Sommaire des motifs de décision portant sur Victoza ®

3.3.1 Pharmacodynamique

Les doses de 1,8 mg et de 1,2 mg de Victoza^MD ont permis de faire diminuer la glycémie à jeun moyenne de 3,90 mmol/L et de 3,33 mmol/L, respectivement, en comparaison avec le placebo. Deux heures après un repas normal, les différences de glycémie postprandiale moyenne entre le placebo et les deux doses étaient de 6,02 mmol/L et de 5,63 mmol/L. En outre, les doses de 1,8 mg et de 1,2 mg de Victoza^MD ont fait baisser la glycémie postprandiale différentielle (définie comme étant la différence entre les valeurs de la glycémie 90 minutes après le repas et celles immédiatement après le repas pour les trois repas) de 1,1 mmol/L et de 1,08 mmol/L, en moyenne, respectivement.

Victoza^MD a stimulé la sécrétion d'insuline liée à l'augmentation de la glycémie. À la suite d'une perfusion de glucose par paliers et de l'administration d'une dose unique de liraglutide, le taux de sécrétion d'insuline a augmenté chez les patients atteints de diabète de type 2 jusqu'à atteindre un taux comparable à celui observé chez les sujets en bonne santé.

Victoza^MD a fait diminuer la glycémie en stimulant la sécrétion d'insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon. Une dose unique d'environ 0,7 mg de Victoza^MD n'a pas altéré la sécrétion de glucagon en réponse à une glycémie faible. Par ailleurs, on a observé une plus faible libération de glucose endogène avec Victoza^MD en raison de la sécrétion accrue d'insuline et de la sécrétion réduite de glucagon.

Victoza^MD ralentit aussi la vidange gastrique et, par conséquent, l'apparition du glucose postprandial dans la circulation.

Électrophysiologie cardiovasculaire

Le récepteur du GLP-1 est présent dans le tissu cardiaque. L'activation de ce récepteur par le GLP-1 induit une production d'AMPc et active la protéine kinase A. Les effets pharmacodynamiques de l'activation du récepteur du GLP-1 présent dans le cœur font encore l'objet d'études.

Une étude randomisée, croisée, contrôlée avec placebo, menée à double insu et en deux périodes a été réalisée auprès de 51 volontaires en bonne santé (25 hommes et 26 femmes, de 18 à 44 ans). Après la randomisation, les sujets du groupe Victoza^MD ont reçu une dose uniquotidienne de 0,6 mg de Victoza^MD par voie SC pendant la première semaine, de 1,2 mg une fois par jour par voie SC pendant la deuxième semaine et de 1,8 mg une fois par jour par voie SC pendant la troisième semaine de traitement, selon un schéma d'ajustement croissant. À la fin de la deuxième et de la troisième semaine, immédiatement après la septième et dernière dose, soit 1,2 et 1,8 mg de Victoza^MD, respectivement, les sujets ont passé une série d'électrocardiogrammes (ECG) pendant 24 heures. Les sujets du groupe ayant reçu le placebo ont suivi le même calendrier de traitement et d'examens, à la différence qu'ils recevaient des injections SC de placebo.

Les résultats de cette étude indiquent que Victoza^MD, aux doses thérapeutiques de 1,2 et de 1,8 mg, cause une accélération prolongée de la fréquence cardiaque, un allongement de l'intervalle PR et un raccourcissement de l'intervalle QTc.

Fréquence cardiaque

La dose de 1,2 mg de Victoza^MD administré au 14^e jour de traitement et celle de 1,8 mg administrée au 21^e jour étaient associées à une augmentation statistiquement significative de la fréquence cardiaque à tous les points temporels. La proportion de sujets présentant une fréquence cardiaque supérieure à 90 battements par minute (bpm) était de 20,0 % pour Victoza^MD à la dose de 1,2 mg comparativement à 8,0 % pour le placebo et de 23,5 % pour Victoza^MD à la dose de 1,8 mg comparativement à 3,9 % pour le placebo.

Intervalle PR

Le 14^e jour, la dose de 1,2 mg de Victoza^MD a allongé de manière statistiquement significative l'intervalle PR à tous les points temporels. Le 21 e  jour, la dose de 1,8 mg de Victoza^MD a entraîné un allongement statistiquement significatif de l'intervalle PR pour 10 des 12 points temporels à la suite de l'administration de la dose. La moyenne maximale de l'allongement ajustée en fonction du placebo et des valeurs initiales était de 10 ms pour la dose de 1,2 mg et de 9,0 ms pour la dose de 1,8 mg. En cours de traitement, l'intervalle PR a dépassé 200 ms chez 4 % des sujets traités par Victoza^MD et chez 2 % des sujets recevant le placebo. La proportion de sujets ayant un intervalle PR supérieur à 200 ms au début de l'essai et dont l'ampleur ou la fréquence a augmenté en cours de traitement était de 6 % dans le groupe Victoza^MD et de 2 % dans le groupe placebo.

Intervalle QT

Les doses de 1,2 mg et de 1,8 mg de Victoza^MD étaient associées à un raccourcissement statistiquement significatif de l'intervalle QTc à la plupart des points temporels après l'administration de la dose. La portée clinique d'un raccourcissement de cette amplitude induit par le médicament n'est pas connue.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption de Victoza^MD après une injection SC est lente, et la concentration maximale est atteinte 8 à 12 heures après l'administration de la dose. La concentration maximale estimée de liraglutide était de 9,4 nmol/L pour une dose unique de 0,6 mg de liraglutide administrée par injection SC. À la dose de 1,8 mg de liraglutide, la concentration moyenne de liraglutide à l'état d'équilibre (ASC_τ/24) était d'environ 34 nmol/L. L'exposition à Victoza^MD (ASC) a augmenté de manière quasi linéaire avec la dose (µg/kg) et présentait une augmentation attribuable à une accumulation entre le 1^er et le 11^e  jour. Le coefficient de variation interindividuelle de l'ASC du liraglutide s'élevait à 11 % après l'administration d'une dose unique. Victoza^MD peut être administré par injection sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras. La biodisponibilité absolue de Victoza^MD après une injection SC est d'environ 55 %.

Distribution

Le volume de distribution apparent après une injection SC de Victoza^MD se situe entre 11 et 17 L. Le volume de distribution moyen après une injection IV est de 0,07 L/kg. Victoza^MD se lie considérablement aux protéines plasmatiques (> 98 %).

Métabolisme

Dans les 24 heures suivant l'administration d'une dose unique de [³H]-liraglutide à des sujets en bonne santé, le principal composant trouvé dans le plasma était le liraglutide dans sa forme intacte. Deux métabolites plasmatiques mineurs ont été décelés (≤ 9 % et ≤ 5 % de l'exposition totale du plasma à la radioactivité). Victoza^MD est métabolisé dans l'organisme de la même manière que les grosses protéines, sans qu'un organe particulier serve de voie majeure d'élimination.

Excrétion

Après l'administration d'une dose de [¹H]-liraglutide, on n'a pas détecté de liraglutide intact dans l'urine ou les excréments. Seule une faible proportion de la radioactivité administrée a été excrétée sous forme de métabolites du liraglutide dans l'urine ou les excréments (6 % et 5 %, respectivement). La radioactivité présente dans l'urine et les excréments était surtout excrétée au cours des 6 à 8 premiers jours, et était contenue dans trois métabolites mineurs.

Après l'injection SC d'une dose unique de Victoza^MD, la clairance moyenne est d'environ 1,2 L/h, et la demi-vie d'élimination, d'environ 13 heures.

3.3.3 Efficacité clinique

L'efficacité de Victoza^MD a été évaluée dans le cadre de cinq études pivotales de phase III faisant partie du programme de développement clinique LEAD. Deux de ces études, soit LEAD 2 et LEAD 5, appuyaient les indications autorisées; elles duraient 26 semaines et étaient menées auprès de patients atteints de diabète de type 2 ayant été traités par des antidiabétiques oraux depuis au moins 3 mois.

Études pivotales

LEAD 2

Dans l'étude LEAD 2, on a examiné le contrôle de la glycémie chez des sujets atteints de diabète de type 2 après une administration uniquotidienne de Victoza^MD en association avec la metformine, de glimépiride en association avec la metformine, ou de metformine en monothérapie. Cette étude d'une durée de 6 mois était multicentrique, multinationale, et menée à double insu avec double placebo, et comportait une période de prolongation de 18 mois.

Au total, 1091 patients atteints de diabète de type 2 et ayant été traités depuis au moins 3 mois avec divers antidiabétiques oraux (ADO) ont été randomisés selon un ratio de 2:2:2:1:2 pour recevoir :

• Victoza^MD 1,8 mg + placebo (au lieu du glimépiride) + metformine 1500 à 2000 mg/jour;
• Victoza^MD 1,2 mg + placebo (au lieu du glimépiride) + metformine 1500 à 2000 mg/jour;
• Victoza^MD 0,6 mg + placebo (au lieu du glimépiride) + metformine 1500 à 2000 mg/jour;
• Placebo (au lieu de Victoza^MD) + placebo (au lieu du glimépiride) + metformine 1500 à 2000 mg/jour; ou
• Placebo (au lieu de Victoza^MD) + glimépiride 4 mg/jour + metformine 1500 à 2000 mg/jour.

Chaque groupe a reçu au moins un placebo, et un groupe (metformine en monothérapie) a reçu deux placebos. Le placebo correspondant à Victoza a été administré par voie sous-cutanée, et le placebo correspondant au glimépiride, par voie orale.

Au moment de la randomisation, les sujets ont été stratifiés en fonction de leur traitement antérieur aux ADO (monothérapie ou traitement en concomitance). La randomisation a eu lieu après une période de 3 semaines d'ajustement forcé de la dose de metformine, qui était optionnelle ou pouvait être modifiée pour les sujets ayant pris de la metformine avant l'étude, suivie d'une période d'entretien de 3 semaines sous metformine. Au cours de la période d'ajustement, la dose de metformine a été augmentée à 2000 mg/jour. Après la randomisation, une période d'ajustement de 2 semaines a commencé, suivie d'une période de traitement d'entretien de 24 semaines avec des doses quotidiennes fixes de Victoza^MD et de glimépiride. La dose de glimépiride utilisée dans l'étude (4 mg/jour) était inférieure à la dose maximale approuvée au Canada (8 mg/jour), mais égale à la dose maximale approuvée dans certains autres pays participants à l'étude, et se situait à l'intérieur de la fourchette de la dose d'entretien habituelle (entre 1 et 4 mg/jour). La dose quotidienne de metformine devait être maintenue tout au long de l'étude, dans la mesure du possible, mais pouvait être réduite à 1500 mg au minimum puis être augmentée à 2000 mg à la discrétion du chercheur.

Le pourcentage de patients ayant abandonné l'étude en raison d'un traitement inefficace s'élevait à 5,4 % dans le groupe ayant reçu 1,8 mg de Victoza^MD et de la metformine, à 3,7 % dans le groupe ayant reçu du glimépiride et de la metformine et à 23,8 % dans le groupe traité par la metformine en monothérapie.

Pour évaluer l'efficacité de Victoza^MD, on a mesuré les variations de la concentration d'HbA1c, un indicateur de la glycémie moyenne d'une personne, sur une période de 3 mois. Le paramètre d'efficacité primaire était la variation de la concentration d'HbA1c après 26 semaines de traitement par rapport à la concentration au début de l'étude. Le traitement par des doses de 1,8 mg et de 1,2 mg (mais non de 0,6 mg) de Victoza^MD en association avec la metformine a entraîné des réductions moyennes de la concentration d'HbA1c qui n'étaient pas inférieures au résultat obtenu avec le traitement par le glimépiride en association avec la metformine.

LEAD 5

Dans l'étude LEAD 5, on a examiné le contrôle de la glycémie de sujets atteints de diabète de type 2 après l'administration uniquotidienne de Victoza^MD en association avec le glimépiride et la metformine, de glimépiride en association avec la metformine ou d'insuline glargine en association avec le glimépiride et la metformine. Cette étude, d'une durée de 6 mois, était multicentrique et multinationale. Dans le cas du groupe placebo et du groupe traité par Victoza^MD, l'étude a été menée à double insu, mais pour ce qui est du groupe témoin actif (insuline glargine), l'étude était ouverte.

En tout, 581 patients atteints de diabète de type 2 ayant été traités depuis au moins 3 mois avec divers schémas posologiques d'ADO ont été randomisés dans un ratio 2:1:2 pour recevoir :

• Victoza^MD 1,8 mg + metformine 2000 mg/jour + glimépiride 2 à 4 mg/jour
• Placebo + metformine 2000 mg/jour + glimépiride 2 à 4 mg/jour
• Insuline glargine + metformine 2000 mg/jour + glimépiride 2 à 4 mg/jour.

La randomisation a eu lieu après une phase de préinclusion de 6 semaines consistant en 3 semaines d'ajustement forcé de la dose de metformine et de glimépiride, suivie d'une période d'entretien de 3 autres semaines. Au cours de la période d'ajustement, les doses quotidiennes de metformine et de glimépiride ont été augmentées à 2000 mg et à 4 mg, respectivement. La dose de glimépiride administrée dans le cadre de l'étude (4 mg/jour) était inférieure à la dose maximale de glimépiride approuvée au Canada (8 mg/jour), mais égale à la dose maximale approuvée dans certains autres pays participants, et se situait dans la fourchette des doses d'entretien habituelles (entre 1 et 4 mg). Après la randomisation, les patients randomisés pour recevoir 1,8 mg de Victoza^MD ont subi une période d'ajustement de 2 semaines avec Victoza^MD. Au cours de l'étude, les doses de Victoza^MD et de metformine étaient fixes, alors que la dose de glimépiride pouvait être réduite à 3 ou 2 mg/jour. Les patients randomisés pour recevoir l'insuline glargine ajustaient leur dose deux fois par semaine pendant les 8 premières semaines du traitement en se basant sur l'automesure de leur glycémie à jeun le jour de l'ajustement. Après la 8^e semaine, la fréquence de l'ajustement de l'insuline glargine était laissée à la discrétion du chercheur, mais, au minimum, la dose d'insuline glargine devait être révisée, au besoin, à la 12^e semaine et à la 18^e semaine.

Seulement 20 % des patients traités par l'insuline glargine ont atteint la cible prédéterminée de glycémie à jeun, soit une valeur ≤5,5 mmol/L; par conséquent, la dose d'insuline glargine n'a pas été ajustée de façon optimale chez la plupart des patients.

Le pourcentage de patients qui se sont retirés de l'étude en raison d'un traitement inefficace était de 0,9 % dans le groupe ayant reçu 1,8 mg de Victoza^MD, du glimépiride et de la metformine, de 11,3 % dans le groupe traité par glimépiride et par metformine et de 0,4 % dans le groupe ayant reçu de l'insuline glargine, du glimépiride et de la metformine.

Le paramètre d'efficacité primaire était la variation de la concentration d'HbA1c après 26 semaines de traitement par rapport à la concentration du début de l'étude. Le traitement par Victoza^MD à la dose de 1,8 mg en association avec le glimépiride et la metformine a entraîné une plus grande réduction moyenne statistiquement significative de la concentration d'HbA1c que le traitement par le placebo associé au glimépiride et à la metformine.

Conclusion

L'efficacité du traitement par Victoza^MD en association avec la metformine est satisfaisante au regard de l'indication proposée. Le traitement en association avec la metformine et le glimépiride (une sulfonylurée) était moins efficace, surtout en raison de l'ajustement sous-optimal des sujets faisant partie du groupe témoin ayant reçu l'insuline glargine au cours de l'étude ouverte.

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité de Victoza^MD a été évaluée en tenant compte des données de cinq études pivotales de phase III du programme de développement clinique LEAD. En outre, on a évalué d'autres données provenant du résumé de l'ensemble des données sur l'innocuité (tirées de tous les essais cliniques du programme de développement sur le liraglutide), du rapport périodique de pharmacovigilance soumis après 120 jours et des données fournies par le promoteur à la demande de Santé Canada durant l'examen.

Cancer

Pendant les essais cliniques, on a signalé quatre cas d'hyperplasie des cellules C de la thyroïde chez les patients traités par Victoza^MD et un cas chez les patients sous comparateur (1,3 vs 0,6 cas pour 1000 années-sujets, respectivement). Par la suite, deux autres cas d'hyperplasie des cellules C de la thyroïde ont été déclarés chez les patients traités par Victoza^MD, et un cas de carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) a été déclaré chez les patients sous comparateur. Avant le traitement, la concentration sérique de calcitonine du patient sous comparateur atteint de CMT était > 1000 ng/L, ce qui laisse croire à l'existence d'une maladie préexistante. Tous les cas ont été diagnostiqués après une thyroïdectomie, effectuée en raison de résultats anormaux obtenus lors de dosages réguliers de la calcitonine sérique, prévus dans le protocole. Quatre des cinq patients traités par Victoza^MD présentaient une concentration élevée de calcitonine au début de l'étude et durant celle-ci. Un patient traité par Victoza^MD et un patient non traité par Victoza^MD ont vu leur concentration de calcitonine s'élever pendant le traitement.

On ignore si les tumeurs touchant les cellules C de la thyroïde, dépendantes de la dose et de la durée du traitement et observées à des expositions cliniquement pertinentes chez le rat et la souris, indiquent un risque accru de CMT chez l'humain. Par ailleurs, le dépistage des CMT a révélé un taux accru de cancer papillaire de la thyroïde associé au liraglutide. On s'attend à ce que la surveillance mise en œuvre dans la collectivité en réponse au risque perçu de cancer de la thyroïde entraîne une augmentation du nombre de thyroïdectomies, ce qui pourrait causer une morbidité plus importante que la maladie induite par le médicament elle-même; cela devrait constituer un risque en soi.

Système cardiovasculaire

Augmentation de la fréquence cardiaque

Au cours d'une étude clinique menée auprès de volontaires en bonne santé subissant des ECG en série, on a observé une augmentation moyenne sur 24 heures de 7 à 8 bpm avec le traitement par Victoza^MD. Chez les patients atteints de diabète, on a constaté une hausse du pouls moyen de 2 à 4 bpm pendant les essais cliniques de longue durée. Il convient d'être prudent lorsqu'on administre Victoza^MD à des patients présentant des maladies cardiaques qui pourraient s'aggraver en présence d'une augmentation de la fréquence cardiaque (c'est-à-dire, cardiopathie ischémique et tachyarythmie); les données cliniques obtenues dans cette population de patients sont rares. Dans l'ensemble des études cliniques réalisées chez des patients diabétiques, l'incidence d'un paramètre mixte pour toutes les tachyarythmies était plus élevée après un traitement par Victoza^MD comparativement au placebo.

Allongement de l'intervalle PR

Un allongement de l'intervalle PR moyen pouvant atteindre 10 ms a été constaté chez des volontaires en bonne santé traités par Victoza^MD au cours d'une étude clinique. Chez les volontaires en bonne santé et chez les patients diabétiques, la fréquence d'un bloc auriculo-ventriculaire de premier degré était plus élevée avec un traitement par Victoza^MD qu'avec le placebo. L'importance clinique de ces changements n'est pas bien connue; toutefois, en raison de l'expérience clinique limitée acquise chez des patients ayant déjà une anomalie du système de conduction (par exemple, un bloc auriculo-ventriculaire de premier, de deuxième ou de troisième degré marqué) ou un trouble du rythme cardiaque (comme une tachyarythmie), il faut faire preuve de prudence chez ces patients.

Pancréatite

Au cours des études cliniques sur Victoza^MD, on a noté sept cas de pancréatite chez les patients traités par Victoza^MD et un cas chez les patients sous comparateur (2,2 vs 0,6 cas pour 1000 années-sujets, respectivement). Chez les patients ayant reçu Victoza^MD, cinq cas de pancréatite aiguë et deux cas de pancréatite chronique ont été signalés. Tous les événements étaient graves, à l'exception d'un cas de pancréatite chronique constaté chez un patient traité par Victoza^MD. Un cas mortel de pancréatite nécrosante a été observé chez un patient ayant reçu Victoza^MD. Par la suite, cinq autres cas de pancréatite ont été déclarés dans le cadre des études cliniques sur Victoza^MD. L'un d'eux était un cas de pancréatite aiguë survenue chez un patient dont on ignore le traitement subi. Les quatre autres cas sont survenus chez des patients traités par Victoza^MD; il s'agissait de deux cas de pancréatite aiguë, d'un cas de pancréatite chronique et d'un cas de pancréatite non aiguë.

Autres problèmes d'innocuité

Hypoglycémie

Dans les études cliniques d'une durée d'au moins 26 semaines, aucun patient sous comparateur et sept patients traités par Victoza^MD ont connu un épisode majeur d'hypoglycémie dont le traitement a nécessité l'aide d'une autre personne. Six des sept patients traités par Victoza^MD prenaient également une sulfonylurée. On pouvait réduire le risque d'hypoglycémie en abaissant la dose de sulfonylurée.

Événements indésirables gastro-intestinaux

Les EI les plus fréquemment associés à Victoza^MD étaient gastro-intestinaux (GI). Dans l'ensemble des études cliniques de longue durée, des EI GI liés à la dose ont été signalés chez 41 % des patients traités par Victoza^MD. Les événements survenus plus fréquemment chez les patients traités par Victoza^MD étaient les suivants : nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie et constipation. Environ 13 % des patients traités par Victoza^MD et 2 % des patients sous comparateur ont signalé des nausées pendant les deux premières semaines du traitement. La plupart des épisodes de nausées étaient légers ou modérés et se sont estompés avec le temps. Les abandons causés par des EI GI sont survenus chez 5,0 % des patients traités par Victoza^MD et 0,5 % des patients sous comparateur, principalement pendant les 2 ou 3 premiers mois des études.

Immunogénicité

Dans l'ensemble des études cliniques d'une durée de 26 semaines ou plus, on a cherché la présence d'anticorps anti-liraglutide à la fin du traitement chez approximativement 50 % à 70 % des patients ayant reçu Victoza^MD. Dans ces études, les anticorps anti-liraglutide ont été détectés chez 8,6 % des patients traités par Victoza^MD. On n'a pas vérifié si les anticorps réagissant de façon croisée avec le GLP-1 dans son état natif neutralisaient ce dernier; par conséquent, on n'a pas évalué la possibilité d'une neutralisation d'importance clinique du GLP-1 à l'état natif. Des anticorps neutralisant le liraglutide in vitro ont été décelés chez 2,3 % des patients traités par Victoza^MD dans une étude de 52 semaines dans laquelle on a administré le médicament en monothérapie, et chez 1,0 % des patients ayant reçu Victoza^MD dans les études d'une durée de 26 semaines faisant appel à un traitement en concomitance.

Selon les données présentées, la fréquence de l'apparition des anticorps concorde avec ce qui a été observé avec d'autres produits biologiques. Les sujets présentant des anticorps dirigés contre le liraglutide avaient tendance à déclarer plus de réactions d'hypersensibilité, mais ils étaient rares. La formulation qui sera commercialisée était associée à davantage d'événements liés au point d'injection que la formulation d'origine, mais ces événements n'étaient pas graves et peu d'entre eux ont entraîné des retraits de l'étude.

Réactions au point d'injection

Les réactions au point d'injection, le plus souvent des ecchymoses et de la douleur, ont été signalées par environ 2 % des sujets ayant reçu Victoza^MD dans les essais contrôlés de longue durée. Moins de 0,2 % des patients traités par Victoza^MD ont cessé le traitement en raison de réactions au point d'injection. Aucun de ces patients n'a obtenu de résultat positif pour des anticorps anti-liraglutide. En général, les réactions au point d'injection n'étaient pas graves, mais augmentaient en fonction de la dose de liraglutide.

Conclusion

Les principaux problèmes d'innocuité associés au traitement par Victoza^MD étaient les suivants : événements cardiovasculaires, cas rares de pancréatite et événements GI. En outre, dans les études non cliniques, le liraglutide a induit l'apparition de tumeurs des cellules C de la thyroïde dépendantes de la dose et de la durée du traitement à des expositions cliniquement pertinentes chez les rats et les souris mâles et femelles. On ignore dans quelle mesure ce phénomène est pertinent chez l'humain; par conséquent, il est impossible d'écarter l'existence d'un risque potentiel.

3.3.5 Questions additionnelles

Dans le cadre de l'autorisation de commercialisation de Victoza^MD, Santé Canada a exigé que le promoteur prenne certains engagements pour la période postcommercialisation. Ces engagements sont notamment les suivants (liste non exhaustive) :

• Présenter à Santé Canada, avant la commercialisation de Victoza^MD, une présentation supplémentaire de drogue nouvelle (comme convenu) qui doit comprendre les données issues de l'étude NN2211-1860 (liraglutide + metformine vs metformine + sitagliptine) et toute nouvelle donnée tirée d'études menées sur le liraglutide à l'appui des indications de la PDN (par exemple, étude NN2211-1796). Si un nouveau rapport d'innocuité est rédigé sur Victoza^MD, il devrait être également inclus.
• Présenter à Santé Canada, conformément à la réglementation canadienne, tous les événements indésirables graves (y compris les tumeurs malignes, les événements cardiovasculaires, les pancréatites, et cætera) survenus dans toutes les études cliniques réalisées avec Victoza^MD.
• Présenter à Santé Canada le matériel didactique médical et le plan de communication (destiné aux fournisseurs de soins de santé) portant sur Victoza^MD pour obtenir des commentaires et une rétroaction.
• Présenter un plan canadien de gestion du risque révisé qui tient compte des activités postapprobation convenues avec le promoteur, des indications approuvées pour le Canada, du statut international de Victoza^MD, etc.
• Proposer des études sur les paramètres cardiovasculaires et un registre sur les séries de cas de carcinome médullaire de la thyroïde pour inclure les patients canadiens dans ces études.
• Fournir à Santé Canada des rapports d'innocuité concis tout les trois mois, notamment des copies des rapports présentés aux autres organismes de réglementation, une fois le produit commercialisé, en plus des rapports périodiques de pharmacovigilance.
• Informer Santé Canada au moment opportun de tous les cas soupçonnés de cancer de la thyroïde possiblement liés à Victoza^MD et d'autres événements indésirables graves de façon continue.
• Présenter à Santé Canada les protocoles et les rapports rédigés sur les études non cliniques (S1583-3, 1583-4 et 1583-5), les études cliniques (1583-6 et 1583-9) et tout rapport ou toute correspondance envoyée à un autre pays (par exemple, mise à jour concernant les engagements ou les exigences postapprobation).