Sommaire des motifs de décision portant sur Eperzan

Pharmacologie clinique

Eperzan est un agoniste du récepteur du peptide-1 de type glucagon (R-P1TG). Comme le P1TG endogène, Eperzan contribue à la régulation des concentrations de glucose postprandiale, dans le sang, en stimulant la sécrétion d'insuline induite par la glucose. Ceci résulte en une augmentation de l'utilisation du glucose par les tissus. Cette sécrétion d'insuline cesse lorsque les concentrations glycémiques baissent et s'approchent de l'euglycémie, c'est pourquoi Eperzan présente un faible potentiel intrinsèque d'hypoglycémie. Eperzan freine également la sécrétion de glucagon de façon dépendante au glucose, ce qui réduit la production de glucose hépatique. En outre, Eperzan ralentit la vidange gastrique, ce qui diminue la vitesse à laquelle le glucose postprandial entre dans la circulation.

Le programme de pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les résultats de ces études appuient le schéma posologique proposé de 30 ou 50 mg administrés une fois par semaine. Les données pharmacocinétiques par population issues du programme de phase III, qui comportait des sujets de race blanche, des personnes noires ou afro-américaines, asiatiques, hispaniques et non hispaniques, semblent également indiquer qu'il n'est pas nécessaire de modifier la dose en fonction de l'âge, du sexe, de la race ou l'ethnicité, du poids ou de l'état de la fonction rénale. Eperzan n'a pas été étudié chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique, mais il est peu probable que les voies métaboliques des protéines de cette taille aient un quelconque effet sur l'élimination de l'albiglutide (l'ingrédient médicinal d'Eperzan).

Eperzan a été associé à une augmentation du rythme cardiaque, liée à la concentration. Après un traitement à doses répétées de 50 mg, l'augmentation du rythme cardiaque était comprise entre 6,0 et 7,8 battements par minute (bpm) au cours de la période de 24 heures examinée. Eperzan a également entraîné un allongement de l'intervalle PR. Le jour 4, après une seule dose de 30 mg d'Eperzan, la différence moyenne maximale par rapport au placebo se montait à 3,9 ms [intervalle de confiance (IC) à 90 % : 1,3, 6,5] après six heures. Le jour 39, lors d'un traitement à doses répétées de 50 mg d'albiglutide, la différence moyenne maximale par rapport au placebo était de 4,5 ms (IC à 90 % : 1,2, 7,8) après trois heures. En outre, un traitement à doses répétées de 50 mg d'Eperzan a causé une diminution de l'intervalle QTc, avec une réduction maximale de -3,7 ms (IC à 90 % :  -5,9, -1,5) après 12 heures. On ignore la signification clinique d'une diminution du QTc de cette magnitude acquise et attribuable au médicament.

Les études sur les interactions médicamenteuses n'ont montré aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement pertinente avec différents médicaments qui sont couramment administrés en concomitance.

Eperzan peut également être administré à toute heure de la journée, même sans manger.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Eperzan approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité d'Eperzan a été évaluée principalement dans le cadre de six études cliniques de phase III : l'étude GLP112753 (ou Harmony 3), l'étude GLP112757 (ou Harmony 5), l'étude GLP108486 (ou Harmony 6), l'étude GLP112754 (ou Harmony 4), l'étude GLP114179 (ou Harmony 7) et l'étude GLP114130 (ou Harmony 8). Remarque : ces études seront désignées ci-après par le titre indiqué entre parenthèses.

Les six études cliniques de phase III étaient destinées à évaluer l'efficacité et l'innocuité des injections sous-cutanées hebdomadaires d'Eperzan chez un large éventail de patients atteints de diabète de type 2, en monothérapie ainsi qu'en traitement d'appoint à d'autres antidiabétiques couramment prescrits tels que la metformine, le glimépiride, la pioglitazone, le liraglutide, la sitagliptine et l'insuline basale. Le paramètre primaire d'efficacité dans les six études était la variation de l'hémoglobine glyquée (HbA_1c) par rapport à la valeur initiale. Le délai avant l'évaluation de ce paramètre était compris entre 26 et 104 semaines.

Les six études de phase III ont examiné l'utilisation d'Eperzan à raison de 30 et 50 mg administrés une fois par semaine, et cinq des six études autorisaient l'augmentation facultative de la dose d'Eperzan de 30 à 50 mg une fois par semaine. Dans les études permettant cette augmentation facultative, les taux de glucose ayant déclenché cette augmentation de la dose étaient les mêmes avec Eperzan et avec les comparateurs par voie orale (ceux dont la dose pouvait également être augmentée). Toutes les études comportaient quatre périodes : une période de présélection et d'examen préliminaire de deux semaines, une période d'introduction du produit et de stabilisation de quatre semaines (de quatre à huit semaines dans l'étude Harmony 6 et de six à huit semaines dans l'étude Harmony 5), une période de traitement afin d'évaluer l'efficacité et l'innocuité du produit, et une période de suivi après le traitement de huit semaines (16 semaines dans l'étude Harmony 5).

Dans chaque étude, les critères d'inclusion et d'exclusion correspondaient à une population générale d'adultes atteints de diabète de type 2. L'âge des patients était compris entre 18 et 86 ans (moyenne : 56 ans); 51 % étaient des hommes, et l'indice de masse corporelle (IMC) moyen se montait à 32 kg/m²; la population de patients comprenait des personnes de race blanche (46 %), de race noire (14 %), asiatiques (13 %) et d'origines hispaniques ou latino-américaines (26 %). La plupart des patients avaient déjà reçu un traitement par un ou plusieurs antidiabétiques par voie orale, ou bien par  l'insuline. Les études comprenaient des patients atteints du diabète de type 2 depuis plus ou moins longtemps, en nombres égaux dans les catégories de durée suivantes : moins de cinq ans, entre cinq et dix ans et plus de dix ans.

En ce qui concerne la fonction rénale, le critère d'inclusion dans chaque étude exigeait que les patients répartis aléatoirement présentent une clairance de créatinine [taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe)] > 60 mL/min, calculée selon la formule de Cockroft et Gault (CG). Par ailleurs, l'une des études pivots (Harmony 8) portait spécialement sur des patients atteints de diabète de type 2 qui présentaient une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.

Les paramètres secondaires d'efficacité étaient notamment le pourcentage de patients atteignant les objectifs thérapeutiques de HbA_1c < 7,0 % et < 6,5 %, la variation depuis le début du glucose plasmatique à jeun (GPJ), la variation depuis le début du poids corporel, et le délai avant un traitement de secours de l'hyperglycémie.

Traitement d'association

Étude Harmony 3 : En association à la metformine

Dans l'étude Harmony 3, l'efficacité d'Eperzan a été évaluée dans le cadre d'une étude de trois ans, randomisée, à double insu et multicentrique [nombre de patients (n) = 999]. Eperzan à 30 mg par semaine sous-cutanée (SC) (avec augmentation posologique optionnelle à 50 mg par semaine après un minimum de quatre semaines) a été comparé à la sitagliptine à raison de 100 mg par jour, au glimépiride à raison de 2 mg par jour (avec augmentation posologique optionnelle à 4 mg par jour), ou au placebo en association à un traitement de fond par la metformine à une dose ≥ 1500 mg par jour. Le paramètre primaire était la variation de l'HbA_1c entre la valeur initiale et la semaine 104 comparée à celle obtenue avec le placebo.

À 104 semaines, les résultats de l'étude montrent qu'Eperzan est statistiquement supérieur au placebo, à la sitagliptine et au glimépiride sur le plan de la réduction de l'HbA_1c. Les essais de supériorité par rapport à un témoin actif n'ont été réalisés qu'après la démonstration de la non-infériorité du produit. À la semaine 104, 52,6 % du groupe Eperzan et 53,8 % du groupe glimépiride avaient effectué une augmentation posologique.

À la semaine 104, les patients ayant reçu Eperzan, le placebo et la sitagliptine avaient connu une perte de poids moyenne ajustée de 1,2 kg, 1,0 kg et 0,9 kg, respectivement, par rapport à leur poids initial, tandis que les patients ayant reçu le glimépiride présentait un gain de poids moyen ajusté de 1,2 kg par rapport au début.

Cette analyse reposant sur la dernière valeur mesurée avant un traitement de secours de l'hyperglycémie, ces résultats devraient être interprétés avec prudence. En effet, il pourrait y avoir un biais à l'égard des groupes de traitement qui comptent une plus grande proportion de patients ayant utilisé un tel traitement de secours et qui présentent un délai avant un traitement de secours plus court. L'incidence des traitements de secours de l'hyperglycémie à la semaine 104 se montait à 21,2 % dans le groupe Eperzan, 45,0 % dans le groupe placebo, 30,0 % dans le groupe sitagliptine et 26,5% dans le groupe glimépiride. Sur la durée totale du traitement de 156 semaines, le délai moyen avant un traitement de secours de l'hyperglycémie était de 67,7 semaines avec le placebo. Étant donné que la probabilité de traitement de secours de l'hyperglycémie n'a pas atteint les 50 % dans les groupes Eperzan, sitagliptine et glimépiride sur la durée totale de traitement de 156 semaines, les délais médians avant un traitement de secours n'ont pas pu être évalués.

Étude Harmony 5 : En association à la metformine plus une sulfonylurée

Dans l'étude Harmony 5, l'efficacité d'Eperzan a été évaluée dans le cadre d'une étude de trois ans, randomisée, à double insu et multicentrique (N = 657). Eperzan à 30 mg par semaine SC (avec augmentation posologique optionnelle à 50 mg par semaine après un minimum de quatre semaines) a été comparé au placebo ou à la pioglitazone à 30 mg par jour (avec augmentation posologique optionnelle à 45 mg par jour), en association à un traitement de fond par metformine à une dose ≥ 1500 mg par jour plus 4 mg de glimépiride par jour. Le paramètre primaire était la variation de l'HbA_1c entre la valeur initiale et la semaine 52 comparée à celle obtenue avec le placebo.

À la semaine 52, les résultats de l'étude montrent que le traitement par Eperzan entraîne une réduction statistiquement significative de l'HbA_1c (-0,6 % avec Eperzan contre +0,3 % avec le placebo, p < 0,05) par rapport aux valeurs initiales. En revanche, le traitement par Eperzan n'a pas atteint le seuil de non-infériorité prédéfini (0,3 %) par rapport à la pioglitazone pour l'HbA_1c (-0,6 % avec Eperzan contre -0,8 % avec la pioglitazone). Dans cette étude, Eperzan a offert une réduction de l'HbA_1c moins importante que la pioglitazone, et la différence entre ces traitements étaient en faveur de cette dernière de façon statistiquement significative.

À la semaine 52, les patients ayant reçu Eperzan et le placebo avaient connu une perte de poids moyenne ajustée de 0,4 kg et 0,4 kg, respectivement, par rapport à leur poids initial, tandis que les patients ayant reçu la pioglitazone, présentaient un gain de poids moyen ajusté de 4,4 kg par rapport au début.

Cette analyse reposant sur la dernière valeur mesurée avant un traitement de secours de l'hyperglycémie, ces résultats devraient être interprétés avec prudence. En effet, il pourrait y avoir un biais à l'égard des groupes de traitement qui comptent une plus grande proportion de patients ayant utilisé un tel traitement de secours et qui présentent un délai avant un traitement de secours plus court. L'incidence des traitements de secours de l'hyperglycémie à la semaine 52 se montait à 19,0 % dans le groupe Eperzan, 16,8 % dans le groupe pioglitazone et 45,2 % dans le groupe placebo. Sur la durée totale du traitement de 156 semaines, le délai moyen avant un traitement de secours de l'hyperglycémie était de 49,6 semaines avec le placebo et de 137,7 semaines avec Eperzan. Étant donné que la probabilité de traitement de secours de l'hyperglycémie n'a pas atteint les 50 % dans le groupe pioglitazone sur la durée totale de traitement de 156 semaines, le délai médian avant un traitement de secours n'a pas pu être évalué.

Étude Harmony 6 : En association avec l'insuline glargine

Dans l'étude Harmony 6, l'efficacité d'Eperzan a été évaluée dans le cadre d'une étude de 52 semaines, randomisée, ouverte et multicentrique (N = 563). Eperzan à 30 mg SC par semaine (avec une augmentation posologique optionnelle à 50 mg par semaine après la semaine 8) a été comparé à l'insuline prandiale lispro (administrée quotidiennement au moment des repas, initiée selon les normes de soins et augmentée jusqu'à obtention de l'effet), en association à un traitement de fond par l'insuline glargine (initiée à 10 unités et augmentée à ≥ 20 unités par jour). Le paramètre primaire était la variation de l'HbA_1c entre la valeur initiale et la semaine 26. À la semaine 26, la dose quotidienne moyenne d'insuline glargine était de 53 unités internationales (UI) dans le groupe Eperzan et de 51 UI dans le groupe insuline lispro. La dose quotidienne moyenne d'insuline lispro était de 31 UI à la semaine 26.

Après 26 semaines, les résultats de l'étude montrent que la différence entre les groupes de traitement sur l'HbA_1c était de 0,2 % (-0,32, 0,00) entre Eperzan et l'insuline lispro et a atteint le seuil prédéfini de non-infériorité (0,3 %). Les essais de supériorité par rapport à l'insuline lispro n'ont été réalisés qu'après la démonstration de la non-infériorité du produit. À la semaine 26, le pourcentage de patients recevant Eperzan ayant effectué une augmentation posologique était 50,8 %.

À la semaine 26, le traitement par Eperzan avait provoqué une perte de poids moyenne ajustée de 0,7 kg par rapport au poids initial, comparativement à une prise de poids moyenne ajustée de 0,8 kg avec l'insuline lispro.

Cette analyse reposant sur la dernière valeur mesurée avant un traitement de secours de l'hyperglycémie, ces résultats devraient être interprétés avec prudence. En effet, il pourrait y avoir un biais à l'égard des groupes de traitement qui comptent une plus grande proportion de patients ayant utilisé un tel traitement de secours et qui présentent un délai avant un traitement de secours plus court. L'incidence des traitements de secours de l'hyperglycémie à la semaine 26 se montait à 21,6 % dans le groupe Eperzan et à 23,5 % dans le groupe insuline lispro. Étant donné que la probabilité de traitement de secours de l'hyperglycémie n'a pas atteint les 50 % dans les groupes Eperzan et insuline lispro sur la durée totale de traitement de 52 semaines, les délais médians avant un traitement de secours n'ont pas pu être évalués.

Étude Harmony 4 : Étude contrôlée contre l'insuline glargine en association avec metformine ± sulfonylurée

Dans l'étude Harmony 4, l'efficacité d'Eperzan a été évaluée dans le cadre d'une étude de trois ans, randomisée, ouverte et contrôlée contre l'insuline glargine (N = 735). Eperzan 30 mg SC par semaine (avec une augmentation posologique optionnelle à 50 mg par semaine) a été comparé à l'insuline glargine (initiée à 10 unités et augmentée chaque semaine selon les informations aux prescripteurs) en association à un traitement de fond par la metformine à raison de ≥ 1500 mg par jour (avec ou sans sulfonylurée). Le paramètre primaire était la variation de l'HbA_1c entre la valeur initiale et la semaine 52. La dose journalière totale d'instauration de l'insuline glargine allait de 2 à 40 unités (dose journalière médiane de 10 unités), et de 3 à 230 unités (dose journalière médiane de 30 unités) à la semaine 52.

Après 52 semaines, les résultats de l'étude montrent que la différence entre les groupes de traitement sur l'HbA_1c était de 0,1 % (-0,04, 0,27) entre Eperzan et l'insuline glargine et a atteint le seuil prédéfini de non-infériorité (0,3 %). Les essais de supériorité par rapport à l'insuline glargine n'ont été réalisés qu'après la démonstration de la non-infériorité du produit. À la semaine 48, le pourcentage de patients recevant Eperzan ayant effectué une augmentation posologique était 67,1 %.

À la semaine 52, le traitement par Eperzan avait provoqué une perte de poids moyenne ajustée de 1,1 kg par rapport au poids initial, comparativement à une prise de poids moyenne ajustée de 1,6 kg avec l'insuline glargine.

Cette analyse reposant sur la dernière valeur mesurée avant un traitement de secours de l'hyperglycémie, ces résultats devraient être interprétés avec prudence. En effet, il pourrait y avoir un biais à l'égard des groupes de traitement qui comptent une plus grande proportion de patients ayant utilisé un tel traitement de secours et qui présentent un délai avant un traitement de secours plus court. L'incidence des traitements de secours de l'hyperglycémie à la semaine 52 se montait à 22,0 % dans le groupe Eperzan et à 21,3 % dans le groupe insuline glargine. Sur la durée totale du traitement de 156 semaines, le délai moyen avant un traitement de secours de l'hyperglycémie était de 107,6 semaines avec l'albiglutide. Étant donné que la probabilité de traitement de secours de l'hyperglycémie n'a pas atteint les 50 % dans le groupe insuline glargine sur la durée totale de traitement de 156 semaines, le délai médian avant un traitement de secours n'a pas pu être évalué.

Étude Harmony 7 : Étude contrôlée contre liraglutide en association avec metformine, thiazolidinedione ou sulfonylurée (en mono- ou bi-thérapie)

Dans l'étude Harmony 7, l'efficacité d'Eperzan a été évaluée dans le cadre d'une étude de 32 semaines, randomisée, ouverte et contrôlée contre liraglutide (N = 805). Eperzan 30 mg SC par semaine (avec une augmentation posologique à 50 mg par semaine à la semaine 6) a été comparé au liraglutide à 1,8 mg par jour (avec une augmentation posologique passant de 0,6 mg à la semaine 1 à 1,2 mg entre la semaine 1 et la semaine 2) chez des patients insuffisamment contrôlés par un traitement antidiabétique oral (metformine, thiazolidinedione ou sulfonylurée, en monothérapie ou en association). Le paramètre primaire était la variation de l'HbA_1c entre la valeur initiale et la semaine 32 comparée à celle obtenue avec le liraglutide.

À 32 semaines, les résultats de l'étude montrent que la différence entre les groupes de traitement sur l'HbA_1c était de 0,2 % (0,08, 0,34) entre Eperzan et le liraglutide et qu'elle n'a pas atteint le seuil prédéfini de non-infériorité (0,3 %).

À la semaine 32, les patients ayant reçu Eperzan et le liraglutide avaient connu une perte de poids moyenne ajustée de 0,6 kg et 2,2 kg, respectivement, par rapport à leur poids initial.

Cette analyse reposant sur la dernière valeur mesurée avant un traitement de secours de l'hyperglycémie, ces résultats devraient être interprétés avec prudence. En effet, il pourrait y avoir un biais à l'égard des groupes de traitement qui comptent une plus grande proportion de patients ayant utilisé un tel traitement de secours et qui présentent un délai avant un traitement de secours plus court. L'incidence des traitements de secours de l'hyperglycémie à la semaine 32 se montait à 15,2 % dans le groupe Eperzan et à 8,4 % dans le groupe liraglutide. Étant donné que la probabilité de traitement de secours de l'hyperglycémie n'a pas atteint les 50 %, les délais médians avant un traitement de secours sur la durée totale de traitement de 32 semaines n'ont pas pu être évalués.

Étude Harmony 8 : Atteinte de la fonction rénale

Dans l'étude Harmony 8, l'efficacité d'Eperzan a été évaluée dans une étude contrôlée contre la sitagliptine d'une durée de 52 semaines, randomisée, à double insu, chez 486 patients ayant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, n'étant pas contrôlés de façon adéquate par leur actuel régime alimentaire et de l'exercice physique ou par leur autre traitement antidiabétique actuel (metformine, thiazolidinedione et sulfonylurée, en monothérapie ou en association). Eperzan 30 mg SC par semaine (avec une augmentation posologique à 50 mg par semaine si besoin dès la semaine 4) a été comparé à la sitagliptine. La posologie de la sitagliptine était établie en fonction de la fonction rénale : 100 mg par jour chez l'insuffisant rénal léger (TFGe entre 50 à 89 mL/min), 50 mg par jour chez l'insuffisant rénal modéré (TFGe entre 30 et 50 mL/min) et 25 mg par jour chez l'insuffisant rénal sévère (TFGe inférieur à 30 mg). Le paramètre primaire était la variation de l'HbA_1c entre la valeur initiale et la semaine 26.

À la semaine 26, les résultats de l'étude montrent qu'Eperzan a entraîné une baisse de l'HbA_1c par rapport aux valeurs initiales de -0,80 (N = 125), -0,83 (N = 98) et -1,08 (N = 19) chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, respectivement. Les essais de supériorité par rapport à un témoin actif n'ont été réalisés qu'après la démonstration de la non-infériorité du produit. À la semaine 26, le pourcentage de patients recevant Eperzan ayant effectué une augmentation posologique était 34,5 %.

À la semaine 26, les patients ayant reçu Eperzan et la sitagliptine avaient connu une perte de poids moyenne ajustée de 0,8 kg et 0,2 kg, respectivement, par rapport à leur poids initial.

Cette analyse reposant sur la dernière valeur mesurée avant un traitement de secours de l'hyperglycémie, ces résultats devraient être interprétés avec prudence. En effet, il pourrait y avoir un biais à l'égard des groupes de traitement qui comptent une plus grande proportion de patients ayant utilisé un tel traitement de secours et qui présentent un délai avant un traitement de secours plus court. L'incidence des traitements de secours de l'hyperglycémie à la semaine 26 se montait à 6,1 % dans le groupe Eperzan et à 12,1 % dans le groupe sitagliptine. Étant donné que la probabilité de traitement de secours de l'hyperglycémie n'a pas atteint les 50 %, les délais médians avant un traitement de secours sur la durée totale de traitement de 52 semaines n'ont pas pu être évalués.

L'efficacité d'Eperzan a été constamment confirmée dans différents sous-groupes démographiques. Eperzan s'est révélé aussi efficace chez les hommes que les femmes ainsi que chez les personnes afro-américaines, hispaniques, asiatiques et d'autres groupes ethniques.

Autres études

Une étude de phase II sur la biodisponibilité et la comparabilité clinique (GLP114856) a confirmé que la formulation commerciale de l'albiglutide (l'ingrédient médicinal d'Eperzan) répond aux critères de bioéquivalence et présente un profil d'efficacité et d'innocuité semblable à celui de la formulation utilisées dans les études cliniques de phase III.

Conclusion sur l'efficacité

L'efficacité d'Eperzan en monothérapie et en traitement d'appoint à d'autres antidiabétiques couramment prescrits tels que la metformine, le glimépiride, la sitagliptine et l'insuline basale est étayée par les six études de phase III réalisées. On a constaté une réduction de l'HbA_1c par rapport aux valeurs initiales statistiquement supérieure avec Eperzan qu'avec la sitagliptine ou le glimépiride, qui atteint également le seuil prédéfini de non-infériorité (0,3 %) par rapport à l'insuline glargine et l'insuline lispro. Toutefois, Eperzan n'a pas atteint le seuil prédéfini de non-infériorité par rapport à la pioglitazone et au liraglutide. Chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale à différents stades, Eperzan s'est révélé supérieur de façon statistiquement significative à la sitagliptine pour réduire l'HbA_1c.

Dans l'ensemble, les avantages thérapeutiques observés dans les six études de phase III appuient l'utilisation d'Eperzan comme traitement efficace pour la maîtrise de l'hyperglycémie chez les patients atteints de diabète de type 2. L'injection sous-cutanée d'Eperzan à 30 mg une fois par semaine, avec augmentation posologique à 50 mg (si nécessaire), en monothérapie chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance rénale ou en association à d'autres antidiabétiques, a permis d'obtenir un contrôle glycémique adéquat. Les données sur l'efficacité fournies appuient donc l'autorisation d'Eperzan pour une utilisation conforme à l'indication approuvée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Eperzan approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique d'Eperzan chez les patients atteints de diabète de type 2 a été évaluée principalement dans le cadre des six études cliniques de phase III contrôlées par placebo et comparateur actif décrites ci-haut dans la section Efficacité clinique. Ces études étaient d'une durée allant de 32 semaines à trois ans.

La majorité des données sur l'innocuité analysées correspondent à des données regroupées de sept études cliniques de Phase III équivalentes à environ 7500 années-patients d'exposition totale au moment du dépôt de cette présentation.

Dans cette population regroupée pour l'étude de l'innocuité les réactions indésirables les plus courantes, survenues chez ≥ 10 % des patients ayant reçu Eperzan à la semaine 104 et de manière plus fréquente qu'avec la prise de chacun des comparateurs (y compris le placebo) étaient la diarrhée (12,9 % contre 9,2 %), les nausées (11,5 % contre 10,6 %) les réactions au point d'injection, y compris des éruptions cutanées, des érythèmes ou des démangeaisons au point d'injection (13,1 % contre 2,9%) ainsi que les infections des voies respiratoires supérieures (12,9 % contre 11,2 %). La proportion de patients ayant abandonné l'étude en raison d'un événement indésirable se montait à 7,5 % avec Eperzan et à 5,8 % avec l'ensemble des comparateurs. L'événement indésirable le plus fréquemment responsable d'un abandon du traitement par Eperzan était la réaction au point d'injection (1,5 % avec Eperzan contre 0 % avec tous les comparateurs).

D'après l'analyse des données regroupées sur l'innocuité, les événements indésirables gastro-intestinaux (en particulier les nausées et la diarrhée) étaient plus fréquents chez les patients recevant Eperzan qu'avec les autres comparateurs ou le placebo. Par conséquent, Eperzan est déconseillé chez les patients présentant une atteinte gastro-intestinale sévère préexistante, y compris en cas de gastroparésie sévère. Une mise en garde à cet effet a donc été insérée dans la monographie de produit d'Eperzan.

L'incidence d'événements indésirables graves était similaire avec Eperzan et avec tous les comparateurs (11,2 % comparativement à 10,9 %), le placebo (11,1 % comparativement à 13,7 %) et les groupes de comparateurs actifs (11,3 % comparativement à 10,2 %). Les troubles cardiaques, les infections et les infestations sont les événements indésirables graves les plus courants dans le groupe Eperzan comme dans les groupes des comparateurs. Les événements indésirables les plus graves rapportés étaient les troubles cardiaques, les infections et infestations et les néoplasmes [bénins, malins et non précisés (y compris des kystes et des polypes)].

La morbidité et la mortalité d'origine cardiovasculaire sont des complications importantes chez les patients atteints de diabète de type 2. Dans les études cliniques de phase III, l'administration du traitement par Eperzan a entraîné une augmentation du rythme cardiaque de 1 à 2 battements par minute (bpm) en moyenne par rapport au placebo.

Dans une étude complète sur l'intervalle QT effectuée chez des volontaires sains, on a observé une augmentation moyenne du rythme cardiaque (de 6 à 8 bpm) par rapport aux valeurs initiales après l'administration de doses répétées d'Eperzan à 50 mg. Dans des études menées auprès de patients atteints de diabète de type 2, les réactions indésirables de fibrillation auriculaire (1,1 %) et de flutter auriculaire (0,2 %) ont été signalées plus fréquemment chez les patients ayant reçu Eperzan qu'avec tous les comparateurs (0,6 % et 0 %, respectivement). Les augmentations du rythme cardiaque observées pourraient provoquer une aggravation des troubles cardiaques chez les patients ayant des antécédents de cardiopathie ischémique ou de tachyarythmie. Par conséquent, la prudence est de mise si l'on traite cette population de patients par Eperzan.

Les études cliniques menées chez des volontaires sains ont également montré qu'Eperzan entraîne un allongement de l'intervalle PR de 4 à 5 ms, d'après les résultats des électrocardiogrammes. Il convient donc de faire preuve de prudence lorsqu'on administre Eperzan à des patients atteints d'une cardiopathie structurelle sous-jacente, d'une anomalie préexistante du système de conduction, d'une cardiopathie ischémique ou d'une cardiomyopathie, ceux-ci pouvant présenter des risques plus élevés de subir des anomalies de la conduction cardiaque. Dans des études menées chez des patients atteints de diabète de type 2, on a observé un allongement moyen d'environ 2 ms de l'intervalle PR avec Eperzan par rapport au placebo. L'allongement de l'intervalle PR est également associé à un risque accru de fibrillation auriculaire, c'est pourquoi on recommande la prudence chez les patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire.

Les répercussions sur l'intervalle PR de l'administration d'Eperzan en concomitance avec d'autres médicaments allongeant cet intervalle [dont, sans s'y limiter, les anti-arythmisants, les bloqueurs des canaux calciques n'appartenant pas aux dihydropyridines, les bloqueurs des récepteurs bêta-adrénergiques, les glycosides digitaliques, les inhibiteurs de la protéase du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et les analogues de la somatostatine] n'ont pas été évaluées. Par conséquent, l'administration d'Eperzan en concomitance avec ces médicaments nécessite la prudence.

Le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) présente un intérêt spécial, d'après les études non cliniques effectuées chez des animaux avec des agonistes du R-P1TG similaires, qui semblent indiquer que ces agonistes pourraient être associés à un risque accru d'hyperplasie des cellules C focale de la thyroïde et de tumeur des cellules C. On ignore toutefois la pertinence de ces constatations chez les animaux pour l'être humain. Aucune étude sur la cancérogénicité n'a été réalisée en raison des anticorps anti-médicament qui sont produits chez les rongeurs. De plus, aucune anomalie histologique liée au médicament n'a été détectée dans la thyroïde lors d'une étude de 52 semaines sur Eperzan menée chez le singe. Par conséquent, on ne peut pas confirmer si Eperzan provoque ou non des tumeurs des cellules C de la thyroïde chez l'humain, y compris le CMT. Par mesure de précaution, un encadré décrivant les mises en garde et les précautions importantes a donc été ajouté dans la monographie de produit d'Eperzan afin de souligner cette incertitude. En outre, Eperzan est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de CMT et chez les patients atteints de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEm²). Étant donné que le CMT est une maladie rare, il fera l'objet d'une surveillance post-autorisation dans le cadre du plan de gestion des risques relatif à Eperzan.

Un autre problème décelé dans des rapports post-commercialisation relatifs à d'autres agonistes du R-P1TG et également observé avec Eperzan concerne la pancréatite aiguë. Au cours du programme de développement clinique de phase III d'Eperzan, six cas probables ou avérés de pancréatite potentiellement liés à l'utilisation d'Eperzan sont survenus (soit un taux de 1,6/1000 années-personnes). Deux cas jugés comme étant des pancréatites probables liées au produit à l'étude sont survenus avec le liraglutide (taux de 7,1/1000 années-personnes), et aucun cas de pancréatite n'a été avéré avec les autres comparateurs. Étant donné que l'incertitude demeure quant à savoir si les patients ayant des antécédents familiaux de pancréatite présentent un risque accru d'en subir une, des mises en garde et précautions appropriées concernant ces préoccupations ont été ajoutées dans la monographie de produit d'Eperzan.

D'après les données regroupées sur l'innocuité, des réactions au point d'injection (généralement des éruptions cutanées, un érythème ou des démangeaisons au point d'injection) se sont produites chez 15,4 % des patients ayant reçu Eperzan, par rapport à 6.7 % incluant tous les comparateurs y compris le placebo. D'une manière générale, les réactions au point d'injection étaient d'intensité légère, et peu de patients ont eu besoin d'un traitement.

L'administration de protéines thérapeutiques, y compris des homologues recombinants de protéines humaines, peut provoquer une réponse immunitaire et entraîner la production d'anticorps anti-médicament. Ces anticorps peuvent modifier l'efficacité et l'innocuité d'un produit biothérapeutique en altérant sa pharmacocinétique, en neutralisant l'activité de la protéine ou en causant des événements indésirables de type immunologique comme des réactions d'hypersensibilité. Dans l'analyse des données regroupées sur l'innocuité (d'une durée de 32 à 104 semaines au moins) concernant Eperzan, des anticorps anti-albiglutide ont été détectés chez 116 patients sur 2098 (6 %) à tout moment au cours des études. Aucun de ces anticorps n'a neutralisé l'activité de la substance dans une épreuve in vitro, et la formation d'anticorps n'a pas entraîné de diminution de l'efficacité (d'après la mesure de l'HbA_1c et du glucose plasmatique à jeun et les modifications de la pharmacocinétique de l'albiglutide). D'une manière générale, la production d'anticorps était transitoire et n'a pas persisté. Les titres d'anticorps étaient globalement faibles et similaires à ceux observés chez quelques patients (0,6 % environ) chez qui des anticorps présentant une réactivité croisée avec l'albiglutide ont été détectés avant le traitement. Conformément à l'homologie élevée de l'albiglutide avec le P1TG, la majorité des patients présentant des anticorps anti-albiglutide comptaient également des anticorps anti-P1TG; aucun d'eux n'avait d'action neutralisante. Bien que la plupart des patients ayant subi des réactions au point d'injection ne présentaient pas d'anticorps (85 % environ), ces réactions ont été rapportées plus fréquemment chez les patients qui présentaient des anticorps (41 %, N = 116) que chez les autres (14 %, N = 1927). Ces événements étaient en majorité d'intensité légère; ils se sont généralement résolus sans interruption du traitement et n'ont pas entraîné d'abandon. Les patients ayant des anticorps n'ont pas présenté de réaction au point d'injection d'intensité plus longue ou de plus longue durée que ceux qui n'en avaient pas. Autrement, le profil d'événements indésirables était globalement similaire chez les patients présentant des anticorps et chez les autres. Aucun événement indésirable grave lié à l'hypersensibilité n'a été observé chez les patients présentant des anticorps. Par conséquent, d'après les données cliniques disponibles, la formation d'anticorps anti-albiglutide ne devrait pas avoir de conséquence sur l'avantage clinique global du traitement par Eperzan.

Il est connu que les patients diabétiques présentent des risques accrus d'acquérir diverses infections courantes, dont la pneumonie. Dans l'analyse des données regroupées sur l'innocuité, l'incidence de pneumonie était plus élevée avec Eperzan qu'avec les autres comparateurs (1,8 % des patients ayant reçu Eperzan et 0,8 % avec les autres comparateurs). Compte tenu de l'incidence constamment supérieure d'événements constatée dans le groupe Eperzan, un énoncé à cet effet a été ajouté dans la monographie de produit d'Eperzan.

Le risque d'hypoglycémie est plus élevé lorsque Eperzan est utilisé en association avec des sécrétagogues de l'insuline (à savoir des sulfonylurées) ou de l'insuline. On peut réduire le risque d'hypoglycémie en diminuant la dose de sulfonylurée ou d'insuline.

Il n'existe pas de données adéquates pour étayer l'utilisation d'Eperzan pendant la grossesse. Les études menées sur des animaux ont montré une toxicité pour la reproduction. Par conséquent, Eperzan est déconseillé chez l'humain durant la grossesse.

Il n'existe pas de données adéquates pour étayer l'utilisation d'Eperzan pendant l'allaitement. On ignore si Eperzan est excrété dans le lait humain durant la lactation. Étant donné qu'Eperzan est un produit thérapeutique protéinique à base d'albumine, il est probable qu'il soit présent dans le lait humain.

Durant l'examen de la présentation de drogue nouvelle (PDN) relative à Eperzan, un avis d'insuffisance (AI) a été émis au promoteur le 7 mai 2014, car les renseignements fournis ne permettaient pas d'effectuer une analyse adéquate des risques et avantages. Afin de résoudre cette insuffisance, Santé Canada a demandé des données supplémentaires sur toutes les études cliniques terminées et en cours depuis le dépôt de la présentation initiale en vue d'effectuer une analyse plus complète des risques et avantages. Dans le cadre de l'AI, un résumé révisé de l'analyse des événements indésirables cardiovasculaires majeurs (EICM) intégrant ces nouvelles données a été exigé. En réponse à l'AI, le promoteur a fourni toutes les données supplémentaires exigées par Santé Canada. Après examen de ces renseignements complémentaires, Santé Canada les a jugés satisfaisants. Par conséquent, un avis de conformité a été émis au promoteur le 15 juillet 2015.

Conclusion sur l'innocuité

L'innocuité d'Eperzan en monothérapie et en traitement d'appoint à d'autres antidiabétiques fréquemment prescrits a été évaluée principalement dans le cadre d'une analyse sur des données regroupées sur l'innocuité provenant des études cliniques de phase III. Tous les problèmes d'innocuité, y compris les incertitudes, relevés au cours de l'examen de l'innocuité sont clairement mentionnés dans la monographie de produit autorisée d'Eperzan à l'aide de mises en garde et de précautions adéquates. L'éventualité d'une incidence accrue d'hyperplasies des cellules C focale de la thyroïde et de tumeurs des cellules  est notée dans un encadré noir de mise en garde, en plus de la contre-indication, d'Eperzan chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de CMT et chez les patients atteints de NEm². En outre, Eperzan est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes qui allaitent. Eperzan ne devrait pas non plus être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Eperzan approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.