Sommaire des motifs de décision portant sur Vibativ

3.3.1 Pharmacodynamique

Une étude exhaustive de phase I, randomisée, contrôlée avec placebo et témoin actif, à groupes parallèles, a été menée chez 160 sujets dans le but d'examiner les effets potentiels de Vibativ sur l'intervalle QT. Toutes les analyses sur la télavancine, y compris l'analyse primaire (QTcF), indiquent que tant la dose de 7,5 mg/kg que celle de 15 mg/kg ont provoqué un plus grand allongement de l'intervalle QT que le placebo, mais un moins grand allongement qu'une dose de 400 mg moxifloxacine. La monographie de produit indique que Vibativ devrait être utilisé avec prudence chez les patients prenant en concomitance des médicaments associés à un risque de torsades de pointe.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

Vibativ étant administré par voie intraveineuse, les études relatives à l'absorption sont sans objet.

Distribution

Dans les études in vitro de liaison aux protéines, la télavancine présentait un taux élevé de liaison (> 90 % dans le plasma humain). La clairance et le volume de distribution de la télavancine semblaient être faibles. Dans une étude menée auprès de sujets en bonne santé, la pharmacocinétique de la télavancine était linéaire après l'administration d'une dose unique et de doses multiples.

La télavancine est indiquée dans le traitement des infections compliquées de la peau et des structures cutanées. Dans l'étude, on a pu observer un bon taux de pénétration de la télavancine dans les sérosités des vésicules cutanées. La concentration de télavancine mesurée dans ces sérosités dépassait la concentration minimale inhibitrice nécessaire pour stopper la croissance de 90 % (CMI90) des souches de Staphylococcus aureus (0,5 μg/mL), et ce, tout au long de l'intervalle posologique de 24 heures.

Métabolisme

La télavancine est peu métabolisée. Le profil métabolique déterminé à partir d'échantillons d'urine prélevés chez l'humain révèle la présence de trois métabolites hydroxylés de la télavancine. On ignore de quelle voie métabolique sont issus ces métabolites. Le système CYP450 ne semble pas être associé au métabolisme de la télavancine.

Excrétion

L'excrétion rénale est la principale voie d'élimination de la télavancine. Moins de 1 % du médicament a été récupéré dans les matières fécales.

Interactions médicamenteuses

Selon des études in vitro sur les interactions médicament-médicament, la télavancine a de faibles effets inhibiteurs sur l'isoforme CYP3A4 dans des microsomes hépatiques humains (en pools). Cependant, le devenir pharmacocinétique du midazolam, un substrat bien caractérisé du CYP3A4, n'était pas altéré après l'administration concomitante de télavancine.

L'aztréonam et la pipéracilline/le tazobactam sont deux antibiotiques au spectre d'activité complémentaire à celui de la télavancine, ce qui en fait de bons candidats en vue d'une co-administration avec de la télavancine. Des études sur les interactions médicamenteuses ont été menées; aucune telle interaction n'était prévue si le médicament était utilisé dans le cadre d'une association médicamenteuse.

Populations particulières

Insuffisance rénale
Les effets de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la télavancine ont été étudiés. Le devenir pharmacocinétique de la télavancine variait en fonction du degré d'insuffisance rénale. La demi-vie d'élimination était environ 2 à 2,5 fois plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale grave ou de néphropathie terminale que chez les sujets présentant une fonction rénale normale. L'hémodialyse ne parvient pas à éliminer la télavancine du sang de façon appréciable.

Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques de la télavancine étaient semblables chez les sujets présentant une atteinte hépatique légère ou modérée et chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Les patients atteints d'insuffisance hépatique grave n'étaient pas inclus dans l'étude présentée.

3.3.3 Efficacité clinique

Deux études de phase III (ATLAS 1 et ATLAS 2) ont été menées pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de Vibativ chez des adultes présentant une infection compliquée de la peau et des structures cutanées causées par une bactérie gram positif, et plus particulièrement chez les patients présentant une infection à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM). Le nombre de sujets ayant participé aux études ATLAS 1 et ATLAS 2 était de 855 et de 1012, respectivement.

Les deux études de phase III étaient multinationales, multicentriques, menées à double insu et contrôlées avec traitement actif. Elles visaient à mettre en parallèle Vibativ, à la dose de 10 mg/kg, et un comparateur, à savoir la vancomycine. Les patients ont été répartis de façon aléatoire en un groupe recevant 10 mg/kg de Vibativ par voie IV une fois par jour pendant 7 à 14 jours et en un groupe recevant 1 g de vancomycine par voie IV toutes les 12 heures pendant 7 à 14 jours. Le plan expérimental était identique pour les deux études, de sorte qu'il était possible d'analyser les données ensemble pour évaluer la supériorité de Vibativ par rapport à la vancomycine chez les patients présentant une infection à SARM. L'objectif primaire des deux études était de démontrer la non-infériorité de Vibativ par rapport à la vancomycine pour le paramètre primaire d'efficacité, c'est-à-dire le taux de guérison clinique au moment du suivi (contrôle de guérison). Pour analyser la réponse clinique, on a examiné les signes cliniques et les symptômes des patients lors des évaluations prédéterminées et on les a comparés aux signes cliniques et aux symptômes observés avant le début de l'étude.

Les populations utilisées aux fins des analyses étaient définies comme suit :

• population entière traitée (All-Treated; AT) - l'ensemble des patients ayant participé à l'étude et ayant reçu une dose quelconque du médicament à l'étude;
• population entière traitée modifiée (Modified All-Treated; MAT) - patients de la population AT chez qui l'on a isolé un agent pathogène à partir des cultures effectuées avant le début du traitement;
• population cliniquement évaluable (CE) - patients de la population AT qui remplissaient tous les critères pré-établis en ce qui concerne l'évaluabilité;
• population microbiologiquement évaluable (ME) - patients de la population CE chez qui l'on a isolé un agent pathogène à partir des cultures effectuées avant le début du traitement.

Les populations AT et CE étaient considérées comme co-primaires aux fins de l'analyse de non-infériorité par rapport à la vancomycine.

Les deux études d'efficacité ont, de façon indépendante, atteint leur objectif primaire. Les résultats associés au paramètre primaire d'efficacité dans la population AT et dans la population CE, soit la guérison clinique au contrôle de guérison, montrent que Vibativ, à la dose de 10 mg/kg, a une efficacité non inférieure à la vancomycine si l'on utilise la marge de non-infériorité pré-établie de 10 %. Chez toutes les populations à l'étude, la limite inférieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95 % centré sur la différence entre Vibativ et la vancomycine était supérieure à -5 %. Dans chacune de ces études (ainsi que dans la population combinée), les taux de guérison se situaient systématiquement entre 85 % et 90 % dans la population CE et entre 70 % et 80 % dans la population AT; l'IC à 95 % centré sur la différence entre les taux de guérison associés aux traitements comprenait la valeur zéro. La réponse thérapeutique globale chez les populations ME combinées (des deux études) était de 88,6 % dans le groupe Vibativ et de 86,2 % dans le groupe vancomycine.

Staphylococcus aureus était l'agent pathogène prédominant avant le début du traitement, ayant été isolé à partir du foyer d'infection primaire chez 82 % des patients du groupe Vibativ et chez 85 % des patients du groupe vancomycine (études prises ensemble). Les taux de guérison clinique étaient de l'ordre de 85 % à 90 % dans la population ME et de 70 % à 80 % dans la population MAT.

Dans les études prises ensemble, les taux de guérison clinique associés à Vibativ étaient plus élevés que ceux associés à la vancomycine dans la population CE (SARM), et ils étaient aussi élevés que ceux associés à la vancomycine dans la population AT (SARM). Bien que les analyses de supériorité n'aient pas démontré la supériorité, au plan statistique, de la dose de 10 mg/kg de Vibativ par rapport à la vancomycine au niveau 0,025 (unilatéral), la valeur p de 0,053 pour la réponse microbiologique à l'égard de SARM et la valeur de 0,032 pour la réponse thérapeutique globale sont favorables à Vibativ.

On a observé une corrélation entre les paramètres de la réponse clinique et les taux d'éradication microbiologique ainsi que la réponse thérapeutique globale. Vibativ s'est révélé non inférieur à la vancomycine sur le plan clinique pour tous les paramètres d'efficacité lorsqu'on utilisait la marge de non-infériorité pré-établie de 10 % dans la population AT (SARM) aussi bien que dans la population CE (SARM); ces résultats sont favorables à Vibativ plutôt qu'à la vancomycine.

Les taux de guérison clinique observés chez les patients infectés par d'autres agents pathogènes gram positif (Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus et Enterococcus faecalis) dans le cadre des études d'efficacité et d'innocuité, prises séparément et ensemble, étaient élevés dans le groupe Vibativ (10 mg/kg) et le groupe vancomycine; ces taux étaient comparables, allant de 72 % à 100 % pour la population MAT et de 80 % à 100 % pour la population ME (études prises ensemble). De façon analogue, les taux d'éradication microbiologique associés à Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus et Enterococcus faecalis, notés dans les études d'efficacité et d'innocuité, prises séparément et ensemble, étaient comparablement élevés dans le groupe Vibativ (10 mg/kg) et dans le groupe vancomycine, allant de 80 % à 100 % pour la population MAT et de 91 % à 100 % pour la population ME (études prises ensemble).

De façon globale, les patients atteints d'insuffisance rénale chez qui la clairance de la créatinine était inférieure à 50 mL/min, dans les analyses groupées portant sur la population ME et le contrôle de guérison, présentaient des taux de guérison inférieurs à ceux observés chez les patients ne présentant pas d'insuffisance rénale. Il a donc été nécessaire de procéder à un ajustement de la posologie du médicament à l'étude chez ces patients.

Les résultats d'une étude multinationale de phase II, randomisée et menée à double insu, où l'on comparait Vibativ à la dose de 10 mg/kg et le traitement classique, appuient les résultats des études de phase III. Les taux de réponse clinique et de réponse microbiologique étaient généralement plus élevés chez les patients ayant reçu Vibativ, mais l'écart n'était pas statistiquement significatif.

3.3.4 Innocuité clinique

Dans les études de phase III ATLAS 1 et ATLAS 2 (présentés à la section 3.3.4 Efficacité clinique), 929 patients ont reçu la dose recommandée de Vibativ, soit 10 mg/kg. Les effets indésirables les plus courants étaient une dysgueusie, soit une altération de la perception du goût (33 %), des nausées (22 %), des urines anormales ou mousseuses (12 %), des vomissements (11 %), des céphalées (9 %), des diarrhées (6 %) et de l'insomnie (5 %). Ces événements étaient généralement légers ou modérés, et transitoires.

Les études cliniques de phase II et de phase III prises ensemble révèlent que 8 % des patients ayant reçu Vibativ ont abandonné le traitement en raison d'événements indésirables, contre 5 % des patients ayant reçu le comparateur. Chez les patients ayant reçu Vibativ à la dose de 10 mg/kg, les événements indésirables associés au traitement le plus fréquemment signalés et ayant mené à l'abandon du traitement étaient des nausées (1 %), des éruptions cutanées (0,9 %), une élévation de la créatinine sanguine (0,7 %), des vomissements (0,7 %), une insuffisance rénale aiguë (0,6 %) et une ostéomyélite (0,6 %).

Des événements indésirables graves ont été signalés chez 7 % des patients traités par Vibativ et chez 4 % des patients traités par le comparateur. Vingt-six patients (2 %) du groupe Vibativ ont subi au moins un événement indésirable grave potentiellement ou probablement lié au traitement, contre 13 patients (1 %) du groupe ayant reçu le comparateur. Chez les patients traités par Vibativ, les événements indésirables associés au traitement le plus fréquemment signalés étaient une insuffisance rénale aiguë (0,4 %), un infarctus du myocarde (0,4 %), une anémie (0,3 %), une hypersensibilité au médicament (0,3 %), une altération de l'état mental (0,3 %) et une insuffisance rénale (0,3 %).

Dix-huit décès ont été enregistrés durant tout le programme de développement clinique chez les adultes présentant une infection compliquée de la peau et des structures cutanées. On a déterminé que ces décès étaient potentiellement ou probablement liés au médicament à l'étude. Neuf patients ayant reçu Vibativ sont décédés (un patient avait reçu une dose de 7,5 mg/kg, et huit patients avaient reçu une dose de 10 mg/kg), et autant de patients ayant reçu le comparateur sont décédés.

Vibativ est associé à un risque accru de toxicité rénale, principalement chez les patients prenant d'autres médicaments dont on sait qu'ils agissent sur la fonction rénale ou chez les patients dont l'état avant le début de l'étude les prédispose à un dysfonctionnement rénal. Par conséquent, Vibativ n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) ou chez les patients atteints d'une néphropathie terminale devant subir des traitements d'hémodialyse. Chez les patients de ce sous-groupe, l'efficacité du médicament était réduite et la fréquence des événements indésirables touchant les reins était élevée, tout comme la fréquence des événements indésirables graves et des abandons en raison d'événements indésirables.

La perfusion intraveineuse rapide d'agents antimicrobiens de la classe des lipoglycopeptides, comme Vibativ, est associée à l'apparition d'un ensemble de réactions s'apparentant au « red man syndrome » : rougeurs au niveau du tronc supérieur, urticaire, prurit ou érythème. Vibativ devrait être administré pendant au moins 60 minutes, comme on le recommande dans la monographie de produit.