Sommaire des motifs de décision portant sur Cotellic

 

Pharmacologie clinique

Le programme de pharmacologie clinique relatif à Cotellic comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez les sujets humains. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Cotellic pour l'indication proposée.

Cotellic (cobimétinib) est un inhibiteur réversible de la protéine kinase activée par des agents mitogènes (MAPK) et des kinases régulées par le signal extracellulaire MEK1 et MEK2. Les protéines MEK sont des régulateurs en amont de la voie ERK (extracellular signal-regulated kinase), qui favorise la prolifération cellulaire. Les études in vitro ont montré que le cobimétinib inhibe les protéines MEK1 et MEK2, avec des concentrations inhibitrices médianes (CI₅₀) de 0,95 nM et 199 nM, respectivement.

Les principales voies de métabolisme du cobimétinib sont l'oxydation par les enzymes cytochromes P450 (CYP) CYP3A4 et CYP3A5, et la glucuronidation par l'enzyme UGT2B7 (UDP-Glucuronosyltransferase 2 Family, Polypeptide B7). Il existe donc des possibilités d'interactions médicamenteuses entre le cobimétinib et les modulateurs de CYP3A. L'administration concomitante de cobimétinib et d'itraconazole (un inhibiteur puissant du CYP3A) a entraîné une augmentation importante de l'exposition au cobimétinib (de 6,7 fois). Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A ont un effet cliniquement significatif sur l'augmentation de l'exposition au cobimétinib, ils ne devraient pas être utilisés en concomitance avec Cotellic. Un avertissement approprié est indiqué dans un encadré sur les mises en garde et précautions importantes dans la monographie de produit de Cotellic.

Les résultats des études semblent également indiquer que les inducteurs puissants et modérés du CYP3A, comme la rifampicine et l'éfavirenz, peuvent réduire l'exposition systémique au cobimétinib de 83 % et de 72 %, respectivement. La coadministration de cobimétinib et d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A doit donc être évitée.

La pharmacocinétique du cobimétinib n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère, c'est pourquoi aucune recommandation posologique n'a été déterminée pour Cotellic chez ces patients. Le cobimétinib étant métabolisé et éliminé par le foie, les patients atteints d'insuffisance hépatique peuvent subir une exposition accrue. Une précaution d'emploi indiquant que Cotellic n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère est incluse dans l'encadré de mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit de Cotellic.

Le promoteur a présenté les résultats d'une étude sur l'effet des aliments, laquelle comparait la biodisponibilité d'un prototype de la formulation commerciale de Cotellic en comprimé suite à son administration à jeun et après un repas à teneur élevée en lipides chez des sujets sains volontaires. Il existe des différences entre les excipients présents dans le prototype de Cotellic utilisé dans cette étude et la formulation commerciale finale des comprimés. Toutefois, la formulation commerciale de Cotellic a été utilisée dans l'étude clinique pivot de phase III, dans laquelle le produit a été administré sans égard à l'alimentation, conformément aux instructions d'administration qui figurent dans la monographie de produit de Cotellic. Les résultats de l'étude sur l'effet des aliments respectent les normes de bioéquivalence, montrant que la vitesse et l'envergure de l'absorption du cobimétinib sont sensiblement les mêmes lorsque le prototype de comprimé de Cotellic est administré à jeun et après un repas à teneur élevée en lipides.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consultez la monographie de produit Cotellic approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Cotellic, en association avec le vémurafénib, pour le traitement des adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 a été examinée dans le cadre d'une étude pivot de phase III, GO28141 (coBRIM), et d'une étude de phase Ib à l'appui, NO25395 (BRIM7). Les données cliniques appuyant l'efficacité de Cotellic en monothérapie se limitent à un nombre réduit de patients atteints d'un mélanome avancé traités dans le cadre d'une étude de phase I. Aucune autre étude n'est prévue sur le produit en monothérapie, et la monothérapie est déconseillée pour le traitement des patients atteints d'un mélanome avancé.

L'étude G028141 était une étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée (1:1), à double insu et contrôlée par placebo menée auprès de patients atteints d'un mélanome non résécable localement avancé ou métastatique en présence d'une mutation BRAF V600. Les patients admissibles ont été répartis aléatoirement afin de recevoir Cotellic en association avec le vémurafénib (nombre de patients [n] = 247) ou bien le placebo en association avec le vémurafénib (n = 248). Le groupe Cotellic plus vémurafénib a reçu 60 mg de Cotellic une fois par jour du 1^er au 21^e jour de chaque cycle de traitement de 28 jours et 960 mg de vémurafénib deux fois par jour du 1^er au 28^e jour. Le groupe placebo plus vémurafénib a reçu le placebo une fois par jour du 1^er au 21^e jour de chaque cycle de traitement de 28 jours et 960 mg de vémurafénib deux fois par jour du 1^er au 28^e jour.

Globalement, les caractéristiques pathologiques des patients en début d'étude et démographiques étaient réparties de façon équilibrée entre les deux groupes de traitement. Au début de l'étude, les principales caractéristiques étaient les suivantes : 58 % des patients étaient des hommes; 93 % se sont déclarés de race blanche; l'âge médian était de 55 ans (patients entre 23 et 88 ans); 60 % présentaient un mélanome métastatique de stade M1c; 72 % présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 et 28 % un indice de 1; le taux sérique de lacticodéshydrogénase était élevé chez 45 % des patients; un traitement adjuvant antérieur avait été administré chez 10 % des patients; moins de 1 % des patients présentaient des métastases au cerveau précédemment traitées.

Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, au décès, à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou bien au retrait du consentement (selon la première éventualité). Les patients du groupe placebo plus vémurafénib n'étaient pas autorisés à passer dans le groupe Cotellic plus vémurafénib en cas de progression de la maladie.

Le paramètre primaire d'efficacité était la survie sans progression (SSP), évaluée par le chercheur en utilisant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), version 1.1. Les paramètres secondaires d'efficacité étaient notamment la survie globale (SG), le taux de réponse objective (TRO) et la SSP évaluée à l'insu par un comité d'examen indépendant. L'état de santé général et la qualité de vie liée à la santé rapportés par le patient ont également été utilisés comme paramètres secondaires d'efficacité. Ce paramètre a été mesuré dans chaque groupe de traitement à l'aide du questionnaire sur la qualité de vie QLQ-C30 de l'EORTC (European Organisation for Research on the Treatment of Cancer).

En association avec le vémurafénib, Cotellic a produit une augmentation significative de la SSP (selon le chercheur), avec un rapport des risques de 0,51 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,39-0,68, p< 0,0001). La SSP (selon le chercheur) était de 9,9 mois dans le groupe Cotellic plus vémurafénib, contre 6,2 mois dans le groupe placebo plus vémurafénib. Cet effet a été confirmé par l'analyse de la SSP effectuée par le comité d'examen indépendant. Le bienfait pour la SSP (selon le chercheur) offert par Cotellic associé au vémurafénib a été observé dans les sous-groupes prédéfinis avec mutations BRAF V600 (V600E et V600K).

Le TRO (réponse complète ou partielle) était de 67,6 % chez les patients du groupe Cotellic plus vémurafénib, contre 44,8 % dans le groupe placebo plus vémurafénib. Une analyse intermédiaire prédéfinie de la SG a été effectuée lors de l'analyse primaire de la SSP. La SG médiane n'a été atteinte dans aucun des groupes de traitement, et l'analyse n'a pas dépassé le seuil prédéfini de signification statistique. Aucun changement cliniquement significatif n'a été démontré sur le plan de la qualité de vie entre les deux groupes de traitement.

L'étude NO25395 était destinée à évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'efficacité de Cotellic en association avec le vémurafénib pour le traitement des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600. Un total de 129 patients ont participé à cette étude, dont 63 étaient naïfs de traitement par inhibiteur de BRAF (naïfs d'inhibiteur de BRAF) et 66 avaient connu une progression de la maladie durant un traitement antérieur par vémurafénib. Les patients naïfs d'inhibiteur de BRAF ont obtenu un TRO de 87 %, avec un taux de réponse complète de 10 % des patients et une SSP médiane de 13,7 mois. Les patients ayant connu une progression avec le vémurafénib ont obtenu un TRO de 15 % (réponses partielles pour tous) et une SSP médiane de 2,8 mois. En tout, 66 patients de cette étude ont été traités selon la dose et le schéma recommandés, dont 39 étaient naïfs d'inhibiteur de BRAF et 27 avaient connu une progression avec le vémurafénib. Dans ce sous-groupe, les patients naïfs d'inhibiteur de BRAF ont atteint un TRO de 85 % et une SSP de 12,7 mois, tandis que ceux ayant connu une progression avec le vémurafénib ont obtenu un TRO de 26 % et une SSP de 2,8 mois.

Limites de l'efficacité

Les données cliniques à l'appui de l'efficacité de Cotellic en association avec le vémurafénib chez les patients porteurs d'une mutation BRAF V600K sont limitées, et l'on ne dispose pas de données cliniques pour les mutations BRAF V600 moins courantes. Ce manque de données est communiqué dans la section Indications et utilisation clinique de la monographie de produit de Cotellic; on considère toutefois qu'il est raisonnable d'inclure toutes les mutations BRAF V600 (V600E, V600K et autres mutations rares) dans l'indication.

Les patients présentant des lésions actives du système nerveux central étaient exclus de l'étude de phase III, et moins de 1 % des patients inscrits avaient des métastases cérébrales traitées antérieurement. Une étude sur la répartition dans les tissus menée chez le rat a montré de faibles taux de cobimétinib dans les tissus du système nerveux central protégés par la barrière hémato-encéphalique. En conséquence, une mise en garde figure dans la monographie de produit de Cotellic indiquant que le produit est déconseillé chez les patients atteints d'un mélanome à mutation BRAF V600 présentant des métastases cérébrales actives non traitées.

Aucun patient atteint d'un mélanome malin non cutané n'était inscrit dans les études cliniques. Ce type de mélanome est toutefois rare et on peut s'attendre à observer une activité biologique similaire chez ces patients.

L'efficacité de l'ajout de Cotellic chez les patients ayant connu une progression durant un traitement par vémurafénib n'a pas été établie. Les résultats d'efficacité obtenus dans l'étude de phase Ib N025395 ont montré moins de réponses et une SSP plus courte dans le sous-groupe ayant connu une progression avec le vémurafénib par rapport au groupe naïf d'inhibiteur de BRAF. En outre, de par la conception de l'étude pivot de phase III G028141, les patients ayant connu une progression durant un traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF étaient exclus, et les patients du groupe vémurafénib plus placebo n'étaient pas autorisés à passer au groupe vémurafénib plus Cotellic lors de la progression de la maladie. Par conséquent, les données sur l'efficacité de l'étude de phase 1b ne sont pas incluses dans la monographie de produit de Cotellic.

Indication

Le promoteur a proposé l'indication suivante :

Cotellic (cobimétinib) est indiqué en association avec Zelboraf (vémurafénib) pour le traitement des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600.

Chez les patients traités par Cotellic en association avec Zelboraf, il faut confirmer que le mélanome est positif pour la mutation BRAF V600 à l'aide d'un test validé.

Santé Canada a recommandé l'indication suivante de manière à communiquer des limites supplémentaires concernant l'utilité et les situations où l'utilisation du produit n'est pas appropriée sur le plan thérapeutique.

Cotellic (cobimétinib) est indiqué en association avec le vémurafénib pour le traitement des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600.

Avant d'amorcer un traitement par Cotellic en association avec le vémurafénib, il faut confirmer que le mélanome est positif pour la mutation BRAF V600 à l'aide d'un test validé.

L'efficacité de Cotellic en association avec le vémurafénib est fondée sur les résultats relatifs à la survie sans progression et au taux de réponse objective. La prolongation de la survie globale n'a pas été démontrée.

Les données cliniques corroborant l'efficacité de Cotellic en association avec le vémurafénib en présence d'une mutation BRAF V600K sont limitées. On ne dispose pas de données cliniques sur les autres mutations BRAF V600 moins courantes.

Il n'existe pas de données cliniques corroborant l'efficacité de Cotellic en association avec le vémurafénib chez des patients atteints d'un mélanome malin non cutané.

Pour de plus amples renseignements, consultez la monographie de produit Cotellic approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Cotellic, en association avec le vémurafénib, selon la dose et le schéma recommandés, repose principalement sur les données provenant de l'étude pivot de phase III GO28141 dans la population d'innocuité (n = 254). Pour les patients du groupe Cotellic et vémurafénib, la durée médiane de l'exposition à Cotellic était de 179 jours et la durée médiane de l'exposition au vémurafénib était de 183 jours. L'étude de phase Ib N025395 a fourni des données sur l'innocuité à l'appui. Les deux études sont décrites dans la partie Efficacité clinique.

Globalement, le profil d'innocuité de Cotellic en association avec le vémurafénib était tolérable et les événements indésirables (EI) étaient gérables à l'aide de modifications posologiques ou de soins de soutien. Dans l'étude GO28141, les EI les plus courants (≥ 20 %) s'étant produits plus fréquemment dans le groupe Cotellic plus vémurafénib étaient la diarrhée, les éruptions cutanées, les nausées, l'élévation des taux sanguins de créatine phosphokinase (CPK), les réactions de photosensibilité, la pyrexie, l'élévation des taux d'alanine transaminase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST), ainsi que les vomissements. La diarrhée était l'EI le plus fréquent chez les patients recevant Cotellic plus vémurafénib. La majorité des EI étaient de grade 1 ou 2; les événements de grade 3 ou 4 étaient moins courants et généralement pris en charge adéquatement en suivant les directives de modification posologique. Peu de patients ont connu des EI de grade 5, et pour la plupart d'entre eux, la maladie sous-jacente était jugée comme un facteur contributif. On a relevé des événements indésirables ayant conduit à l'arrêt permanent de l'ensemble chez 10,6 % des patients recevant Cotellic plus vémurafénib, contre 7,1 % des patients ayant reçu le placebo plus vémurafénib. Des événements indésirables ont entraîné une interruption ou une réduction du traitement d'association chez 42,1 % des patients ayant reçu Cotellic plus vémurafénib, contre 32,6 % du groupe ayant reçu le placebo plus vémurafénib.

L'ajout de Cotellic au traitement par vémurafénib a atténué l'apparition de lésions cutanées secondaires, comme les carcinomes à cellules squameuses et les kératoacanthomes, qui sont des toxicités bien connues liées à l'usage des inhibiteurs de BRAF à un seul agent comme le vémurafénib. Bien que la fréquence des carcinomes à cellules squameuses et des kératoacanthomes ait diminué, l'incidence des carcinomes basocellulaires a toutefois augmenté. L'apparition d'un deuxième mélanome primaire était peu courante, mais plus fréquente que dans le groupe placebo plus vémurafénib.

On a constaté une plus grande fréquence d'événements de rétinopathie séreuse et de troubles visuels, d'élévation du taux de CPK et de réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche dans le groupe Cotellic plus vémurafénib que dans le groupe placebo plus vémurafénib, tous ces effets étant connus avec les inhibiteurs de MEK. L'utilisation de Cotellic peut également entraîner une rhabdomyolyse. Une occlusion veineuse de la rétine, un effet observé avec d'autres inhibiteurs de MEK et avec le vémurafénib, a été rapportée par un seul patient dans chacun des groupes de traitement.

L'incidence de photosensibilité sévère, d'éruptions cutanées et d'anomalies hépatiques dans les analyses de laboratoire (hépatotoxicité) était plus élevée dans le groupe Cotellic plus vémurafénib que dans le groupe placebo plus vémurafénib.

L'hypertension et la fibrillation auriculaire étaient également des réactions indésirables aux médicaments cliniquement significatives. La fréquence de l'allongement de l'intervalle QT était comparable dans les deux groupes de traitement, tout comme la fréquence des événements d'allongement du QTc de grade ≥ 3.

Les événements d'hémorragie (incluant des hémorragies majeures) étaient définis comme des saignements symptomatiques touchant une zone ou un organe critique; ils étaient plus fréquents dans le groupe Cotellic plus vémurafénib. Dans l'étude de phase III, 1,6 % des patients du groupe Cotellic plus vémurafénib ont connu un événement hémorragique de grade 3 à 5, contre 0,4 % dans le groupe placebo plus vémurafénib.

Des événements sévères d'hypersensibilité de grade 3 ont été rapportés chez 1,2 % des patients ayant reçu Cotellic plus vémurafénib, comparativement à pas de tels événements des patients du groupe placebo plus vémurafénib.

Par rapport aux patients de moins de 65 ans, les patients de 65 ans et plus ont connu davantage d'EI ayant conduit à l'arrêt du traitement ou à une modification posologique. On ne peut exclure la possibilité que certaines personnes âgées présentent une plus grande sensibilité.

Aucune étude complète sur le QT n'a été effectuée. Cotellic entraîne une baisse du rythme cardiaque et une augmentation de l'intervalle PR et de la durée du complexe QRS. Dans une étude ouverte de phase I, non randomisée, à doses croissantes et de prolongation portant sur l'innocuité et la pharmacocinétique, 20 patients atteints d'un cancer ont reçu 60 mg/jour de Cotellic selon des cycles de 28 jours (21 jours de traitement suivis de 7 jours sans traitement). Des mesures en série à l'électrocardiogramme (ECG) ont été réalisées au jour 21 (avant l'administration de la dose et après 1,5 h, 3 h et 6 h) du cycle 1 chez 13 de ces patients. Chacune des mesures prises le jour 21 du cycle 1 a montré une réduction statistiquement significative du rythme cardiaque par rapport à la valeur avant le traitement, avec une diminution moyenne maximale de -10,7 bpm 1,5 h après l'administration de la dose. On a également constaté des augmentations moyennes statistiquement significatives par rapport aux valeurs initiales de l'intervalle PR et de la durée du complexe QRS, lors de toutes les mesures du jour 21. L'augmentation moyenne maximale de l'intervalle PR était de 15,0 ms 3 h après l'administration de la dose, et celle de la durée du complexe QRS était de 5,8 ms 1,5 h après l'administration de la dose. En ce qui concerne l'intervalle QTcF, l'augmentation moyenne maximale était de 1,2 ms par rapport aux valeurs initiales. Compte tenu de ces constatations, la monographie de produit de Cotellic a été modifiée de manière à communiquer que la prudence est de mise chez les patients qui présentent des troubles cardiaques concomitants ou qui prennent des médicaments ayant un effet sur le rythme cardiaque ou les paramètres de l'ECG. Les intervalles cardiaques des patients devraient être évalués à l'électrocardiogramme avant d'amorcer le traitement et régulièrement au cours du traitement par Cotellic à l'état d'équilibre.

Globalement, Cotellic présente un profil d'innocuité tolérable et gérable. La monographie de produit approuvée de Cotellic présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Des mises en garde concernant les risques de dysfonctionnement du ventricule gauche, d'hémorragie (y compris d'hémorragie majeure), de rétinopathie séreuse et d'occlusion veineuse de la rétine sont incluses dans un encadré sur les mises en garde et précautions importantes. Cet encadré contient également des mises en garde indiquant que Cotellic n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère, que Cotellic ne devrait pas être utilisé en concomitance avec un inhibiteur puissant ou modéré du cytochrome P450 (CYP) 3A, et que Cotellic en association avec le vémurafénib devrait être prescrit et supervisé par un médecin qualifié ayant l'expérience de l'administration d'agents anticancéreux. En vue d'atténuer les risques, la partie Surveillance et épreuves de laboratoire de la monographie de produit de Cotellic fournit des conseils concernant la surveillance des patients qui reçoivent Cotellic, tandis que la partie Posologie et administration indique des recommandations de modification posologique en cas d'utilisation de médicaments concomitants ou de réaction indésirable au médicament.

Pour de plus amples renseignements, consultez la monographie de produit Cotellic approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.