Sommaire des motifs de décision portant sur Brivlera

 

Pharmacologie clinique

Le mécanisme exact de l'action antiépileptique de brivaracétam (ingrédient médicinal de Brivlera) chez l'humain n'est pas entièrement compris. Selon des études menées chez l'animal, les propriétés antiépileptiques de brivaracétam seraient liées à sa grande affinité pour la protéine 2A des vésicules synaptiques (SV2A) du cerveau.

La protéine 2 des vésicules synaptiques (SV2) est une glycoprotéine membranaire qui est présente seulement dans les vésicules de sécrétion des neurones et des cellules endocrines. Elle semble propre aux vertébrés, mais le mécanisme par lequel elle régule la sécrétion n'est pas clair. Les données chimiques et structurales indiquent que la protéine SV2 est un facilitateur majeur appartenant à la superfamille des protéines de transport. Les autres actions connues de cette protéine comprennent la régulation de la concentration du calcium présynaptique, qui peut influer indirectement sur la neurotransmission.

À ce jour, trois types de protéine SV2 ont été identifiées chez les mammifères. On croit que le type A (SV2A), qui est le plus couramment exprimé des trois, est présent dans tous les neurones. Cette protéine semble aussi être présente dans les neurones GABAergiques (inhibiteurs). Les données non cliniques portent à croire que la perturbation du gène codant la protéine SV2A pourrait contribuer aux crises épileptiques.

Le brivaracétam est principalement métabolisé par le foie. Bien que les patients atteints d'une insuffisance hépatique préexistante aient été exclus des études pivots, les données d'une étude pharmacocinétique donnent à penser qu'on devrait réduire les doses quotidiennes initiales et maximales recommandées de Brivlera chez les patients présentant une insuffisance hépatique, quelle qu'en soit la gravité. Cette observation est mentionnée dans la monographie de produit de Brivlera.

Les interactions potentielles entre Brivlera (25 mg deux fois par jour à 100 mg deux fois par jour) et d'autres médicaments antiépileptiques ont été examinées dans le cadre d'une étude de données regroupées. Quelques interactions médicamenteuses, notamment avec la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne, ont été observées : elles sont adéquatement décrites dans la monographie de produit de Brivlera.

L'étude de biodisponibilité comparative soumise EP0007 a été examinée et jugée acceptable. Elle a permis de faire le pont entre, d'une part, les concentrations proposées de 10, 75 et 100 mg pour les comprimés Brivlera et la solution injectable Brivlera et, d'autre part, le comprimé de 50 mg utilisé durant les essais cliniques pivots de phase III. Une exemption d'étude de bioéquivalence a été accordée pour les comprimés Brivlera de 25 et 50 mg, conformément à la politique sur la Bioéquivalence des formulations proportionnelles - Formes pharmaceutiques orales solides de la Direction des produits thérapeutiques de Santé Canada, en raison de leur proportionnalité avec les comprimés Brivlera de 75 et 100 mg utilisés dans l'étude de biodisponibilité.

L'étude N01296 a aussi fait la démonstration de la biodisponibilité comparative de la solution orale de Brivlera et des comprimés oraux utilisés durant les essais cliniques de phase III pour le brivaracétam.

L'effet d'un repas hyperlipidique et hypercalorique sur la pharmacocinétique du brivaracétam à la suite de l'administration d'une dose unique du comprimé de 50 mg utilisé durant les essais cliniques de phase III a aussi été évalué. L'ingestion de nourriture a réduit d'environ 37 % la vitesse d'absorption (Cmax) du brivaracétam. Un retard du Tmax de 0,5 à 3,0 heures a aussi été observé lorsque le produit était administré à des sujets non à jeun. Cependant, aucune différence significative n'est ressortie entre les sujets à jeun et les sujets non à jeun en ce qui concerne le taux d'absorption (ASC) du brivaracétam. Brivlera peut être administré avec ou sans aliments.

Globalement, les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques menées sur Brivlera n'ont fait ressortir aucun problème d'innocuité notable. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'utilisation de Brivlera pour l'indication approuvée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Brivlera  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Brivlera comme traitement d'appoint contre les crises épileptiques partielles s'appuie principalement sur trois essais à dose fixe multicentriques, contrôlés contre placebo, menés à double insu et randomisés (études 1252, 1253 et 1358), lesquels ont porté sur 1 558 patients au total (1 099 exposés à Brivlera et 459 traités par placebo).

Les plans des trois études étaient semblables : ils comprenaient notamment une période de référence de 8 semaines durant laquelle les patients devaient avoir vécu au moins 8 crises épileptiques partielles. Cette période de référence était suivie d'une période de traitement de 12 semaines. Comme aucune des études ne comportait de période d'ajustement de la dose, les patients ont reçu une dose fixe du médicament à l'étude tout au long du traitement. La période de traitement était suivie d'une période d'ajustement à la baisse de 2 semaines, puis d'une période sans médicament de 2 semaines. Dans les études 1252 et 1253, la dose du médicament à l'étude pouvait être réduite une fois (option de rechange) en cours de traitement si nécessaire pour des raisons de tolérance. Une fois réduite, la dose d'un patient devait rester la même pour le reste de la période de traitement. Aucune option de rechange n'était permise dans l'étude 1358.

L'étude 1252 visait à comparer les doses de 50 mg/jour et de 100 mg/jour de Brivlera avec un placebo. L'étude 1253 visait à comparer la dose de 50 mg/jour de Brivlera avec un placebo. L'étude 1358 visait à comparer les doses de 100 mg/jour et de 200 mg/jour de Brivlera avec un placebo. Toutes les doses quotidiennes ont été divisées en deux doses égales, l'une administrée le matin et l'autre, le soir.

Les trois études avaient pour critère d'admissibilité la présence de crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire non adéquatement maîtrisées par un médicament antiépileptique ou deux médicaments antiépileptiques administrés en concomitance. Dans les études 1252 et 1253, environ 80 % des patients prenaient deux médicaments antiépileptiques en concomitance, et dans l'étude 1358, 71 % prenaient deux médicaments antiépileptiques en concomitance avec ou sans stimulation du nerf vague. Les médicaments antiépileptiques les plus fréquemment utilisés dans les trois études étaient la carbamazépine (41 %), la lamotrigine (25 %), le valproate (21 %), l'oxcarbazépine (16 %), le topiramate (14 %), la phénytoïne (10 %) et le lévétiracétam (10 %). Les patients traités par le lévétiracétam ont été exclus de l'étude 1358. L'âge moyen des patients des trois études était de 38,3 ans. La fréquence médiane de référence des crises était de 9,0 par 28 jours. Les patients étaient atteints d'épilepsie depuis en moyenne 22 à 24 ans.

Pour les études 1252 et 1253, les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1:1:1 entre un groupe témoin, un groupe traité par 20 mg/jour de Brivlera, un groupe traité par 50 mg/jour de Brivlera et un groupe traité par 100 mg/jour de Brivlera dans l'étude 1252, et un groupe témoin, un groupe traité par 5 mg/jour de Brivlera, un groupe traité par 20 mg/jour de Brivlera et un groupe traité par 50 mg/jour de Brivlera dans l'étude 1253. Dans l'étude 1358, les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1:1 entre un groupe témoin, un groupe traité par 100 mg/jour de Brivlera et un groupe traité par 200 mg/jour de Brivlera.

Dans les études 1252 et 1253, la randomisation était stratifiée en fonction de la région géographique et de l'utilisation concomitante de lévétiracétam (oui ou non) au moment du recrutement dans l'étude pour assurer un certain équilibre entre les quatre groupes de traitement. Dans l'étude 1358, la randomisation était stratifiée en fonction du pays, du statut à l'égard du lévétiracétam (jamais utilisé ou déjà utilisé) et du nombre de médicaments antiépileptiques utilisés mais abandonnés avant le recrutement dans l'étude (≤ 2 ou > 2). Dans les études 1252 et 1253, le nombre de patients prenant du lévétiracétam au moment de leur recrutement a été limité à 20 % des patients randomisés. Dans l'étude 1358, les patients prenant du lévétiracétam en concomitance ont été exclus.

Le paramètre primaire d'efficacité dans les trois études était le pourcentage moyen de réduction de la fréquence des crises épileptiques partielles sur 28 jours et la proportion de patients ayant présenté une réduction de la fréquence des crises épileptiques de l'ordre de ≥ 50 % entre le début de l'étude et la fin de la phase de traitement à double insu.

Dans les trois études, les taux d'achèvement du traitement étaient de 94,7 %, 91,3 %, 90,1 % et 90,4 % dans les groupes placebo et Brivlera 50 mg/jour, 100 mg/jour et 200 mg/jour, respectivement. Très peu de patients (< 0,3 %), que ce soit dans le groupe témoin ou les groupes traités par Brivlera, ont abandonné l'étude en raison de l'efficacité insuffisante du traitement.

Résultats des études

Dans l'étude 1252, la dose de 50 mg/jour n'a entraîné aucun effet statistiquement significatif et la dose de 100 mg/jour était tout juste significative. Dans l'étude 1253, la dose de 50 mg/jour a entraîné un effet statistiquement significatif. Dans l'étude 1358, les doses de 100 mg/jour et de 200 mg/jour ont toutes deux produit un effet statistiquement significatif comparativement au placebo. La dose de 200 mg/jour ne s'est pas avérée plus efficace que la dose de 100 mg/jour.

Dans les trois essais cliniques, 2,5 % (4/161), 5,1 % (17/332) et 4,0 % (10/249) des patients traités par Brivlera à raison de 50, 100 et 200 mg/jour, respectivement, ont cessé d'avoir des crises épileptiques durant la période de traitement, comparativement à 0,5 % (2/418 patients) des patients traités par placebo.

Aucune différence significative selon le sexe n'a été observée en ce qui concerne la maîtrise des crises épileptiques. Les données sur l'origine ethnique étaient limitées (environ 28 % des patients n'étaient pas de race blanche).

Traitement par le lévétiracétam

Dans les études 1252 et 1253, qui visaient des doses quotidiennes de 50 et 100 mg de Brivlera, environ 20 % des patients prenaient du lévétiracétam en concomitance. En dépit de la puissance insuffisante des études pour réaliser cette analyse et du faible nombre de patients, Brivlera ne semblait présenter aucun avantage par rapport au placebo lorsqu'il était associé au lévétiracétam.

Les patients traités par le lévétiracétam en concomitance ont été exclus de l'étude 1358, qui portait sur les doses quotidiennes de 100 et 200 mg de brivaracétam. Environ 54 % des patients de cette étude avaient été exposés au lévétiracétam antérieurement.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Brivlera  approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Au total, 1 099 patients ont reçu diverses doses de Brivlera (5 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg ou 200 mg) durant les essais de phase III contrôlés contre placebo (études 1252, 1253 et 1358) décrits ci-dessus dans la section Efficacité clinique. Les principaux effets indésirables observés dans ces études étaient des étourdissements, la fatigue et la somnolence. Mis à part quelques exceptions (par exemple, fatigue et somnolence), la plupart des effets indésirables ne semblaient pas liés à la dose.

Les patients traités par Brivlera ont été plus nombreux que les patients traités par placebo à abandonner le traitement à cause d'effets indésirables (6,6 % contre 3,5 %), qui comprenaient notamment des étourdissements, la dépression et la fatigue. Les principaux effets indésirables graves chez l'ensemble des patients traités par Brivlera étaient les suivants : convulsions (2,5 %), état de mal épileptique (0,8 %), idées suicidaires et tentatives de suicide (0,5 % chacun).

Les effets indésirables signalés en association avec l'administration intraveineuse du médicament étaient généralement semblables à ceux associés à son administration par voie orale.

Questions d'innocuité présentant un intérêt particulier

Insuffisance hépatique et rénale

Brivaracétam (ingrédient médicinal de Brivlera) est principalement métabolisé par le foie. Bien que les patients atteints d'une insuffisance hépatique préexistante aient été exclus des études pivots, les données d'une étude pharmacocinétique donnent à penser qu'on devrait réduire les doses quotidiennes initiales et maximales recommandées de Brivlera chez les patients présentant une insuffisance hépatique, quelle qu'en soit la gravité. Un énoncé à cet effet figure dans la monographie de produit de Brivlera.

Selon une étude pharmacocinétique à dose unique, une insuffisance rénale modérée ou sévère peut entraîner une élévation de 3 à 21 fois des concentrations plasmatiques de métabolites du brivaracétam. Un énoncé de mise en garde a été ajouté dans la monographie de produit de Brivlera, car les personnes atteintes d'insuffisance rénale ont été exclues des études pivots.

Effets hématologiques

Brivlera peut causer des anomalies hématologiques. Dans les trois études de phase III contrôlées contre placebo (études 1252, 1253 et 1358), les effets indésirables liés au traitement les plus couramment déclarés étant associés à des dyscrasies étant  la neutropénie et la diminution de la numération des neutrophiles. Dans l'ensemble, 1,8 % des patients traités par Brivlera et 1,1 % des patients traités par placebo ont présenté au moins une diminution cliniquement importante de la numération leucocytaire (< 3,0 x 10⁹/L, et 0,3 % des patients traités par Brivlera et 0 % des patients traités par placebo ont présenté au moins une diminution cliniquement importante de la numération des neutrophiles (< 1,0 x 10⁹/L).

Troubles du comportement

Selon des données probantes issues des essais cliniques sur l'épilepsie, Brivlera cause des effets indésirables psychotiques (par exemple, hallucinations, paranoïa, trouble psychotique) et non psychotiques (par exemple, irritabilité, anxiété, agressivité) qui ne sont pas liés à la dose. Durant les essais de phase III contrôlés contre placebo, des effets psychiatriques ont été signalés chez environ 13 % des patients répartis aléatoirement dans un groupe traité par 50 mg/jour ou plus de Brivlera, comparativement à 8 % des patients traités par placebo. Des effets non psychiatriques sont survenus chez 12 % des patients traités par 50 mg/jour ou plus de Brivlera, comparativement à 7 % des patients traités par placebo. Dans l'ensemble, 1,7 % des patients adultes traités par Brivlera ont abandonné le traitement à cause d'un effet psychiatrique (par exemple, agressivité, irritabilité, dépression), comparativement à 1,3 % des patients ayant reçu un placebo. Dans les essais contrôlés de phase III sur l'épilepsie, des symptômes de dépression et d'anxiété ont été observés chez 2 % des patients traités par Brivlera contre 1 % des patients traités par placebo.

Autres questions relatives à l'étiquetage

D'autres problèmes d'innocuité observés dans le cadre du programme clinique ou fréquemment associés aux médicaments antiépileptiques ont été ajoutés dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Brivlera, à savoir : réactions d'hypersensibilité de Type 1, somnolence, fatigue, étourdissements et troubles de la démarche, troubles du comportement, et effets indésirables hématologiques. Pour de plus amples renseignements sur ces effets, veuillez consulter la monographie de produit de Brivlera.

Autres études

Études ouvertes de longue durée

À l'heure actuelle, il n'existe aucune donnée postcommercialisation sur Brivlera. L'innocuité à long terme de Brivlera dans l'intervalle de doses allant de 50 à 200 mg/jour est en train d'être évaluée dans plusieurs études ouvertes. Bien que ces études soient encore en cours, les données préliminaires issues de certaines d'entre elles portent à croire que le profil d'innocuité à long terme (c'est-à-dire sur une période plus longue que quelques semaines) du médicament est semblable à celui observé dans les essais pivots de phase III.

Risque d'abus

Dans une étude ouverte croisée sur le risque d'abus chez l'humain menée auprès de 44 sujets âgés de 18 à 55 ans, des doses uniques de 50, 200 et 1 000 mg de Brivlera ont été comparées à un placebo et à l'alprazolam (1,5 mg et 3 mg; groupe témoin positif). Brivlera a causé moins d'effets sédatifs, euphoriques, stimulants et négatifs et d'étourdissements que l'alprazolam, mais cette différence n'était pas significative selon certaines mesures de l'équilibre et des effets positifs aux doses suprathérapeutiques (200 mg et 1 000 mg).

La somnolence, l'euphorie et la fatigue ont été les principaux effets indésirables signalés durant cette étude. Dans l'ensemble, la dose de l 000 mg de Brivlera a été associée à la fréquence la plus élevée d'euphorie (66 %); elle était suivie des autres doses de Brivlera (40 % à 200 mg, 32 % à 50 mg). La fréquence de l'euphorie était plus faible avec l'alprazolam (17 % aux doses de 1,5 mg et de 3,0 mg). Des effets sédatifs ont été observés chez des sujets en bonne santé dans les études à dose unique croissante et à doses multiples croissantes; cependant, des mesures pharmacodynamiques validées n'ont fait ressortir aucun effet de type euphorique ni stimulant.

Dans l'ensemble du programme clinique sur Brivlera, la fréquence de l'euphorie et de la sensation d'ivresse était de 0,5 % dans les populations de patients, mais plus élevée (19,9 %) dans les études de phase I. Les principaux effets indésirables associés à l'abus étaient les suivants : étourdissements, somnolence, fatigue et asthénie.

Aucun signe potentiel de dépendance physique ni de syndrome de sevrage associé à Brivlera n'a été observé dans un examen de données regroupées issues d'études sur le traitement d'appoint contrôlées contre placebo. La dépendance physique ne peut toutefois pas être exclue, car des effets de type euphorique ont été déclarés même aux doses thérapeutiques.

Enfants

La monographie de produit de Brivlera indique clairement que : « Comme l'innocuité et l'efficacité de Brivlera n'ont pas été établies chez l'enfant (< 18 ans), l'emploi de cet agent n'est pas indiqué dans cette population. » Les données sur l'innocuité chez les enfants âgés de 1 mois à < 17 ans sont limitées. Au total, 152 enfants de cette tranche d'âge ont été traités par brivaracétam dans le programme clinique sur le traitement d'appoint de l'épilepsie. Dans les études pivotales sur le traitement d'appoint de l'épilepsie, il n'y avait aucun jeune enfant et seule un nombre limité de patients étaient âgés de 16 ou 17 ans. Le promoteur a mené une étude pharmacocinétique sur 99 patients âgés de 1 mois à < 16 ans traités par la solution orale de Brivlera. Cette étude a montré que les concentrations plasmatiques du médicament étaient proportionnelles à la dose dans toutes les tranches d'âge. Environ 16 % des patients de < 17 ans ayant déjà participé à des études ont présenté des effets qui ont mené à l'abandon définitif du traitement. Ces effets comprenaient notamment l'agressivité (3,3 %), ainsi que la perte de poids, la somnolence et des idées suicidaires (1,3 % chacun). Cette information a été ajoutée dans la monographie de produit de Brivlera.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Brivlera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.