Sommaire des motifs de décision portant sur Kyprolis

Pharmacologie clinique

Kyprolis (carfilzomib) est un inhibiteur irréversible du protéasome qui exerce une activité antiproliférative et proapoptotique dans des modèles non cliniques. Chez l'animal, le carfilzomib inhibe l'activité du protéasome dans le sang et les tissus, en plus de ralentir la croissance tumorale dans des modèles de myélome multiple et de tumeurs hématologiques et solides. In vitro, le carfilzomib a exercé une inhibition minime sur un groupe de 21 protéases non protéasomales.

La pharmacologie clinique comprend des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Kyprolis  pour l'indication recommandée.

Populations particulières

D'après le mécanisme d'action et les études toxicologiques, Kyprolis peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré aux femmes enceintes. La monographie de produit inclut les études toxicologiques pertinentes ainsi que la recommandation pour les femmes en âge de procréer d'éviter de tomber enceinte lorsqu'elles reçoivent Kyprolis.

Kyprolis est lié à un risque accru de thrombose, et on ne sait pas si carfilzomib peut également réduire l'efficacité des contraceptifs oraux (en raison d'interactions médicamenteuses). Par conséquent, l'utilisation concomitante de Kyprolis et de contraceptifs oraux ou de méthodes contraceptives hormonales liés à un risque de thrombose devrait faire l'objet d'une évaluation sérieuse et être fondée sur une évaluation individuelle des risques et des bienfaits.

L'effet de l'insuffisance hépatique sur l'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique de Kyprolis n'a pas été établi. Dans une étude clinique, le carfilzomib et ses métabolites n'étaient pas excrétés de façon appréciable dans la bile; cette étude avait toutefois des limites, et l'on ignore l'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique, l'efficacité et l'innocuité du carfilzomib et de ses métabolites.

Une étude sur l'insuffisance rénale a été réalisée chez des patients atteints d'un myélome multiple recevant une dose de Kyprolis de 15 mg/m². Bien que l'insuffisance rénale n'ait pas eu d'effet notable sur la pharmacocinétique du carfilzomib, on a observé une augmentation du métabolite M14, qui demeure plus longtemps, dont la concentration augmentait en fonction de l'importance de l'insuffisance rénale.

Allongement de l'intervalle QT

Des cas d'allongement de l'intervalle QT ont été signalés chez des patients recevant Kyprolis dans les études cliniques; on ne peut donc pas exclure la possibilité que Kyprolis exerce un effet sur l'intervalle QT. Dans le cadre d'une étude ouvert non contrôlé mené chez des patients recevant Kyprolis, on a observé une augmentation significative sur le plan statistique du QTcF par rapport à l'état initial 20 min et 1 h après l'administration du produit le jour 1, avec une variation moyenne maximale par rapport à l'état initial de 5,5 ms (intervalle de confiance [IC] à 90 % : 2,7, 8,3) après 1 h, tandis qu'au jour 15, on a constaté une augmentation moyenne par rapport à l'état initial statistiquement significative entre 2 à 5 min et 2 h après l'administration de la dose, avec une augmentation moyenne maximale par rapport à l'état initial de 9,8 ms (IC à 90 : 5,0, 14,5) après 1 h. 

Dans une analyse regroupant deux études cliniques de 154 patients atteints d'affections malignes avancées, l'analyse de la relation entre la concentration et le QTc d'après l'effet de Kyprolis sur la repolarisation cardiaque n'a montré aucun signe net d'un effet lié à la dose. La limite supérieure de l'IC unilatéral à 95 % concernant l'effet attendu sur le QTcF à la concentration maximale (C_max) était de 4,8 ms.

Analyse globale de la pharmacologie clinique

De nombreux effets toxicologiques du carfilzomib observés chez les animaux (cardiaques, pulmonaires, rénaux, hépatiques et gastro-intestinaux) ont également été rapportés dans des études cliniques suite à l'administration de Kyprolis à des patients atteints d'un myélome multiple. La toxicité était plus importante chez les animaux après normalisation aux doses cliniques humaines. On ignore pourquoi la toxicité est plus importante chez les animaux que chez les humains, mais elle pourrait s'expliquer par une plus grande sensibilité générale à l'inhibition du protéasome, car on a rapporté des résultats similaires avec le bortézomib, le premier inhibiteur de protéasome de cette classe.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Kyprolis approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple récidivant a été évaluée dans le cadre d'une étude pivot de phase III, randomisé et ouvert intitulé ASPIRE. Dans cet étude, les patients ont été répartis selon un rapport 1:1 (396 patients dans chaque groupe) pour recevoir soit Kyprolis, du lénalidomide et de la dexaméthasone (le traitement « KRd »), soit du lénalidomide et de la dexaméthasone seuls (le traitement de comparaison « Rd »). Le traitement Rd est actuellement un traitement standard important pour les patients atteints d'un myélome multiple récidivant.

Dans le groupe KRd, Kyprolis a été évalué à une dose de départ de 20 mg/m², qui était augmentée à 27 mg/m² au cycle 1, à partir du jour 8. Kyprolis était administré en perfusion de 10 minutes les jours 1, 2, 8, 9, 15 et 16 de chacun des 12 premiers cycles de 28 jours. Kyprolis était administré les jours 1, 2, 15 et 16 des cycles 13 à 18 (également de 28 jours). Une dose de 40 mg de dexaméthasone était administrée par voie orale ou intraveineuse les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle. Une dose de 25 mg de lénalidomide était administrée par voie orale les jours 1 et 21 de chaque cycle de 28 jours. Le groupe Rd a reçu le même schéma à base de lénalidomide et de dexaméthasone que le groupe KRd. Kyprolis était administré pendant 18 cycles au maximum, sauf interruption prématurée du traitement en raison d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. L'administration de lénalidomide et de dexaméthasone pouvait être poursuivie jusqu'à une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Le paramètre primaire d'efficacité était la survie sans progression (SSP), déterminée par un comité d'examen indépendant selon les critères de réponse objectifs standard de l'International Myeloma Working Group/European Blood and Marrow Transplantation (IMWG/EBMT). Les principaux paramètres secondaires d'efficacité étaient la survie globale (SG) et le taux de réponse global (TRG).

Les patients du groupe KRd ont obtenu une meilleure SSP que ceux du groupe Rd (indice de risque [IR] = 0,69, valeur p unilatérale < 0,0001). Cela représente une diminution de 31 % du risque de progression de la maladie ou de décès. La SSP médiane était de 26,3 mois dans le groupe KRd, comparativement à 17,6 mois dans le groupe Rd. L'avantage de l'association KRd pour la SSP a été observé systématiquement dans tous les sous-groupes, y compris ceux définis par l'âge, le risque cytogénétique et le nombre de traitements antérieurs.

Une analyse intermédiaire de la survie globale (SG) a été effectuée lors de l'analyse finale de la SSP. On a observé que la SG avait tendance à être plus longue chez les patients du groupe KRd que chez ceux du groupe Rd (IR : 0,79; IC à 95 % : 0,63, 0,99), mais cet avantage n'a pas dépassé le seuil prédéfini d'arrêt prématuré (valeur p unilatérale = 0,0051). Cette étude n'est pas terminée en ce qui concerne la SG.

Les taux de réponse globaux étaient plus élevés dans le groupe KRd que dans le groupe Rd (87,1 % contre 66,7 %; valeur p unilatérale < 0,0001), les taux de réponse complète (RC) et de réponse stricte (RCs) se montant respectivement à 31,8 % et à 9,4 % des patients. Les patients ayant reçu l'association KRd ont présenté un meilleur état de santé général, avec de meilleurs scores au questionnaire sur l'état de santé général et la qualité de vie comparativement au groupe ayant reçu l'association Rd, et ce, pour l'ensemble des 18 cycles de traitement (p = 0,0001); les résultats ont été mesurés à l'aide d'un instrument validé pour le myélome multiple, le questionnaire sur la qualité de vie QLQ-C30 de l'European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC).

Il convient de souligner que les patients atteints d'une insuffisance rénale (clairance de créatinine [CLCr] < 50 mL/min), y compris ceux présentant une atteinte rénale modérée (CLCr = 30-50 mL/min) et sévère (CLCr < 30 mL/min), étaient exclus de l'essai ASPIRE. Ces patients représentent 20 à 40 % des patients atteints d'un myélome multiple au moment du diagnostic, l'insuffisance rénale étant souvent associée à cette maladie. Les patients dont la maladie avait progressé lors d'un traitement antérieur par bortézomib étaient également exclus. La formulation de l'indication dans la monographie de produit tient compte de l'incertitude supplémentaire liée à l'association de Kyprolis, du lénalidomide et de la dexaméthasone chez ces patients.

Indication

L'indication visée par le promoteur était la suivante :

Kyprolis, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un myélome multiple qui ont déjà reçu au moins un traitement.

Après examen, Santé Canada a déterminé que l'indication ne correspondait pas exactement aux patients ayant participé à l'étude ASPIRE. Dans cette étude, les participants avaient reçu un à trois traitements antérieurs et 27,8 % des patients dans le groupe KRd et 30,1 % des patients dans le groupe Rd sont réfractaires au dernier traitement reçu. Les patients présentant une CLCr inférieure à 50 mL/min étaient exclus de l'essai pivot; cela représente un nombre important d'exclusions, étant donné que 20 à 40 % des patients atteints d'un myélome multiple présentent un tel degré d'atteinte rénale. Les patients dont la maladie avait progressé lors d'un traitement antérieur à base de bortézomib étaient également exclus.

Pour assurer l'utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada recommande l'indication suivante :

Kyprolis, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un myélome multiple récidivant qui ont reçu un à trois traitements antérieurs.

L'efficacité clinique de Kyprolis, associé au lénalidomide et à la dexaméthasone (association KRd), n'a pas été établie chez les patients atteints d'une insuffisance rénale (clairance de créatinine [CLCr] < 50 mL/min) ni chez les patients dont la maladie a évolué durant un traitement antérieur par le bortézomib. Ces patients étaient exclus de l'étude pivot.

Analyse globale de l'efficacité

Les données sur l'efficacité provenant de l'étude ASPIRE appuient l'autorisation de mise en marché de Kyprolis en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, et montrent que cette association a un profil d'innocuité acceptable. Toutefois, on a relevé des exclusions importantes exigées par le protocole qui font que les participants de l'étude ASPIRE ne représentent pas tous les patients atteints de myélome multiple récidivant qui pourront recevoir l'association KRd après la mise sur le marché du produit. Il est important de souligner que les patients atteints d'une insuffisance rénale (clairance de créatinine [CLCr] < 50 mL/min), y compris ceux présentant une atteinte rénale modérée (CLCr = 30-50 mL/min) et sévère (< 30 mL/min), étaient exclus de l'essai. Ces patients représentent 20 à 40 % des patients atteints d'un myélome multiple au moment du diagnostic, l'insuffisance rénale étant souvent associée à cette maladie. Ces patients ont été exclus pour éviter de réduire la dose de départ de lénalidomide, ce qui serait nécessaire pour ce médicament en raison de son exposition accrue chez les patients atteints d'une insuffisance rénale. L'exclusion des patients atteints d'une insuffisance rénale a permis d'administrer la même dose à tous les participants au début de l'étude (le schéma posologique étant déjà complexe), mais elle entraîne une incertitude quant à l'efficacité de l'association KRd chez ces patients. Seuls deux patients avec CLCr < 50mL/min ont été répartis aléatoirement dans le groupe KRd, et au moment de leur première dose de Kyprolis, seuls 4,8 % des patients (19/396) présentaient une CLCr < 50 mL/min.

La monographie de produit mentionne l'incertitude concernant l'efficacité de Kyprolis chez les patients atteints d'une insuffisance rénale ou chez les patients dont la maladie a progressé durant un traitement antérieur contenant du bortézomib. La formulation de l'indication inclut également le terme « récidivant » (afin d'exclure les patients réfractaires primaires) et précise que les patients devraient avoir suivi un à trois traitements antérieurs pour pouvoir recevoir le traitement par Kyprolis.

Dans une étude de phase III (l'étude FOCUS) mené chez des patients atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire, Kyprolis utilisé en monothérapie ne s'est pas montré supérieur au traitement de comparaison actif (corticostéroïdes et cyclophosphamide). Dans cette étude, aucune différence n'a été observée entre les deux groupes sur le plan de la SG et de la SSP; par conséquent, le produit n'est pas indiqué en monothérapie pour le traitement du myélome multiple récidivant et réfractaire. Étant donné que Kyprolis est autorisé en monothérapie dans d'autres pays et que les médecins au Canada pourraient souhaiter l'employer pour un usage non prévu sur l'étiquette pour traiter une population de patients réfractaires, Santé Canada estime qu'il est important d'indiquer ces résultats sous la forme d'une mise en garde dans la monographie de produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Kyprolis approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Kyprolis a principalement été évaluée dans l'étude pivot (l'étude ASPIRE) décrit dans la section Efficacité clinique.

Le profil de Kyprolis associé avec le lénalidomide et la dexaméthasone (l'association KRd) est jugé gérable chez les patients atteints d'un myélome multiple récidivant. Les événements graves liés à ce traitement sont les suivants : a) toxicité cardiaque, b) toxicité pulmonaire, c) insuffisance hépatique, d) microangiopathie thrombotique, e) syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, f) hémorragie et g) thrombose veineuse.

L'apparition ou l'aggravation d'une insuffisance cardiaque (par exemple, une insuffisance cardiaque congestive, un oedème pulmonaire ou une réduction de la fraction d'éjection) ainsi qu'une ischémie myocardique et des infarctus du myocarde ont été signalés après l'administration de Kyprolis. Des décès par arrêt cardiaque sont survenus dans la journée suivant l'administration de Kyprolis; en outre, des cas d'insuffisance cardiaque et d'infarctus du myocarde ayant entraîné la mort ont été signalés. Pendant l'étude ASPIRE, la fréquence des événements liés à l'insuffisance cardiaque a été de 6,4 % dans le groupe KRd et de 4,1 % dans le groupe Rd; la fréquence d'infarctus du myocarde a été de 3,3 % et de 1,3 %, respectivement. Les patients présentant l'un des troubles suivants n'étaient pas admissibles aux études cliniques sur Kyprolis : insuffisance cardiaque des classes III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA), infarctus du myocarde récent, trouble de la conduction, angine de poitrine ou arythmie non maîtrisée par un médicament. Compte tenu de l'exclusion de ces patients des essais cliniques et de l'âge avancé des patients atteints d'un myélome multiple, il est possible que l'on constate d'autres événements cardiaques chez les patients recevant l'association KRd après la mise en marché par rapport à ceux observés durant les essais cliniques. La péricardite fait partie des EI relevés après la mise sur le marché de Kyprolis, mais elle n'est pas incluse dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit, car à l'heure actuelle, on manque de données probantes établissant le rôle de Kyprolis. Le promoteur continuera de surveiller cet EI ainsi que les autres événements.

Les patients inscrits dans chacun des groupes de l'étude ASPIRE devaient recevoir une thromboprophylaxie (par exemple de l'aspirine) durant le traitement à l'étude, principalement en raison du risque de caillot de sang chez les patients recevant du lénalidomide. Malgré la thromboprophylaxie, 15,3 % des patients recevant l'association KRd ont connu une thromboembolie veineuse, un taux plus élevé que dans le groupe ayant reçu le lénalidomide et la dexaméthasone seuls (Rd) (9,0 %), ce qui semble indiquer que Kyprolis entraîne un risque accru d'événement thromboembolique chez les patients recevant du lénalidomide. Une thromboprophylaxie est recommandée chez les patients recevant l'association KRd; le choix de l'antithrombotique devrait être fondé sur l'évaluation des risques sous-jacents pour le patient et de son état clinique.

Les autres événements indésirables (EI) significatifs comprenaient les réactions à la perfusion, le syndrome de lyse tumorale, l'hypertension, la thrombocytopénie et l'insuffisance rénale aiguë. L'insuffisance rénale a été rapportée plus fréquemment chez les patients ayant reçu KRd par rapport à Rd (8,4 % contre 7,2 %); toutefois, l'envergure de la toxicité rénale pourrait être sous-représentée étant donné que, comme on l'a mentionné ci-dessus, les patients atteints d'insuffisance rénale étaient exclus de l'étude ASPIRE.

Globalement, la plupart des événements indésirables chez les patients recevant Kyprolis étaient gérables à l'aide de modifications de la posologie (interruptions ou réductions). Le traitement à l'étude a été arrêté en raison d'un événement indésirable chez 13,8 % des patients dans le groupe KRd et 16,7 % dans le groupe Rd. Les événements indésirables ayant entraîné l'arrêt du médicament à l'étude chez au moins trois patients dans l'un ou l'autre des groupes étaient la pneumonie, l'infarctus du myocarde et la thrombocytopénie. Les événements indésirables à l'issue mortelle étaient plus fréquents dans le groupe KRd que dans le groupe Rd (6,9 % contre 5,4 %), y compris trois décès dus à un infarctus du myocarde dans le groupe KRd et zéro dans le groupe Rd. L'exposition médiane à Kyprolis était de 18 cycles de traitement (1,4 année), le maximum permis par le protocole de l'étude, malgré la recommandation dans la monographie de produit de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Les avertissements suivants sont inclus dans un encadré sur les mises en garde et les précautions importantes dans la monographie de produit de Kyprolis : toxicité cardiaque, toxicité pulmonaire, insuffisance hépatique, microangiopathie thrombotique, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, hémorragie et thromboembolie veineuse. En outre, comme il est indiqué dans l'encadré sur les mises en garde et précautions importantes, Kyprolis devrait être administré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'emploi des agents antinéoplasiques. Les autres événements indésirables incluent les réactions à la perfusion (nécessitant un prétraitement à l'aide de stéroïdes et une hydratation adéquate avant l'administration du produit), le syndrome de lyse tumorale, l'insuffisance rénale aiguë, l'hypertension (y compris quelques cas de crise hypertensive) et la thrombocytopénie.

La monographie de produit approuvée présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Kyprolis approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.