Sommaire des motifs de décision portant sur Sunvepra

Pharmacologie clinique

L'asunaprévir, l'ingrédient actif contenu dans Sunvepra, est un inhibiteur du complexe sérine protéase NS3/4A (protéine non structurale 3/4A) du virus de l'hépatite C (VHC). Ce complexe enzymatique est chargé de transformer la polyprotéine du VHC pour produire des protéines virales matures nécessaires à la réplication virale. L'asunaprévir est l'ingrédient le plus actif contre les complexes protéase NS3/4A représentant le génotype 1 (GT-1) du VHC.

Diverses formulations ont été utilisées lors des essais de phase I et de phase II. Au début des études de pharmacologie clinique de phase I, on a utilisé une capsule gélatineuse dure, puis un comprimé pelliculé aux étapes ultérieures des études de pharmacologie clinique de phase I et de phase II. Les deux formulations présentaient une faible biodisponibilité, et les propriétés pharmacocinétiques étaient fortement influencées par les aliments. Pour améliorer la biodisponibilité orale et atténuer l'effet des aliments, on a mis au point une capsule gélatineuse molle pour les études de phase III. Des études biopharmaceutiques cliniques ont été présentées et ont réussi à combler les lacunes des diverses formulations de la capsule gélatineuse molle des phases I/II à la phase III (et la formulation définitive du marché).

Des élévations des taux d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST) ont été observées au cours des essais cliniques de phase II et III des schémas à base de Sunvepra. Les fréquences des hausses des taux d'ALT et d'AST étaient plus élevées au cours des essais sur l'administration de Sunvepra en association avec Daklinza réalisés au Japon que dans les essais internationaux sur ce schéma thérapeutique. Au cours d'une étude de soutien (HALLMARK-NIPPON) effectuée au Japon, 7 % des patients ont présenté un taux d'ALT dépassant 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), tandis que c'était le cas de 2 % des patients de l'étude internationale HALLMARK-DUAL. Le risque d'hépatotoxicité figure dans un encadré intitulé Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit de Sunvepra.

Dans le cadre d'une étude portant uniquement sur l'insuffisance hépatique, l'exposition systémique à l'asunaprévir, l'ingrédient médicinal de Sunvepra, était nettement plus élevée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou grave. Sunvepra est contre-indiqué chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique modérée ou grave (classe B ou C de Child-Pugh, score de 7 ou plus) ou une hépatopathie décompensée. L'insuffisance hépatique légère n'a eu aucun effet apparent sur l'exposition.

Sunvepra a été associé à plusieurs interactions médicamenteuses, dont certaines ont donné lieu à des contre-indications, en particulier avec les médicaments dont l'élimination dépend de l'enzyme CYP2D6 du cytochrome P450, les inducteurs et les inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A et les puissants inhibiteurs des polypeptides de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 ou 2B1. Les interactions médicamenteuses possibles sont décrites dans la monographie de produit de Sunvepra.

Globalement, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Sunvepra pour l'indication mentionnée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Sunvepra approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité de Sunvepra en association avec Daklinza comme schéma à prise orale ont été évaluées dans le cadre de deux essais de phase III chez des patients infectés par le génotype 1b (GT-1b) seulement, à savoir l'étude pivot HALLMARK-DUAL (nombre de patients [n] = 747) et l'étude de soutien HALLMARK-NIPPON (n = 222). L'efficacité et l'innocuité de Sunvepra en association avec Daklinza, le peginterféron alfa et la ribavirine ont été évaluées dans le cadre de l'étude de phase III HALLMARK-QUAD (n = 398) chez des patients infectés par le génotype 1 (GT-1) ou le génotype 4 (GT-4). Dans toutes les études, le paramètre primaire était la réponse virologique soutenue (RVS) définie comme un taux d'ARN du VHC inférieur au seuil inférieur de quantification (SIQ) 12 semaines après la fin du traitement (RVS12).

Sunvepra en association avec Daklinza pour le traitement des patients infectés par le virus de l'hépatite C de génotype 1b

L'étude HALLMARK-DUAL (Étude AI447028) était une étude pivot ouverte, internationale, menée auprès de patients atteints d'une infection chronique par le VHC de GT-1b et d'une hépatopathie compensée naïfs de traitement, ayant connu un échec à un traitement antérieur par l'association interféron alfa et ribavirine, y compris une réponse partielle ou nulle, ou intolérants/non admissibles à un traitement à base d'interféron. Le plan d'étude comprenait également un modèle de traitement différé pour les patients faisant partie de la cohorte de patients naïfs de traitement. Autrement dit, les patients de cette cohorte ont été randomisés selon un rapport 2:1 en vue de recevoir Sunvepra à raison de 100 mg deux fois par jour et Daklinza à raison de 60 mg une fois par jour pendant 24 semaines ou un placebo pendant 12 semaines (le groupe placebo a été transféré dans une autre étude et a reçu le traitement par Sunvepra et Daklinza pendant 24 semaines). Le modèle de traitement différé visait à recueillir des données comparatives sur l'innocuité plutôt que de comparer la réponse virologique entre deux groupes d'étude, parce qu'il était attendu qu'aucun patient recevant le placebo ne présenterait une réponse virologique.

L'étude HALLMARK-NIPPON (Étude AI447026) était une étude ouverte de soutien menée au Japon auprès de patients atteints d'une infection chronique par le VHC de GT-1b et d'une hépatopathie compensée qui ont connu un échec à un traitement antérieur par l'association interféron alfa ou bêta et ribavirine, y compris une réponse partielle ou nulle, ou qui étaient intolérants/non admissibles à un traitement à base d'interféron.

Dans le cadre de l'étude HALLMARK-DUAL, un pourcentage élevé de patients infectés par le GT-1b a répondu au traitement d'association Sunvepra-Daklinza. En ce qui a trait au paramètre primaire, les taux de RVS12 étaient les suivants : 90,6 % chez les patients naïfs de traitement, 82,4 % chez les patients ayant connu un échec à un traitement antérieur, y compris une réponse partielle ou nulle, et 82,6 % chez les patients intolérants/non admissibles à l'interféron. On a également signalé des taux élevés de RVS12 similaires pour l'étude de soutien NIPPON. Globalement, ces résultats indiquent que la bithérapie (Sunvepra en association avec Daklinza) constitue un schéma thérapeutique par voie orale efficace, sans peginterféron alfa ni ribavirine pour les populations indiquées, soit les patients naïfs de traitement, les patients ayant connu un échec à un traitement antérieur et les patients intolérants/non admissibles à l'interféron. Dans l'ensemble, le traitement associant Sunvepra et Daklinza a démontré des taux de RVS élevés et comparables dans tous les sous groupes des facteurs de base propres à l'hôte, notamment l'âge (< 65 ans et = 65 ans), le sexe, le statut de la cirrhose, le polymorphisme de l'interleukine 28B, les antécédents de traitement (réponse nulle ou partielle à un traitement contre le VHC ou intolérance/non admissibilité à un traitement à base d'interféron/de ribavirine) et les patients ayant une charge virale variable, par exemple, une charge virale de < 800000 UI/mL ou > 800000 UI/mL. Selon les données de suivi à long terme accessibles, les patients ayant atteint une RVS12 à la suite d'un traitement par Sunvepra en association avec Daklinza ont continué de montrer une efficacité à long terme. La bithérapie offre une autre option de traitement pour certaines populations de patients.

Sunvepra en association avec Daklinza, le peginterféron alfa et la ribavirine pour le traitement des patients infectés par le virus de l'hépatite C de génotype 1 ou 4

L'étude HALLMARK-QUAD (Étude AI447029) était une étude pivot ouverte, internationale, à un seul groupe de traitement menée auprès d'adultes présentant une hépatopathie compensée et ayant connu un échec à un traitement antérieur par l'association peginterféron alfa 2a ou 2b et ribavirine, y compris une réponse partielle ou nulle.

Dans le cadre de cette étude, le traitement par Sunvepra en association avec Daklinza, le peginterféron alfa et la ribavirine s'est révélé un schéma thérapeutique efficace avec des taux élevés de RVS12 confirmés de 93 à 100 % chez les patients infectés par le GT-1 et le GT-4 tolérants à l'interféron, difficiles à traiter et ayant connu un échec à un traitement antérieur par l'association peginterféron alfa et ribavirine, y compris une réponse partielle ou nulle. Les taux de RVS12 ont été constamment élevés dans tous les sous-groupes de facteurs propres à l'hôte (notamment l'âge, le sexe, le statut de la cirrhose, le polymorphisme de l'interleukine 28B, une réponse nulle ou partielle à un traitement antérieur contre le VHC) et les facteurs viraux (comme la charge virale). Le traitement par Sunvepra en association avec Daklinza, le peginterféron alfa et la ribavirine administré à des patients infectés par le GT-1 et ayant présenté une réponse partielle ou nulle à un traitement antérieur a permis d'atteindre des taux de RVS12 de 93-94 %.

Indication

L'indication proposée pour Sunvepra au moment du dépôt de la demande était la suivante :

« Sunvepra (asunaprévir) est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du virus de l'hépatite C (VHC) indiqué dans le traitement de l'infection chronique par le VHC chez les adultes qui présentent une hépatopathie compensée, dont la cirrhose, en association avec :

• Daklinza (daclatasvir), un inhibiteur du complexe de réplication NS5A, chez les patients infectés par le VHC de génotype 1b;
• Daklinza, le peginterféron alfa et la ribavirine, chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 ou 4.

Il faut tenir compte des points suivants au moment d'instaurer un traitement par Sunvepra :

• Sunvepra ne doit pas être administré en monothérapie.
• Le schéma thérapeutique dépend du génotype du virus.
• Sunvepra n'a pas été étudié chez les patients n'ayant pas répondu antérieurement à un schéma thérapeutique comprenant Sunvepra ou d'autres inhibiteurs de la protéase du VHC. »

Des révisions mineures ont été apportées à l'indication proposée à l'origine pour simplifier le libellé et préciser les génotypes pour lesquels Sunvepra est indiqué. La nouvelle indication recommandée est la suivante :

« Sunvepra (asunaprévir) est indiqué en association avec d'autres agents dans le traitement de l'hépatite C chronique chez les adultes infectés par le virus de l'hépatite C (VHC) de génotype 1 ou 4 qui présentent une hépatopathie compensée, dont la cirrhose.

Il faut tenir compte des points suivants au moment d'instaurer un traitement par Sunvepra :

• Le traitement par Sunvepra devrait être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hépatite C chronique.
• Sunvepra ne doit pas être administré en monothérapie.
• Le schéma thérapeutique dépend du génotype et du sous-type du virus.
• Sunvepra n'a pas été étudié chez les patients n'ayant pas répondu antérieurement à un schéma thérapeutique comprenant asunaprévir ou d'autres inhibiteurs de la protéase du VHC. »

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Sunvepra approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Plus de 3000 patients ont été exposés à Sunvepra (asunaprévir) au cours des études de phase I, de phase II et de phase III, dont 2912 patients infectés par le VHC. Dans neuf études de phase II et de phase III terminées et en cours, 2159 patients infectés par le VHC ont été exposés à la dose recommandée de Sunvepra, soit une capsule gélatineuse molle à 100 mg deux fois par jour ou l'équivalent en comprimé à 200 mg deux fois par jour.

Le traitement oral par Sunvepra (100 mg deux fois par jour) en association avec Daklinza (60 mg une fois par jour) a montré un profil d'innocuité et de tolérabilité favorable par rapport aux schémas thérapeutiques à base d'interféron/de ribavirine administrés à des patients infectés par le VHC de GT-1b naïfs de traitement, déjà traités ou intolérants/non admissibles à un traitement à base d'interféron/de ribavirine, notamment les patients atteints d'une cirrhose compensée et les personnes âgées. Contrairement aux schémas à base d'interféron/de ribavirine, aucun événement indésirable cliniquement important de myélosuppression (anémie, neutropénie), de thrombocytopénie, de dépression ou de symptômes pseudogrippaux n'a été observé avec le schéma d'association Sunvepra et Daklinza (sans interféron/ribavirine).

Des taux élevés d'observance des traitements à base de peginterféron alfa et de ribavirine et des taux faibles d'abandon prématuré en raison d'événements indésirables témoignaient d'un profil de tolérabilité favorable pour le traitement oral par Sunvepra en association avec Daklinza. La plupart des événements indésirables en cours de traitement étaient d'intensité légère à modérée, et le taux d'événements indésirables ayant entraîné l'abandon du traitement à l'étude était faible, à 3,1 %, la raison la plus fréquente étant l'élévation du taux de transaminases hépatiques. Ces abandons précoces n'étaient pas liés à une décompensation hépatique continue confirmée et, en outre, 16 des 19 patients qui avaient abandonné le traitement à l'étude en raison d'une élévation du taux de transaminases ont atteint une RVS. Des élévations des taux d'ALT ou d'AST ont déjà été relevées comme une préoccupation possible en matière d'innocuité au cours des études non cliniques et dans les données cliniques tirées d'études de l'asunaprévir. La dose utilisée dans le programme de Sunvepra avait été réduite, passant de 600 mg deux fois par jour à 200 mg deux fois par jour, selon les augmentations des taux d'ALT/d'AST observées à la dose de 600 mg.

Dans le cadre de l'étude HALLMARK-DUAL (décrite à la section Efficacité clinique), aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée quant au profil d'innocuité de Sunvepra en association avec Daklinza par rapport au placebo pendant les 12 premières semaines du traitement chez les patients naïfs de traitement. Globalement, on a aussi observé dans cet ensemble de données le profil d'innocuité du schéma Sunvepra en association avec Daklinza chez les patients atteints d'une cirrhose, qui n'a montré aucune différence par rapport aux patients non cirrhotiques.

Le profil d'innocuité de Sunvepra en association avec Daklinza, le peginterféron alfa et la ribavirine pour le traitement des infections par le VHC causées par le GT-1 ou le GT-4 chez des patients ayant connu un échec à un traitement antérieur à base d'interféron/ribavirine a été évalué dans le cadre de l'étude HALLMARK-QUAD (décrite à la section Efficacité clinique). Il a été établi que ce profil d'innocuité correspondait au profil d'innocuité historique du traitement par le peginterféron alfa et la ribavirine seuls, qui comprend des anomalies hématologiques de grade 3 ou 4 et d'autres événements indésirables caractéristiques du traitement par le peginterféron alfa/ribavirine, à l'exception des taux élevés de transaminases observés dans d'autres études de Sunvepra. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée chez les patients avec ou sans cirrhose parmi les patients exposés au schéma thérapeutique de Sunvepra en association avec Daklinza, le peginterféron alfa et la ribavirine.

Risque d'hépatotoxicité

Des élévations des taux d'ALT ou d'AST ont été observées au cours des essais cliniques de phase II et de phase III portant sur des schémas thérapeutiques à base de Sunvepra. Dans les analyses visant à évaluer Sunvepra en association avec Daklinza, le peginterféron alfa et la ribavirine, des événements relatifs à l'innocuité hépatique (particulièrement associés à une augmentation des taux d'ALT et d'AST) ont été signalés à un taux plus élevé comparativement au placebo en association avec Daklinza, le peginterféron alfa et la ribavirine. En outre, ces événements étaient plus fréquents dans les études japonaises que dans celles menées auprès de patients non japonais qui comprenaient des sujets asiatiques provenant de Taiwan et de la Corée. Cette observation était plus marquée dans la fréquence des élévations du taux d'ALT de grade 3 ou 4 et d'AST de grade 3 ou 4 déclarées dans les études japonaises par rapport aux études non japonaises. La fréquence des élévations du taux d'ALT de grade 3 ou 4 déclarées était supérieure dans les schémas thérapeutiques de Sunvepra en association avec Daklinza, le peginterféron alfa et la ribavirine par rapport aux schémas sans Sunvepra, c'est-à-dire le placebo en association avec Daklinza, le peginterféron alfa et la ribavirine.

Chez les patients traités par Sunvepra en association avec Daklinza, le peginterféron alfa et la ribavirine, une première élévation du taux d'ALT de grade 3 ou 4 est survenue dans les 16 jours et la dernière à 168 jours (fin du traitement). En général, la durée médiane avant l'inversion de ces anomalies liées au taux d'ALT était de moins de 4 semaines.

Dans les études internationales et japonaises de phase II et de phase III portant sur l'utilisation de Sunvepra en association avec Daklinza et dans les études portant sur l'utilisation de Sunvepra en association avec Daklinza, le peginterféron alfa et la ribavirine, on a relevé quatre cas potentiels de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, soit trois patients traités par Sunvepra en association avec Daklinza au cours des études de phase III et un patient traité par Sunvepra en association avec Daklinza, le peginterféron alfa et la ribavirine. On a également relevé deux cas potentiels de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse chez des patients traités par des doses élevées de Sunvepra à 600 mg une fois par jour en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine. Aucun signe de décompensation hépatique clinique n'a été constaté dans les cas relevés de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, et les anomalies observées en laboratoire étaient réversibles après l'interruption de Sunvepra.

La monographie de produit de Sunvepra a été révisée afin d'inclure des énoncés sur la surveillance des taux d'ALT et d'AST une fois toutes les deux semaines pendant les 12 premières semaines de traitement, puis toutes les quatre semaines jusqu'à la fin du traitement. Toute tendance à la hausse des taux d'ALT ou d'AST justifie une surveillance plus fréquente. De plus, si des élévations du taux d'ALT de 10 fois la LSN ou plus surviennent au cours du traitement, il faut arrêter immédiatement ce dernier de façon définitive.

En outre, des passages ont été ajoutés pour souligner que des cas potentiels de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse ont été constatés et que les fréquences des hausses des taux d'ALT et d'AST étaient plus élevées au cours des essais sur l'administration de Sunvepra en association avec Daklinza réalisés au Japon que dans les essais internationaux sur ce schéma thérapeutique.

Compte tenu de la réversibilité des élévations des taux de transaminase, de la capacité d'assurer une surveillance clinique et du fait que les médecins qui administrent Sunvepra sont expérimentés dans le traitement du VHC et qu'ils sont en mesure de gérer et de comprendre les élévations des taux d'ALT et d'AST, ces élévations liées au traitement peuvent être gérées en toute sécurité au sein de la population de patients. La monographie de produit de Sunvepra a été adéquatement révisée pour tenir compte de ce problème d'innocuité potentiel. Le risque d'hépatotoxicité figure dans un encadré intitulé Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Sunvepra approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.