Sommaire des motifs de décision portant sur Ravicti

 

Pharmacologie clinique

Les troubles du cycle de l'urée (TCU) sont des déficits héréditaires d'enzymes ou de transporteurs nécessaires à la synthèse de l'urée provenant de l'ammoniac. L'absence de ces enzymes ou transporteurs entraîne l'accumulation toxique d'ammoniac dans le sang et le cerveau des patients atteints. L'acide phénylacétique (APA), un métabolite du Ravicti, est la fraction active du Ravicti. L'APA se conjugue avec la glutamine par acétylation dans le foie et les reins pour former la phénylacétylglutamine (PAGN), laquelle constitue un véhicule de rechange pour l'excrétion de l'azote résiduaire.

La pharmacologie clinique comprend des rapports d'études de pharmacocinétique et de pharmacodynamique humaines.

Des incohérences ont été observées dans les études d'interactions médicamenteuses, et seuls des résultats sommaires de l'étude clinique sur l'interaction médicamenteuse (HPN-100-019) ont été fournis avec la PDN puisque le rapport de l'étude clinique pour cette étude d'interaction médicamenteuse n'était pas finalisé au moment de la présentation. Ces résultats sommaires semblaient contredire les résultats de deux études d'interaction médicamenteuse in-vitro (CFU004 et CFU005) soumises aux fins d'examen. Les données finales de l'étude clinique sur l'interaction médicamenteuse étaient nécessaires pour tirer des conclusions sur les interactions médicamenteuses avec le Ravicti et élaborer l'étiquette du produit. En l'absence de cette étude clé sur l'interaction médicamenteuse, la présentation s'est vu attribuer un avis d'insuffisance (AVI).

Le promoteur a réglé la question de façon adéquate dans la réponse à l'AVI et le rapport final de l'étude clinique HPN-100-019 a été soumis aux fins d'examen. Les résultats de l'étude montrent que le Ravicti peut être un faible inducteur de l'enzyme CYP3A4 et que l'administration de Ravicti en simultané avec d'autres médicaments métabolisés par l'enzyme CYP3A4 pourrait entraîner des concentrations plus faibles du médicament coadministré dans le plasma. Bien que l'étude laisse croire que l'effet du médicament pourrait être atténué, il incombe de noter que dans certains cas le métabolite présente une certaine activité pharmacologique. Dans de tels cas, l'effet global du médicament pourrait être accru. Les résultats de l'étude clinique ont été utiles puisqu'ils ont fourni des renseignements appropriés pour la monographie du Ravicti.

Dans l'ensemble, les données pharmacologiques cliniques appuient l'utilisation du Ravicti pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Ravicti approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Ravicti sur le plan de la réduction de l'ammoniaque chez les personnes atteintes d'un TCU a été évaluée chez 114 sujets atteints d'un TCU dans quatre essais de substitution contrôlés de courte durée (de 1 à 2 semaines) (études 003, 006, 005 et 012) et trois études de longue durée de 12 mois (prolongement de l'étude 005, étude 007 et prolongement de l'étude 012). On a recruté 85 sujets atteints d'un TCU (59 adultes et 26 enfants) dans les études de courte durée et 100 sujets atteints d'un TCU (51 adultes et 49 enfants) dans les études de longue durée. La plupart des sujets des études de courte durée ont aussi participé aux études de longue durée.

L'étude 003 était un essai de substitution de phase II ouvert à séries fixes qui visait à comparer l'efficacité de Ravicti à celle du phénylbutyrate de sodium (NaPBA) chez 10 adultes traités par du NaPBA pour un TCU. Une fois recrutés, les sujets ont été traités par du NaPBA pendant une semaine, puis par Ravicti pendant la semaine suivante. Chaque sujet a reçu du NaPBA ou Ravicti trois fois par jour avec les repas. La dose de Ravicti a été établie de manière à fournir la même quantité de PBA que la dose de NaPBA. Après une semaine de chaque traitement, un dosage de l'ammoniaque sur 24 heures et des analyses pharmacocinétiques sur des échantillons de sang et d'urine ont été effectués. Les protéines alimentaires ont été surveillées tout au long de l'étude.

L'étude pivot était l'étude 006, une étude de substitution de phase III croisée, randomisée, menée à double insu et contrôlée contre des témoins actifs qui visait à évaluer la non-infériorité de Ravicti par rapport au NaPBA par le dosage de l'ammoniaque sanguine chez 45 adultes traités par du NaPBA pour un TCU. Les sujets ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 entre deux groupes de traitement : A) NaPBA + placebo de Ravicti pendant deux semaines, puis placebo de NaPBA + Ravicti pendant les deux semaines suivantes; et B) Ravicti + placebo de NaPBA pendant deux semaines, puis placebo de Ravicti + NaPBA pendant les deux semaines suivantes. Chaque sujet a reçu du NaPBA ou Ravicti trois fois par jour avec les repas. La dose de Ravicti a été établie de manière à fournir la même quantité de PBA que la dose de NaPBA. Au bout de deux semaines de traitement, les sujets avaient atteint un état d'équilibre, et des mesures de l'ammoniaque sur 24 heures et des analyses pharmacocinétiques ont été effectuées. Les protéines alimentaires ont été surveillées tout au long de l'étude. Une fois l'étude 006 terminée, les sujets ont pu s'inscrire à une étude ouverte de longue durée (12 mois) (étude 007).

Les études 005 et 012 étaient des études de transition de phase II ouvertes à séries fixes conçues pour comparer Ravicti et le NaPBA sur le plan de la réduction de l'ammoniaque sanguine chez 11 et 15 enfants atteints d'un TCU, respectivement. Dans chaque étude, les sujets qui étaient traités par du NaPBA ont reçu du NaPBA pendant une semaine, puis Ravicti pendant la semaine suivante. Chaque sujet a reçu du NaPBA ou Ravicti trois fois par jour avec les repas. La dose de Ravicti a été établie de manière à fournir la même quantité de PBA que la dose de NaPBA. Il était recommandé de manger et de recevoir Ravicti trois ou quatre fois par jour; cependant, une certaine souplesse a été accordée selon le schéma posologique antérieur de NaPBA et les habitudes alimentaires des sujets. Après une semaine de chaque traitement, un dosage de l'ammoniaque sur 24 heures et des analyses pharmacocinétiques sur des échantillons de sang et d'urine ont été effectués. Les protéines alimentaires ont été surveillées tout au long de l'étude. Une fois la période de substitution terminée dans chaque étude, les sujets ont pu continuer d'être traités et de nouveaux sujets ont été recrutés dans le cadre d'une étude ouverte de prolongement de 12 mois sur l'innocuité de Ravicti.

L'étude 007 était une étude de phase III de longue durée (12 mois) ouverte et non contrôlée qui visait à évaluer la réduction de l'ammoniaque et des crises d'hyperammoniémie sur une période de 12 mois dans trois études (à savoir l'étude 007, à laquelle avaient aussi participé des adultes, le prolongement de l'étude 005 et l'étude de prolongement 012). Au total, 49 enfants âgés de 2 mois à 17 ans ont été recrutés; dans tous les cas sauf un, le traitement par Ravicti a été substitué au traitement par le NaPBA.

Le dosage de l'ammoniaque sanguine est essentiel à l'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité du médicament chez les personnes atteintes d'un TCU : une anomalie biochimique de ce paramètre est typique de ces troubles, si bien qu'elle est considérée comme un critère de substitution pour leur issue. C'est pourquoi on a retenu comme paramètre primaire d'efficacité les concentrations sanguines d'ammoniaque pendant une exposition systémique de 24 heures (aire sous la courbe [ASC_0-24 ]) à Ravicti et au NaPBA. Dans toutes les études, l'ASC_0-24 pour l'ammoniaque a été comparée tout au long de l'administration des doses équivalentes en PBA de chaque médicament à l'état d'équilibre. Dans l'étude pivot sur l'efficacité, des comparaisons de l'ASC_0-24 pour l'ammoniaque sanguine ont été faites les jours 14 et 28; dans les études complémentaires de courte durée, la comparaison de l'ASC_0-24 de l'ammoniaque sanguine en fonction du traitement par Ravicti ou par le NaPBA a eu lieu après l'administration de l'un ou l'autre des médicaments pendant une période allant jusqu'à 7 jours.

Efficacité à court terme chez les adultes atteints d'un TCU

L'étude pivot (étude 006) a démontré la non-infériorité de Ravicti par rapport au NaPBA. Lorsque Ravicti était administré à la même dose que le NaPBA (en équivalents molaires de PBA), il était non inférieur à celui-ci sur le plan de la réduction de l'ammoniaque sanguine, comme indiqué par l'ASC sur 24 heures chez 44 adultes atteints d'un TCU. Une tendance non significative des valeurs plus faibles de l'ASC_0-24 pour l'ammoniaque sanguine (~11 %) a été observée pendant le traitement par Ravicti comparativement au traitement par le NaPBA (865,85 ± 660,529 et 976,63 ± 865,352 μmol*h/L, respectivement).

Selon l'analyse de l'ensemble des études de courte durée chez les adultes, la concentration quotidienne moyenne d'ammoniaque était de 34 µmol/L avec Ravicti et de 40 µmol/L avec le NaPBA. Les concentrations les plus élevées de PAA et de PAGN atteintes durant le traitement par Ravicti étaient de 38,5 µg/mL et 78,6 µg/mL, respectivement, comparativement à 91,5 µg/mL et 86,3 µg/mL, respectivement, durant le traitement par le NaPBA.

Efficacité à long terme chez les adultes atteints d'un TCU

L'étude 007 était une étude ouverte de phase III qui avait pour objectif d'évaluer l'innocuité et l'efficacité à long terme de Ravicti chez les personnes atteintes d'un TCU. Cette étude a montré que Ravicti était efficace pour réduire l'ammoniaque sur une longue période. Les valeurs enregistrées pendant les mois 1 à 12 allaient de 20,7 à 31,3 μmol/L; la valeur moyenne de l'ammoniaque sanguine a toujours été inférieure à la valeur moyenne de départ (27,6 μmol/L), sauf pendant le mois 11 (valeur moyenne de 31,3 μmol/L). Les valeurs maximales de l'ammoniaque observées lors des visites allaient de 60,0 μmol/L (mois 2) à 209,9 μmol/L (mois 11). Au départ, 31 % des sujets présentaient une concentration élevée d'ammoniaque sanguine; ce pourcentage a été plus faible lors de chaque dosage mensuel de l'étude (allant de 14 % au mois 2 à 25 % au mois 11).

Dans les études de longue durée, les concentrations médianes (25^e-75^e percentiles) de PBA, de PAA et de PAGN observées dans 195 échantillons prélevés sur 51 sujets adultes étaient de 0,5 (0,5-2,78) µg/mL, 1,12 (0,5-4,17) µg/mL et 14,28 (4,64-28,15) µg/mL, respectivement. Des 51 adultes à avoir participé au traitement ouvert de 12 mois par Ravicti, 7 (14 %) ont été victimes de 10 crises d'hyperammoniémie au total, comparativement à 15 crises déclarées chez 9 (18 %) des sujets au cours des 12 mois précédant leur recrutement dans l'étude, alors qu'ils étaient traités par du NaPBA.

Efficacité à court terme chez les enfants atteints d'un TCU

Selon l'analyse de l'ensemble des études de courte durée chez les enfants (études 005 et 012), la concentration quotidienne moyenne d'ammoniaque était de 24 µmol/L avec Ravicti et de 35 µmol/L avec le NaPBA NaPBA (p = 0,007; test-t jumelé). La concentration de glutamine était de 661 μmol/L vs 710 μmol/L avec administration de phénylbutyrate de sodium pendant le traitement au Ravicti (nombre de patients [n] = 26). Quatre nourrissons de < 2 ans ont été exclus de l'analyse en raison d'un manque de données. Les concentrations les plus élevées de PAA et de PAGN atteintes durant le traitement par Ravicti étaient de 87,3 µg/mL et 93,9 µg/mL, respectivement, comparativement à 50,2 µg/mL et 74,6 µg/mL, respectivement, durant le traitement par le NaPBA.

Efficacité à long terme chez les enfants

L'étude 005 et son prolongement portant sur l'innocuité à long terme visaient à évaluer l'efficacité de Ravicti pour réduire l'ammoniaque sanguine chez des enfants de 6 à 17 ans atteints d'un TCU. L'ammoniaque a été bien maîtrisée tout au long de l'étude, et les résultats étaient semblables dans les tranches d'âge de 6 à 11 ans et de 12 à 17 ans. Les concentrations moyennes d'ammoniaque dans la population visée par l'étude sur l'innocuité ont été stables tout au long de l'étude, restant toujours inférieures à la limite supérieure de la normale, qui avait été établie à 35 μmol/L pour les établissements participants. Les résultats étaient semblables dans les deux tranches d'âge.

Trois (18 %) des 17 sujets ont été victimes d'une crise d'hyperammoniémie durant le prolongement de l'étude de 12 mois sur l'innocuité. Ce total de 3 crises était inférieur aux 8 crises signalées chez 5 enfants [29 %]) au cours des 12 mois précédant l'étude. Aucune crise n'a été attribuée à un facteur déclencheur précis. Deux des crises sont survenues durant le mois 5 du traitement par Ravicti, la troisième se produisant durant le mois 7. Les crises ont toutes été classées comme des effets indésirables non liés au médicament à l'étude.

L'étude 012 visait à évaluer l'efficacité de Ravicti chez des enfants atteints d'un TCU âgés de 29 jours à < 6 ans durant un traitement pouvant aller jusqu'à 12 mois. Cette étude ouverte comportait deux volets : une période de substitution de 10 jours et une période de traitement par Ravicti de longue durée pouvant aller jusqu'à 12 mois. Dans l'ensemble, l'étude a montré que Ravicti était au moins aussi efficace que le Napa pour réduire l'ammoniaque dans toutes les tranches d'âge. La plupart des parents des enfants affectés préféraient Ravicti au NaPBA à cause de sa facilité d'administration.

L'ASC_0-24 relative à la concentration moyenne d'ammoniaque était plus faible avec Ravicti qu'avec le NaPBA (différence médiane de -37,84 μmol*h/L entre les deux traitements). Les concentrations moyennes d'ammoniaque étaient plus faibles le jour 10 du traitement par Ravicti que le jour 1 du traitement par le NaPBA à tous les points dans le temps, tout comme les concentrations quotidiennes moyennes et les concentrations les plus élevées d'ammoniaque (moyenne quotidienne de 25 μmol/L et valeur maximale de 39 μmol/L avec Ravicti comparativement à 37 μmol/L et 53 μmol/L, respectivement, avec le NaPBA). Bien que ces différences ne soient pas statistiquement significatives, elles indiquent que Ravicti permet de réduire les concentrations d'ammoniaque aussi bien que le NaPBA.

L'exposition systémique moyenne (ASC_0-24 ) au PBA à la suite de l'administration de Ravicti était semblable à celle associée au NaPBA (255 et 483 μg*h/mL, respectivement), et elle était généralement semblable dans les différentes tranches d'âge (< 2 ans et de 2 à < 6 ans). L'exposition systémique globale moyenne (ASC_0-24 ) au PAA et au PAGN était aussi semblable durant le traitement par l'un ou l'autre des médicaments. Contrairement à ce qui a été observé avec le PBA, l'exposition au PAA, et dans une moindre mesure au PAGN, était généralement plus élevée chez les nourrissons de moins de 2 ans que dans l'ensemble de la population, mais elle était semblable pour les deux médicaments.

Dans les études de longue durée (étude 007, prolongement de l'étude 005, étude de prolongement 012), les concentrations médianes (25^e-75^e percentiles) de PBA, de PAA et de PAGN observées dans 250 échantillons prélevés sur 49 enfants atteints d'un TCU étaient de 2,07 (0,5-8,7) µg/mL, 2,95 (0,5-31,19) µg/mL et 21,18 (7,14-52,56) µg/mL, respectivement. Des 49 enfants traités par Ravicti pendant jusqu'à 12 mois, 12 (24,5 %) ont été victimes de 17 crises d'hyperammoniémie au total, comparativement à 38 crises déclarées chez 21 (42,9 %) des enfants au cours des 12 mois précédant leur recrutement dans l'étude, alors qu'ils étaient traités par du NaPBA.

Analyse globale de l'efficacité

Le paramètre primaire d'efficacité - à savoir la non-infériorité de Ravicti par rapport au NaPBA sur le plan de la réduction de l'ammoniaque sanguine chez les personnes atteintes d'un TCU - a été atteint dans les études de courte durée et de longue durée. Ravicti s'est aussi avéré efficace sur les plans suivants : réduction de l'ammoniaque à long terme, normalisation des concentrations moyennes d'ammoniaque, et diminution des concentrations moyennes d'ammoniaque et du pourcentage de sujets présentant des concentrations d'ammoniaque plus élevées durant l'étude qu'au départ. De plus, le pourcentage de sujets ayant été victimes de crises d'hyperammoniémie et le nombre moyen de crises par sujet ont été plus faibles durant les 12 mois de l'étude que durant les 12 mois qui l'ont précédée.

Santé Canada a approuvé l'indication proposée dans la présentation de drogue nouvelle.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Ravicti approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique de Ravicti a été évaluée dans l'étude pivot 006, qui était une étude de phase III croisée, randomisée, menée à double insu et contrôlée (une description figure dans la section Efficacité clinique).

Le profil d'innocuité de Ravicti et du NaPBA était satisfaisant, et aucun effet indésirable grave ou inattendu n'a été observé. La plupart des effets indésirables étaient légers et gérables dans le traitement par Ravicti et par le NaPBA. Une crise d'hyperammoniémie est survenue durant un traitement par le NaPBA, et un sujet a dû abandonner le traitement par le NaPBA en raison de concentrations élevées d'ammoniaque dans le sang (123 μmol/L) et de céphalées le jour 1 de l'étude.

Des effets indésirables liés au traitement (EIT) ont été signalés chez 23 (51,1 %) des 45 sujets pendant le traitement par le NaPBA et chez 27 (61,4 %) des sujets pendant le traitement par Ravicti. La plupart des EIT étaient considérés légers par le chercheur. Les symptômes évoquant des troubles du bas appareil digestif (par exemple, diarrhées, flatulences) étaient plus fréquents durant le traitement par Ravicti, tandis que les symptômes évoquant des troubles du haut appareil digestif (par exemple [p.ex.], inconfort abdominal, dyspepsie, nausées, douleur péribuccale) étaient plus fréquents durant le traitement par le NaPBA. Ces effets étaient généralement mineurs, et ils n'ont entraîné l'abandon d'aucun sujet de l'étude. Les étourdissements étaient plus fréquents chez les sujets traités par le NaPBA que chez ceux traités par Ravicti (8,9 % contre 0 %).

Une analyse des symptômes typiquement associés aux TCU et à leur traitement a révélé que la fatigue, les nausées, la diminution et l'augmentation de l'appétit, ainsi que le dégoût des aliments, étaient moins fréquents avec Ravicti qu'avec le NaPBA.

En raison du faible nombre de sujets à l'étude (population en intention de traiter = 46), il était difficile de tirer des conclusions fiables concernant l'innocuité. Pour améliorer l'analyse de l'innocuité, on a préparé un rapport sommaire intégré sur l'innocuité qui regroupait les résultats de plusieurs études.

Les réactions indésirables au médicament ont été évaluées d'après l'exposition subie par 114 sujets atteints d'un TCU (65 adultes et 49 enfants âgés de 2 mois à 17 ans) dans quatre études de courte durée contrôlées contre des témoins actifs et dans trois essais cliniques non contrôlés de longue durée (12 mois).

Les principales réactions indésirables au médicament (≥ 5 %) chez les sujets traités par Ravicti dans les essais cliniques étaient les suivantes : diarrhées, flatulences, céphalées, diminution de l'appétit, vomissements, nausées, fatigue et odeur anormale de la peau. Dans les études de courte durée (nombre de sujets [n] = 80), les réactions indésirables au médicament suivantes ont chacune été recensées chez 8,8 % des sujets : diarrhées, flatulences et céphalées. Dans les études de longue durée (n = 100), des vomissements, une diminution de l'appétit et une odeur anormale de la peau ont été notés chez 7,0 %, 7,0 % et 6,0 % des sujets, respectivement.

Les effets indésirables liés au traitement suivants ont été observés chez ≥ 2 % des sujets : inconfort abdominal, ballonnement abdominal, douleur abdominale, douleur dans la partie supérieure de l'abdomen, constipation, diarrhées, dyspepsie, flatulence, reflux gastro-œsophagien, nausées, douleur péribuccale, haut-le-cœur, vomissements, fatigue, élévation de l'alanine aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase, augmentation du trou anionique, diminution du nombre de lymphocytes, diminution de la vitamine D, diminution ou augmentation de l'appétit, étourdissements, céphalées, tremblements, dégoût des aliments, métrorragie, acné, et odeur anormale de la peau.

Aucun effet indésirable n'a mis en danger la vie d'un sujet ni causé de décès. Le promoteur considère qu'aucun des effets indésirables graves n'était lié au traitement.

Aucun sujet atteint d'un TCU n'est décédé pendant sa participation aux essais cliniques sur Ravicti. Cinq sujets atteints d'insuffisance hépatique sans TCU sont décédés alors qu'ils participaient aux études. Leur décès a été attribué à une insuffisance rénale (n = 2), à une insuffisance hépatique (n = 1) et à une hémorragie de l'œsophage ou du tube digestif (n = 2).

Les enfants atteints d'un TCU traités par Ravicti pendant jusqu'à 1 an ont eu une croissance semblable à celle de la population normale.

Les réactions indésirables au médicament qui ont nécessité une intervention clinique auprès des sujets des essais cliniques atteints d'un TCT étaient principalement des effets gastro-intestinaux (flatulences, nausées, vomissements, ballonnement abdominal) et neurologiques (dysgueusie, léthargie, trouble de la parole, paresthésie, tremblements).

Les concentrations plasmatiques de PBA, de PAA et de PAGN durant les 12 mois de traitement prévus au programme clinique étaient très semblables à celles observées dans les essais de substitution de courte durée. Aucun signe d'accumulation des métabolites n'est ressorti. Les concentrations médianes de PAA étaient au moins 50 fois plus faibles que la limite inférieure de la fourchette des valeurs potentiellement associées à des effets neurologiques indésirables réversibles, tant chez les adultes que chez les enfants. Cependant, le fait que les concentrations de PAA aient été plus élevées chez les enfants, particulièrement ceux en bas âge, que chez les adultes a suscité des préoccupations.

Les données examinées sur les enfants concernaient 7 nourrissons âgés de 2 mois à 2 ans. Bien que, dans l'ensemble, l'effet du médicament ait été le même dans cette population que chez les sujets plus âgés, certaines différences métaboliques ont été remarquées, notamment des concentrations plus élevées de PAA, et il a été déterminé que Ravicti n'avait pas été suffisamment étudié pour qu'on puisse établir son innocuité et recommander son utilisation pour cette population. Comme l'hydrolyse de Ravicti pourrait être affectée par la maturité incomplète de la fonction exocrine du pancréas chez les nourrissons de moins de 2 ans, l'énoncé selon lequel Ravicti n'a pas été étudié chez des sujets de < 2 mois a été modifié de manière à indiquer que l'utilisation de Ravicti est déconseillée dans cette tranche d'âge.

Une étude d'évaluation par ECG a fait ressortir une hausse de la fréquence cardiaque liée à la dose et à la concentration sur l'ensemble de la gamme de doses thérapeutiques; cette hausse pouvait aller jusqu'à 10 battements par minute. Un raccourcissement de l'intervalle QTcF pouvant atteindre en moyenne -7,2 ms par rapport à un placebo a aussi été observé; toutefois, il n'a aucun effet proarythmique connu.

Dans l'ensemble, les données sur l'innocuité appuient l'autorisation de Ravicti pour l'indication proposée. Le profil d'innocuité est acceptable pour le traitement des adultes et des enfants de ≥ 2 ans atteints d'un TCU pour lequel la restriction de l'apport alimentaire en protéines et/ou la supplémentation en acides aminés ne suffisent pas. La monographie de produit approuvée de Ravicti contient des mises en garde et des précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Ravicti approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.