Sommaire des motifs de décision portant sur Victrelis ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
VictrelisMC
Bocéprévir, 200 mg, Capsule, Orale
Merck Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 141556
Émis le : 2011-12-22
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02370816
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 29 juillet 2011, Santé Canada a émis B l'intention de Merck Canada Inc., un avis de conformité du produit pharmaceutique VictrelisMC.
VictrelisMC contient l'ingrédient médicinal bocéprévir, un inhibiteur de protéase pour le virus de l'hépatite C (VHC).
VictrelisMC est indiqué dans le traitement de l'infection chronique par le génotype 1 du virus de l'hépatite C (CHC), en association avec l'interféron alpha pégylé (pegIFNα) et la ribavirine (RBV), chez les adultes (18 ans et plus) atteints d'une hépatopathie compensée, y compris une cirrhose, qui n'ont jamais été traités ou qui ont déjà connu un échec thérapeutique.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'innocuité et l'efficacité de VictrelisMC ont été fondées principalement sur l'analyse de deux études avec contrôle parallèle, à double insu, multicentres de phase III menées avec l'utilisation de VictrelisMC en association avec pegIFN alpha-2b/RBV chez soit les patients n'ayant jamais été traités, soit chez les patients ayant connu un échec thérapeutique. La réponse virologique soutenue (RVS) a été évaluée chez tous les patients des deux études et l'on en a noté une augmentation significative (approximativement 27 % supérieure chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement et 41 % chez les patients ayant connu un échec thérapeutique) chez les patients ayant reçu la combinaison de VictrelisMC et de pegIFN alpha-2b/RBV plutôt que la thérapie pegIFN alpha-2b/RBV seulement. De plus, le taux de rechute, d'interruption et d'échec de traitement était grandement inférieur chez les patients ayant reçu le traitement combinant VictrelisMC avec la thérapie pegIFN alpha-2b/RBV par rapport aux patients n'ayant reçu que la thérapie pegIFN alpha-2b/RBV.
VictrelisMC (200 mg, bocéprévir) est offert sous forme de capsules. La dose recommandée de VictrelisMC est de 800 mg (quatre capsules de 200 mg) administrés par voie orale trois fois par jour à toutes les 7 à 9 heures avec de la nourriture. Les patients doivent, dans un premier temps, prendre l'interféron péguylé alpha et la ribavirine pendant quatre semaines, après lesquelles ils ajouteront Victrelis au traitement jusqu'à 44 semaines, selon divers facteurs comme le traitement antérieur du patient et les résultats des analyses de sang durant le traitement. Il est fort recommandé de consulter la monographie de produit de VictrelisMC pour plus de lignes directrices avant de commencer le traitement. VictrelisMC ne doit pas être utilisé en tant que monothérapie, mais seulement en association avec pegIFN alpha/RBV. Les monographies de produit de pegIFN alpha/RBV doivent être consultées avant de commencer le traitement avec VictrelisMC.
VictrelisMC, en association avec pegIFN alpha/RBV, est contre-indiqué dans les cas suivants :
- hypersensibilité connue au bocéprévir ou à l'un des ingrédients du produit (y compris la capsule);
- hépatite auto-immune;
- décompensation hépatique [score de Child-Pugh > 6 (classes B et C)];
- femmes enceintes et hommes dont la partenaire est enceinte;
- conjointement avec des médicaments dont la clairance dépend fortement du cytochrome P450 (CYP) 3A4/5 et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des réactions graves et/ou mettant la vie en danger (indice thérapeutique étroit);
- conjointement avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A4/5 et qui sont susceptibles d'entraîner une diminution considérable des concentrations plasmatiques du bocéprévir, et donc de son efficacité.
VictrelisMC devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés B l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de VictrelisMC sont décrites dans la monographie de produit.
VictrelisMC a été évalué dans le cadre de la Politique sur le traitement prioritaire, car il semblait y avoir des preuves substantielles concernant l'efficacité clinique offerte par le médicament de sorte que le médicament affiche un rapport global avantages-risques supérieur à celui des produits thérapeutiques actuels.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de VictrelisMC est favorable aux indications ci-dessus.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Le bocéprévir, l'ingrédient médicinal de VictrelisMC, est un inhibiteur de protéase pour le virus de l'hépatite C (VHC). Le bocéprévir bloque un enzyme appelé protéase NS3/4A du VHC. Le bocéprévir inhibe le clivage de la polyprotéine HCV pour former des protéines virales fonctionnelles requises pour la propagation virale.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le bocéprévir est fabriqué par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de l'International Conference on Harmonisation (l'ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation
La structure du bocéprévir a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies par l'ICH et/ou ont été qualifiés au moyen d'analyse des lots ou d'études toxicologiques; ils sont donc considérés comme acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Des copies des méthodes d'analyse et, s'il y a lieu, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur le bocéprévir.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
L'emballage de la substance médicamenteuse est jugé acceptable.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la période de contre-essai, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse étaient bien étayées et sont jugées satisfaisantes.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
VictrelisMC contient l'ingrédient médicinal bocéprévir. Le produit pharmaceutique est présenté sous forme de capsules de gélatine dure pour administration orale. Chaque capsule comporte une coiffe opaque de couleur brun jaunâtre portant le logo de Merck inscrit à l'encre rouge. Le corps opaque est de couleur blanc cassé sur lequel figure le code « 314 » inscrit à l'encre rouge.
Chaque capsule VictrelisMC contient 200 mg de bocéprévir et les ingrédients inactifs suivants : croscarmellose sodique; lactose monohydraté; stéarate de magnésium; cellulose microcristalline; amidon prégélatinisé; et laurylsulfate de sodium. L'enveloppe de la capsule contient les ingrédients suivants : gélatine; oxyde de fer rouge; dioxyde de titane; et oxyde de fer jaune. Les inscriptions sur la capsule sont inscrites à l'encre rouge contenant de l'oxyde de fer rouge et de la gomme-laque.
Les comprimés VictrelisMC sont conditionnés sous forme de plaquettes alvéolées détachables (4 comprimés par alvéole; 12 comprimés par plaquette alvéolée).
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du bocéprévir avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Les comprimés VictrelisMC ont été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'apparence, l'uniformité de contenu, l'activité, la dissolution, la teneur en humidité, les concentrations des produits de dégradation et des impuretés liées aux médicaments; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur de limites acceptables.
Le processus de validation est jugé complet. Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la durée de conservation proposée pour VictrelisMC de 24 mois est considérée comme acceptable sous condition que le produit soit entreposé sous réfrigération (2° à 8 °C). De plus, une période d'utilisation par le patient de jusqu'à 3 mois à température ambiante (15° à 30 °C) dans son emballage d'origine est jugée acceptable.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de VictrelisMC sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Les installations sont conformes aux Ébauche de la ligne directrice.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
La gélatine et le lactose sont d'origine animale. Des lettres d'attestation confirmant que le matériel ne vient pas de pays touchés par l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ou l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) et il est donc considéré comme étant propre à l'usage humain.
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de VictrelisMC montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Le bocéprévir semblait être un inhibiteur puissant et sélectif de la protéase HCV NS3, avec une constante inhibitoire (Ki) de 14 à 19 nM. Le bocéprévir s'est révélé spécifique pour le génotype 1a et 1b du VHC présentant de l'activité limitée contre les génotypes 2a et 3a. Les effets de l'interferon alpha et le bocéprévir semblaient être de nature adjuvant et inhibait l'émergence des variantes de résistance. Le bocéprévir n'a eu qu'un effet minimal (< 3 fois) sur l'activité antivirale des protéases du VIH, atazanavir (ATV) et ritonavir (RTV), et a provoqué une légère diminution des valeurs de la moitié de la concentration efficace maximale (EC50) du lopinavir.
Le bocéprévir est un mélange de deux diastéréoisomères (SCH534128 et SCH534129) qui diffèrent par la configuration stéréochimique au troisième atome à partir du bout cétoamide de la molécule. La substance médicamenteuse est une poudre amorphe ayant un ratio diastéréo-isomère d'environ 1:1 (SCH534128:SCH534129). SCH534128 était au moins 41 à 130 fois plus puissante que SCH534129 en qualité d'inhibiteur de la protéase HCV NS3. Dans le cadre d'une épreuve cellulaire de l'inhibition de réplicon, les diastéréo-isomères présentaient une activité équivalente, indiquant l'interconversion de SCH534128 et SCH534129 pour atteindre un équilibre. Les incubations in vitro de chaque diastéréo-isomère du bocéprévir dans le plasma ont montré qu'ils interconvertissent. Chez des rats, on a observé de l'épimérisation des diastéréo-isomères à la suite de l'administration par voie orale de SCH534128 et SCH534129 séparément.
La mise en culture des cellules de réplicon en présence du bocéprévir a eu pour résultat d'émergence des colonies résistantes. Lors des études cliniques du bocéprévir, on a également constaté le développement des mutations de résistance au bocéprévir. Les mutations de résistance ayant une sensibilité réduite au bocéprévir ont été caractérisées dans des essais biochimiques et des essais de réplicon. Dans l'ensemble, V170A (10), T54S+R155K (12), V36M+R155K (14), A156S (17), R155G (18) R155T (20), T54C (32), R155I (45), A156T/V (300) confèrent de la résistance aux inhibiteurs de la protéase NS3 avec un changement moyen global du constant d'inhibition de 10 à 300 fois.
Les études pharmacologiques portant sur l'innocuité du bocéprévir ont évalué ses effets sur le système cardio-vasculaire, le système nerveux central, le système gastro-intestinal, et le système rénal. Les résultats de ces études n'ont pas soulevé de questions d'innocuité aux doses cliniques.
Des études de qualification non cliniques ont été réalisées à l'appui des nouveaux critères de spécification pour des impuretés et des métabolites du bocéprévir présents dans la substance médicamenteuse (bocéprévir) ainsi que dans le produit pharmaceutique (VictrelisMC). Les résultats des études non cliniques appuient adéquatement le niveau d'innocuité prévu par les nouveaux critères de spécification.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Les attributs pharmacocinétiques du bocéprévir comprennent l'absorption modérée et la biodisponibilité orale. L'exposition systémique au bocéprévir et à ses diastéréo-isomères était très variable. La concentration plasmique maximale (Cmax), et la surface sous la courbe (SSC) au bocéprévir, au SCH 534128 (le diastéréo-isomère actif) et au SCH 534129 (le diastéréo-isomère inactif) a augmenté à mesure de l'augmentation de la dose.
Distribution
Le bocéprévir avait une liaison aux protéines plasmatiques basse, était largement distribué aux tissus, a traversé le placenta chez des rats, et a été excrété dans le lait des rates allaitantes. Les concentrations les plus élevées se trouvaient dans le foie, la paroi vésicale, les reins, des tissus glandulaires divers (de la glande surrénale, de la glande de Harder, de la glande salivaire et de la prostate), le tube digestif et la moelle osseuse.
Métabolisme
Le bocéprévir était largement métabolisé in vitro à la suite des incubations avec les hépatocytes chez le rat, le chien, le singe et l'être humain; avec les microsomes du foie chez l'être humain; et avec les fractions du foie chez la souris, le singe et l'être humain, ainsi qu'in vivo. Parmi les voies métaboliques les plus courantes, on compte l'oxydation, la réduction, et une combinaison de l'oxydation et de la réduction. Tous les métabolites détectés chez des humains ont été également constatés chez des animaux. Sur la base des résultats des études in vitro et in vivo, les isoformes 1C de l'aldo-cétoréductase (AKR) et les isozymes P450 (CYP) 3A4/5 des cytochromes sont les enzymes principaux responsables du métabolisme du bocéprévir.
Le bocéprévir a causé l'inhibition directe et dépendante du temps de CYP 3A4/5, et l'administration concomitante avec le midazolam, substrat du CYP 3A4/5, chez des humains a augmenté l'exposition au midazolam. De plus, le bocéprévir est un substrat et un inhibiteur de la P-gp. L'administration concomitante avec le kétoconazole, un inhibiteur du CYP 3A4/5 et un inhibiteur de la P-gp, a augmenté l'exposition au bocéprévir.
Excrétion
Chez des animaux, l'excrétion des dérivés du bocéprévir était principalement par voie biliaire ou fécale.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
La dose sans effet nocif observé (DSENO) à la suite d'une dose orale unique était de 2000 mg/kg chez des rates et de 1000 mg/kg chez des rats. La DSENO chez des mâles se basait sur un décrément du gain de poids corporel.
La DSENO chez des singes et des chiens était 250 mg/kg et 100 mg/kg, respectivement. Les signes cliniques de la toxicité comprenaient des vomissements et des selles anormales.
Toxicité à doses multiples
Les résultats de la toxicité à doses multiples ont tendance à être liés à la dose ou à l'espèce. Les effets surviennent après l'administration de doses qui sont soit légèrement plus élevées que la dose thérapeutique, soit équivalentes à la dose thérapeutique. Les cibles visées dans les études non cliniques comportaient la vésicule biliaire; le foie; l'appareil reproducteur; et le temps de thromboplastine partielle activée, un paramètre de coagulation, et ont été observées principalement chez des rongeurs.
Une forte décoloration de la vésicule biliaire a été observée dans une étude de 2 ans évaluant les effets carcinogènes chez la souris. Ces résultats ne révélaient pas de corrélat histopathologique, d'inflammation, de signes de concrétions, ou de tumeurs vésiculaires. Lors d'une étude sur la plage de doses menée sur 3 mois, les paramètres de pathologie clinique n'ont indiqué aucun changement des niveaux de la phosphatase alcaline ni aucun signe de cholestase. Ces résultats n'ont pas été constatés lors d'une étude de 3 mois chez des souris et n'ont pas été constatés chez des singes.
L'infiltration multifocale neutrophile du foie associée aux hépatocytes nécrotiques, et l'hypertrophie de la cellule de Kupffer ont été constatées chez des souris. Des augmentations minimales à légères d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST) sérique ont été constatées chez des souris, mais on n'a constaté aucune corrélation directe chez les individus touchés entre les infiltrats neutrophiles de foie et l'augmentation des enzymes du foie. Lors des études de cancérogénicité de deux ans chez des souris, on a jugé que l'incidence accrue des adénomes hépatocellulaires dans le foie des souris femelles à 650 mg/kg par rapport aux témoins était liée à l'administration du bocéprévir. De plus, on a constaté l'incidence accrue de la nécrose des hépatocytes et une accumulation de pigments dans les macrophages de niveau minimal à modéré.
Dans plusieurs études, des foyers éparses d'hépatocytes multinucléés en fonction de la dose ont été constatés chez des rats qui ont reçu des doses des ≥ 50 mg/kg. Liées aux résultats du foie étaient des augmentations de niveau minimal à léger des taux d'ALT et d'AST, mais il ne semblait avoir aucune corrélation directe entre les enzymes de foie accrues et des hépatocytes multinucléés chez les animaux touchés. La nécrose unicellulaire des hépatocytes a été constatée chez trois femelles mortes, dont deux présentaient des taux élevés d'ALT et d'AST.
On a constaté des augmentations du temps de thromboplastine partielle activée chez des singes lors de plusieurs études en absence d'observations cliniques. Aucune modification quant aux autres paramètres de pathologie clinique ayant pu être évocateurs d'une hémorragie, ni aucun signe pathologique macroscopique d'une hémorragie ayant pu révéler la présence d'anomalies hémostatiques n'a été observée (la DSENO de 25 mg/kg représentaint, chez le singe, une exposition moins de 1 fois celle observée chez l'humain à la dose thérapeutique de 800 mg trois fois par jour). On n'a pu observer des augmentations probantes de l'augmentation du temps de thromboplastine partielle activée qu'au moyen des méthodes de détection optique ou à des doses élevées, et on a constaté une variabilité considérable de l'ampleur et de la sensibilité de l'effet en fonction de la dose, de l'instrument ou du fabricant du réactif.
Génotoxicité
Le bocéprévir n'a exercé aucun effet génotoxique dans l'épreuve de mutagenèse bactérienne in vitroet le test sur des lymphocytes humains du sang périphérique in vitro, ainsi que lors du test de micronoyau des érythrocytes de la moelle osseuse chez des souris.
Carcinogénicité
Lors des études de cancérogénicité de deux ans chez des souris, on a constaté une incidence accrue des adénomes hépatocellulaires chez des souris femelles à 650 mg/kg par rapport aux souris femelles de référence. L'exposition à des doses de 650 mg/kg chez les souris femelles était 5,7 fois l'exposition humaine à la dose clinique recommandée de 800 mg trois fois par jour. Les adénomes hépatocellulaires n'ont été associés à aucune augmentation du taux de mortalité ou de malignité. On estime que ces résultats sont propres au sexe et à l'espèce des souris femelles, et ne sont pas pertinents sur le plan clinique. Lors de l'étude de 2 ans visant à évaluer les effets carcinogènes chez la souris, on n'a constaté aucun adénome ni carcinome. L'exposition à la dose la plus élevée était environ 0,9 fois l'exposition humaine à la dose de 800 mg trois fois par jour.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
Bien que des effets sur le plan de la fertilité aient été observés chez des rats et des rates, aucune toxicité embryofœtale n'a été constatée. Le bocéprévir a diminué la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez des rates avec une DSENO de 75 mg/kg. La fertilité réduite a été observée également chez des rats, plus probablement en conséquence d'une dégénérescence testiculaire ou de l'épididyme (DSENO de 15 mg/kg (représentant, chez le rat, une exposition moins de 1 fois celle observée chez l'humain à la dose de 800 mg trois fois par jour). Une tendance vers le rétablissement fonctionnel des testicules a été observée lors d'un intervalle de 2 mois après l'administration de la dose à la suite de l'administration du bocéprévir pendant 3 mois. Ce résultat n'a été observé ni chez des souris et ni chez des singes et semblait être propre aux rats. De plus, la surveillance clinique de l'inhibine B, un marqueur indirect, ainsi qu'une analyse du sperme n'ont pas permis de démontrer la pertinence clinique de ces observations chez les patients humains.
Lorsqu'on a administré à des rats néonataux et juvéniles des doses orales uniques quotidiennes de 25, 75 ou 150 mg/kg à partir des jours postnataux de 7 à 91, suivies d'une période après l'administration de la dose de 4 semaines, la DSENO pour toxicité systémique de la première génération des descendants (F1) était 25 mg/kg (représentant, chez le rat, une exposition moins de 1 fois celle observée chez l'humain). L'âge moyen de la séparation balano-préputiale était significativement supérieur chez le groupe de mâles à 150 mg/kg par rapport à la référence, et a été lié à des résultats testiculaires sur PND 92. L'hyperplasie des cellules folliculaires de la glande thyroïde ainsi qu'une hausse du poids du foie ont été constatées chez le groupe de mâles à 75 et 150 mg/kg et le groupe des femelles à 150 mg/kg sur PND 92. L'hyperplasie de la thyroïde n'a pas été constatée au terme de la période suivant l'administration de la dose. À l'exception de l'hyperplasie de la thyroïde propre aux jeunes rats, les résultats des études sur les animaux jeunes ressemblaient à ceux qui ont été constatés chez des animaux adultes.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les études en matière de la pharmacologie et de la toxicologie de cette présentation de drogue ont été considérées acceptables. Le programme de la pharmacologie et de la toxicologie non cliniques de VictrelisMC (bocéprévir) a démontré que le composé est relativement sûr chez l'humain. Il n'y a aucun problème d'ordre pharmacologique ou toxicologique dans la présentation de drogue qui fasse obstacle à l'autorisation du produit pour l'indication demandée.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Une étude sur les intervalles QT/QTc a été réalisée afin d'évaluer à fond l'effet du bocéprévir sur l'intervalle QT/QTc et sur l'innocuité cardiaque dans un environnement bien contrôlé. Cette évaluation était conforme à l'évaluation pertinente de l'ICH E14. Cette étude a utilisé un groupe témoin, comportant une dose unique (400 mg) de la moxifloxacine, afin de s'assurer que l'épreuve était capable de prolonger l'intervalle moyen QT/QTc d'environ 5 ms, ce qui est proche de l'effet moyen sur l'intervalle QT/QTc correspondant au seuil visé par la réglementation. Cette étude a incorporé deux objectifs, un objectif primaire et un objectif secondaire.
L'objectif primaire consistait à l'évaluation de l'effet d'une dose thérapeutique (800 mg trois fois par jour) ainsi qu'une dose suprathérapeutique (1200 mg trois fois par jour) du bocéprévir à l'état d'équilibre sur l'intervalle QT, corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF), qui est mesuré par la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95 % le plus long pour le changement moyen à partir des relevés de base de l'électrocardiogramme appariés dans le temps par rapport au placebo.
L'objectif secondaire consistait à évaluer l'effet du bocéprévir sur des effets indésirables d'ordre cardiaque, l'intervalle PR, et sur le rythme cardiaque à la dose thérapeutique (800 mg trois fois par jour) et à la dose suprathérapeutique (1200 mg trois fois par jour) après des doses multiples pendant 5 jours.
Les conclusions suivantes sont fondées sur l'administration des doses thérapeutiques multiples, orales (800 mg) et des doses suprathérapeutiques multiples, orales (1200 mg) du bocéprévir.
- Le groupe de traitement recevant la moxifloxacine en tant que groupe témoin a validé le protocole de l'étude, c'est-à-dire (c.-à-d.) que la prolongation de l'intervalle moyen QT/QTc a été constatée au moyen de ce traitement.
- Le bocéprévir ne prolonge pas l'intervalle QT à 1200 mg ou à 800 mg relativement au placebo, tel qu'il est établi par l'analyse QTcF, le paramètre primaire.
- L'analyse des intervalles QT en se servant des données non corrigées ainsi que les autres corrections précisées dans le protocole ressemblaient à celle constatée avec le QTcF, c.-à-d. que le traitement par la moxifloxacine a entraîné une augmentation de la durée de l'intervalle QT/QTc, tandis que le traitement par le bocéprévir ne l'a pas entraîné.
- Lorsque le QTcF a été analysé séparément chez des hommes et chez des femmes, on est arrivé à la même conclusion, c.-à-d. que le bocéprévir n'affectait pas l'intervalle QTc ni chez des hommes ni chez des femmes.
- Les résumés par catégorie du nombre de sujets présentant les changements dans l'intervalle QT < 0, de 0 à < 30, de 30 à < 60 et de ≥ 60 msec et/ou avec un intervalle QT de > 500 msec n'a révélé aucun effet apparent par le bocéprévir soit à 1200 mg, soit à 800 mg.
- D'autres paramètres d'électrocardiogramme chez les sujets qui ont reçu le bocéprévir n'ont pas montré non plus des changements cliniquement significatifs entre les paramètres de référence et ceux après l'administration de la dose.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Le bocéprévir a été rapidement absorbé avec un temps d'atteinte de la concentration plasmatique maximale (Tmax) d'environ 2,0 heures et une demi-vie plasmatique (t1/2) d'environ 3,0 heures à la suite de l'administration de la dose unique avec des aliments chez des sujets en santé. Les valeurs de l'exposition plasmatique ont augmenté d'une manière inférieure à celle dépendante de la dose. On a constaté peu de différence entre les paramètres d'exposition à des doses de 800 mg et de 1200 mg suggérant de l'absorption réduite à des doses accrues.
L'administration avec des aliments avait un impact significatif sur la biodisponibilité du bocéprévir, augmentant la SSC de 40 % à 60 % comparativement à l'administration à jeun. Le type de repas et le moment de la prise par rapport au repas ne semblaient pas modifier de façon importante l'augmentation de l'exposition au médicament. Lors des études cliniques de phase III, le bocéprévir a été administré avec des aliments. Par conséquent, la monographie de produit de VictrelisMC constate que VictrelisMC (bocéprévir) doit être pris avec des aliments (repas ou casse-croûte).
Distribution
Le volume de distribution apparent (Vd/F) moyen du bocéprévir est d'environ 717 L (n = 71) à l'état d'équilibre.
Le bocéprévir ne se lie pas fortement aux protéines plasmatiques chez l'humain. Chez l'humain, le taux de liaison du bocéprévir aux protéines plasmatiques était d'environ 75 %.
Métabolisme
Le bocéprévir est métabolisé par l'aldo-cétoréductase (AKR) et le CYP3A4/5. Lors de l'administration concomitante avec le diflunisal, un inhibiteur de l'AKR, la concentration plasmatique minimale du bocéprévir a été augmentée d'environ 31 %; cependant, aucun effet n'a été constaté sur la SSC. Lors d'une autre étude clinique de la pharmacologie, l'ibuprofène (un autre inhibiteur de l'AKR) n'a pas montré d'effet non plus. Cependant, l'administration concomitante avec le ketoconazole (400 mg deux fois par jour), un inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 41 % du Cmax du bocéprévir et une augmentation de 131 % de la SSC.
Excrétion
Lors d'une étude avec le bocéprévir radiomarqué, un total moyen de 88,2 % de la dose radioactive a été récupéré dans l'urine et les fèces 168 heures suivant l'administration par voie orale d'une dose unique de 800 mg. La radioactivité récupérée dans l'urine et les fèces représentait 9,28 % et 78,9 % de la dose, respectivement, avec l'élimination d'environ 3 % et 8 % de la dose radiomarquée comme le bocéprévir dans l'urine et les fèces, respectivement.
Populations particulières
Race : Lors d'une étude clinique de la pharmacologie moins importante chez des sujets en santé, il semblait que les Afro-Américains avaient le Cmax et la SSC plus bas, et le t1/2 plus court comparativement aux sujets de race blanche. Cependant, la taille d'échantillon était assez petite (n = 6), et donc aucune conclusion ne peut être tirée de cette étude. Une autre étude clinique de la pharmacologie chez des sujets en santé a examiné l'influence de la race ou de l'origine ethnique sur la pharmacologie du bocéprévir. Des valeurs semblables de Cmax et de SSC ont été observées chez des sujets d'origine japonaise et des sujets de race blanche lorsque le bocéprévir a été administré avec un repas.
Sujets atteints d'une insuffisance rénale : Les résultats de l'étude n'ont démontré aucune augmentation significative de Cmax ou de SSC chez des sujets atteints d'insuffisance rénale terminale, et la dialyse n'a pas eu d'effet sur la pharmacologie du bocéprévir. Les résultats de l'étude pharmacocinétique de la population de phase III ont démontré que la fonction rénale (tel qu'elle a été mesurée par la clairance de la créatinine) n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du bocéprévir. Aucun réglage posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale à un quelconque degré.
Sujets atteints d'insuffisance hépatique à différents niveaux : On a constaté une tendance vers une SSC et un Cmax avec l'insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, la différence s'avérait statistiquement significative. Les résultats de cette étude et ceux de l'étude pharmacocinétique de la population de phase III ont révélé que la fonction hépatique (telle qu'elle est mesurée par les enzymes hépatiques) ne présentait pas d'effet significatif du point de vue clinique sur la pharmacocinétique du bocéprévir, l'ingrédient actif de VictrelisMC. Le promoteur a conclu qu'aucun rajustement de dose n'est nécessaire chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique. Cependant, VictrelisMC ne doit être administré qu'en association avec l'interféron péguylé alpha et la ribavirine. L'interféron péguylé alpha et la ribavirine sont contre indiqués chez les patients atteints d'une décompensation hépatique. Par conséquent, la monographie de produit de VictrelisMC constate que VictrelisMC est contre indiqué chez des patients atteints d'une décompensation hépatique.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité et l'innocuité de VictrelisMC ont été établies lors de deux études de phase III randomisées, contrôlées par placebo et menées à double insu. L'étude SPRINT-2 a été menée chez des patients présentant le génotype 1 du virus de l'hépatite C n'ayant jamais été traités, et l'étude RESPOND-2 menée chez des patients présentant le génotype 1 du virus de l'hépatite C qui avaient déjà subi un traitement (ayant partiellement répondu à un traitement antérieur ou ayant connu une rechute) au traitement standard (interféron péguylé alpha + ribavirine).
Les deux études ont été réalisées avec l'interféron péguylé alpha-2b. L'utilisation de VictrelisMC en association avec l'interféron alpha péguylé et la ribavirine a été proposée et acceptée dans l'indication accompagnée de l'explication supplémentaire que les études cliniques ont été réalisées avec l'interféron péguylé alfa-2b.
L'efficacité de VictrelisMC dans le traitement de l'infection chronique par le VHC (génotype 1) a été évaluée dans des études cliniques de phase III menées auprès d'environ 1500 patients adultes n'ayant jamais été traités (étude SPRINT-2) ou ayant déjà connu un échec thérapeutique (étude RESPOND-2). Les deux études de phase III se ressemblaient, avec un groupe témoin (interféron péguylé alfa-2b et ribavirine [IFNα-2b péguylé/RBV-48] pendant 48 semaines) et deux groupes de traitement avec VictrelisMC : BOC-TAR et BOC/PegIFNα2b/RBV-48. Les groupes de BOC-TAR se sont servis du traitement axé sur la réponse (TAR) où la durée du traitement dépendait de la population à l'étude et le taux d'ARN du VHC à la semaine 8 et à la semaine 24 pour l'étude SPRINT-2, et à la semaine 8 pour l'étude RESPOND-2. Chez l'autre groupe de VictrelisMC (BOC/PegIFNα2b/RBV-48), la durée du traitement a été établie à 48 semaines. Le groupe TAR a évalué la possibilité d'une durée raccourcie de traitement au sein d'une population précisée par rapport à la durée fixe de traitement (48 semaines). Le paramètre d'efficacité primaire pour les deux études de phase III était la réponse virologique soutenue (RVS) qui a été définie comme un taux d'ARN du VHC indétectable (particules de l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C) dans le sang 24 semaines après l'achèvement du traitement.
L'ajout de VictrelisMC au PegIFN alpha-2b/RBV a montré une amélioration significative des taux de RVS chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement auparavant (SPRINT-2) ainsi que chez les patients ayant déjà connu un échec thérapeutique (RESPOND-2).
- Chez les patients n'ayant jamais été traités, les taux de RVS étaient de 63 % et 66 %, respectivement, chez les patients qui ont reçu VictrelisMC dans le groupe de TAR et de BOC/PegIFNα2b/RBV-48, par rapport à 38 % dans le groupe témoin.
- Chez les patients ayant déjà connu un échec thérapeutique, les taux de RVS étaient de 59 % et 66 % chez les patients qui ont reçu VictrelisMC dans le groupe de TAR et de BOC/PegIFNα2b/RBV-48, par rapport à 21 % dans le groupe témoin.
De plus, le taux de rechute (taux d'ARN du VHC indétectable à la fin du traitement antérieur, puis détectable par la suite), d'arrêt et d'échec thérapeutique était beaucoup plus bas chez les groupes de traitement comportant VictrelisMC par rapport au groupe témoin.
En général, les patients afro-américains ont montré une réponse réduite à l'interféron et représentent un sous-groupe ayant un besoin élevé non satisfait d'un nouveau traitement de VHC. L'élaboration de l'étude SPRINT-2 comportait un groupe distinct pour assurer le recrutement d'un nombre adéquat de patients afin d'examiner les effets de VictrelisMC au sein de cette population. L'ajout de VictrelisMC au traitement de base de PegIFN alpha-2b/RBV a significativement augmenté les taux de RVS chez les patients afro-américains n'ayant jamais subi de traitement. Lors de l'analyse par chaque groupe, les taux de RVS chez les patients de race blanche ont atteint les 67 % à 68 % comparativement à 40 % dans le groupe témoin et les taux de RVS chez les patients afro-américains, bien qu'ils ne soient pas aussi nombreux, étaient toujours significativement plus importants que le groupe témoin (de 42 % à 53 % comparativement à 23 %). Les taux de rechute étaient également moins importants dans les deux groupes de VictrelisMC par rapport à ceux du groupe témoin (9 % comparativement à 22 %).
La durée du traitement avec VictrelisMC dans le groupe TAR différait de celle des patients ayant déjà subi du traitement et des patients ayant connu un échec thérapeutique, c.-à-d. 24 semaines et 32 semaines respectivement (24/32). Après une période préliminaire avec PegIFNα2b/RBV, la durée du traitement complet était 28 et 36 semaines, pour les patients ayant déjà subi du traitement et pour les patients ayant connu un échec thérapeutique, respectivement (28/36). Un des objectifs du groupe TAR était de déterminer si les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable de la semaine 8 jusqu'à la semaine 24 (les patients présentant une réponse rapide) auraient les taux de RVS lorsque l'exposition de VictrelisMC a été réduite presque de moitié, c.-à-d. 24/32 semaines dans le groupe TAR comparativement à 44 semaines dans le groupe BOC/PegIFNα2b/RBV-48. Les taux de RVS se sont avérés identiques entre les sous-groupes similaires de patients qui ont reçu le traitement intégral de 28/36 semaines; ou 48 semaines de traitement lorsqu'ils ont été analysés par protocole chez les patients présentant un taux d'ARN du VHC indétectable de la semaine 8 à la semaine 24. Ainsi, chez les patients présentant une réponse rapide, le groupe TAR offrait l'avantage d'une durée de traitement plus courte avec une exposition au médicament correspondant qui était moins importante.
Chez les patients présentant une réponse tardive, les patients ayant un taux d'ARN du VHC détectable à la semaine 8 (indétectable à la semaine 24) ont également reçu un total de 24 semaines (les patients n'ayant jamais reçu de traitement auparavant) ou 32 semaines (les patients ayant connu un échec thérapeutique) du traitement par VictrelisMC, mais le traitement par le PegIFNα2b/RBV a continué jusqu'à semaine 48. Dans l'ensemble, les patients présentant une réponse tardive qui ont poursuivi la trithérapie pendant 44 semaines n'ont pas révélé de l'amélioration des taux de RVS. Cependant, les analyses du sous-groupe ont indiqué que, dans certains sous-groupes, les patients n'ayant pas « historiquement » répondu à leur traitement antérieur et les patients atteints de cirrhose peuvent bénéficier d'un traitement plus long de VictrelisMC et de PegIFNα2b/RBV. Par conséquent, les directives relatives à la dose ont déterminé que ces deux populations doivent recevoir la trithérapie pendant 44 semaines à la suite d'une période préliminaire de 4 semaines avec le PegIFNα2b/RBV.
Les résultats du groupe TAR ont démontré que l'essai virologique fréquent entre la semaine 8 et la semaine 24 n'était pas nécessaire pour arriver à une décision sur la durée du traitement et que la décision sur la durée du traitement ou sur la futilité peut se fonder sur l'essai du taux d'ARN du VHC à la semaine 8 et à la semaine 24.
Lors de l'étude RESPOND-2 (patient dont le traitement a échoué), les patients qui ont été jugés les patients n'ayant pas « historiquement » répondu à leur traitement antérieur (défini par une réduction inférieure à 2,0 log10 de l'ARN du VHC à la semaine 12) ont été exclus. Cependant, les résultats des études de phase III comprenaient une analyse post-hoc réalisée auprès d'une population comparable; la population définie par une faible réponse à l'interféron à la semaine 4 (réduction inférieure à 1,0 log10 de l'ARN du VHC). Cette analyse post-hoc a démontré que l'ajout de VictrelisMC au PegIFN alpha-2b/RBV a entraîné des améliorations considérables des taux de RVS comparativement à ceux de PegIFN alpha-2b/RBV seulement dans cette définition modifiée des patients n'ayant pas répondu à leur traitement antérieur (taux de RVS : de 28 % à 38 % en comparaison de 0 % à 4 %, respectivement. Une forte corrélation a été démontrée entre les patients présentant une faible réponse à l'interféron et les patients n'ayant pas « historiquement » répondu à leur traitement antérieur; par conséquent, on s'attendrait à avoir des améliorations semblables chez les patients n'ayant pas « historiquement » répondu à leur traitement antérieur. En raison de la corrélation démontrée et du besoin médical important d'un autre traitement dans le cas de cette population difficile à traiter, l'indication précise que VictrelisMC est destiné à tous les patients qui ont connu un échec thérapeutique antérieur avec l'interféron péguylé et la ribavirine.
3.3.4 Innocuité clinique
Le profil d'innocuité de VictrelisMC en association avec le PegIFNα2b/RBV a été évalué chez 2095 patients avec le VHC. Dans l'ensemble, VictrelisMC en association avec le PegIFNα2b/RBV a été bien toléré dans le cas des patients ayant déjà subi un traitement ou des patients ayant connu un échec thérapeutique pendant jusqu'à 48 semaines lors des études de phase III. Les effets indésirables les plus courants étaient normalement conformes à ceux qui sont fréquemment signalés dans le cas du PegIFNα2b/RBV. Dans les études cliniques importantes, les effets indésirables le plus souvent signalés à une fréquence de plus de 35 % et considérés par les investigateurs comme reliés à l'administration conjointe de VictrelisMC et du PegIFNα2b/RBV chez les adultes étaient la fatigue, l'anémie, la nausée, la céphalée et la dysgueusie (modification du goût).
L'effet indésirable le plus important était l'anémie. La diminution de la teneur en hémoglobine avec l'augmentation concomitante des signalements de l'anémie est un effet indésirable bien consigné du traitement par l'interféron péguylé alpha et la ribavirine. Bien qu'on n'ait pas constaté que VictrelisMC seul provoque l'anémie, l'ajout de VictrelisMC au traitement standard (PegIFNα2b/RBV) a augmenté la proportion des patients qui signalent l'anémie de 29 % dans le groupe témoin à 49 % dans les groupes comportant VictrelisMC et a causé une diminution progressive (environ 1 g/dL des concentrations de l'hémoglobine comparativement à PegIFNα2b/RBV tout seul. L'anémie semblait faire partie d'un effet inhibiteur global de la moelle osseuse tel que l'a démontré la fréquence accrue de la neutropénie et de la thrombocytopénie chez les patients traités par VictrelisMC comparativement aux témoins. La gestion de l'anémie a été réalisée au moyen d'une réduction de la dose de ribavirine, l'arrêt du traitement RBV, dans certains cas la transfusion sanguine, et en se servant de l'érythropoïétine à des niveaux réduits définis de l'hémoglobine. Bien que les agents stimulants de l'érythropoïèse ne soient pas approuvés pour le traitement de l'anémie associée à l'hépatite C, leur emploi était autorisé pour le traitement de l'anémie, à la discrétion de l'investigateur, avec réduction ou non de la dose de ribavirine, dans les études cliniques de phase II et de phase III.
L'incidence signalée de la dysgueusie était significativement élevée chez les patients traités par VictrelisMC par rapport aux patients qui ont reçu seulement le PegIFN alpha-2b/RBV (35 % par rapport à 16 % chez les patients n'ayant jamais subi de traitement et 44 % par rapport à 11 % chez les patients qui ont connu un échec thérapeutique). La majorité de ces effets indésirables étaient d'une intensité légère et n'empiétaient pas sur le traitement.
En raison du fait que VictrelisMC doit être administré conjointement avec le l'interféron péguylé alpha et de la ribavirine, les contre-indications et les mises en garde liées à l'interféron péguylé alpha et de la ribavirine s'appliquent également à l'utilisation de VictrelisMC, par exemple (p. ex.), VictrelisMC est contre-indiqué dans le cas des femmes enceintes, et les hommes dont la femme est enceinte à cause des effets tératogéniques associés à la ribavirine.
L'utilisation de VictrelisMC dans le groupe BOC-TAR a réduit le degré de l'exposition de du patient au produit pharmaceutique et a théoriquement diminué le risque de provoquer les effets indésirables. Chez des patients ayant déjà connu des échecs thérapeutiques, moins de patients (10 %) dans le groupe BOC-TAR ont signalé des effets indésirables graves (EI graves) et l'arrêt du produit pharmaceutique à l'étude en raison des EI (8 %) par rapport au groupe de BOC/PegIFNα2b/RBV-48 arm de 48 semaines (14 % et 12 % respectivement), mais dans les deux cas, plus fréquemment dans les groupes comportant VictrelisMC que dans le groupe témoin (EI graves, 5 %; arrêts, 3 %).
Chez des patients n'ayant jamais subi de traitement auparavant, la proportion d'arrêts du produit pharmaceutique à l'étude en raison des EI était également moindre dans le groupe BOC-TAR (12 %) comparativement au groupe de BOC/PegIFNα2b/RBV-48 (16 %). Des EI ont été signalés par une proportion semblable de patients dans le groupe de BOC-TAR et dans le groupe de BOC/PegIFNα2b/RBV-48 (11 % et 12 %, respectivement). On a constaté des proportions semblables des patients ayant des effets indésirables survenus durant le traitement; des effets indésirables liés au traitement, survenus pendant le traitement; des modifications de dose en raison des EI dans les groupes BOC-TAR par rapport aux groupes BOC-PR de 48 semaines dans les deux études. Dans les deux groupes, les modifications de dose en raison des EI sont survenues d'une fréquence plus élevée dans les deux groupes comportant VictrelisMC par rapport au groupe témoin. Alors que le traitement TAR n'a pas réduit l'incidence globale des EI, ceci peut être lié au fait que la plupart des EI ont été signalés dans les 28 premières semaines du traitement. Le TAR doit être avantageux à l'égard des EI de l'anémie puisqu'une fois que le traitement est arrêté, l'hémoglobine commencerait à retourner aux valeurs de référence.
Un certain nombre de signaux d'innocuité ont été décelés dans le cas du traitement par VictrelisMC chez des patients ayant déjà connu un échec thérapeutique, et donc, ils ont été énumérés dans la monographie de produit de VictrelisMC. Ces signaux comportent les EI grave d'ordre psychiatrique, qu'on a trouvé légèrement plus élevés dans les groupes de VictrelisMC (2-3 %) par rapport au groupe témoin (0 %), l'incidence plus courante du rash ou des éruptions cutanées dans les groupes de VictrelisMC (22-25 %) comparativement au groupe témoin (9 %), et une réduction légèrement plus importante des neutrophiles et des plaquettes dans les groupes de VictrelisMC par rapport au groupe témoin. L'ajout de VictrelisMC au PegIFNα2b/RBV n'a pas révélé davantage de risque d'ordre cardiovasculaire.
Chez la population qui n'a jamais subi de traitement auparavant, des effets indésirables d'intérêt similaires, des effets d'ordre cardiaque ou vasculaire, ceux d'ordre psychiatrique et le rash n'ont pas augmenté suivant l'ajout de VictrelisMC au PegIFNα2b/RBV. En revanche, de même que les constatations chez la population qui avait connu un échec thérapeutique, les signalements de la neutropénie et de la thrombocytopénie ont été en proportion légèrement plus importants chez des patients qui ont reçu VictrelisMC en association avec le PegIFNα2b/RBV par rapport au PegIFNα2b/RBV seulement.
Le respect de la fréquence de traitement de trois fois par jour peut entraîner des doses ratées entraînant des conséquences négatives possibles d'une efficacité réduite du produit et le développement potentiel des mutations résistant au produit pharmaceutique. Pour se protéger contre le non-respect du médicament, les avertissements sur l'étiquetage ont été introduits dans la monographie de produit de VictrelisMC.
Le retraitement des patients VHC peut poser aux patients de VHC un risque d'échec ou de résistance en raison de la persistance de certaines variantes associées à la résistance (T54S et R155K) après 2,5 années d'étude.
Un plan de gestion des risques a été fourni et a été modifié en collaboration avec Santé Canada.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
VictrelisMC a été évalué dans le cadre de la Politique surile traitement prioritaire, puisqu'il semblait y avoir des preuves substantielles concernant l'efficacité clinique offerte par le médicament de sorte que le médicament affiche un rapport global avantages-risques supérieur à celui des produits thérapeutiques actuels.
Les études pivotales de phase III ont démontré que les schémas thérapeutiques de VictrelisMC étaient sûrs, tolérables, et ont produit les taux de RVS qui étaient significativement plus élevés par rapport au traitement standard (interféron péguylé alpha et ribavirine) pour les patients atteints d'une infection chronique par le génotype 1 du VHC qui n'avaient jamais subi de traitement ou qui ont déjà connu un échec thérapeutique.
VictrelisMC présente un progrès considérable dans le traitement de l'infection VHC, génotype 1 (y compris des populations qui sont difficiles à traiter telles que des patients afro-américains, des patients ayant une charge virale élevée et des patients présentant une faible réponse au traitement avec l'interféron) par rapport au traitement standard actuel. En plus, le traitement axé sur la réponse semble être une approche thérapeutique réussie pour le traitement de la plupart des patients infectés par le VHC.
Le profile d'innocuité de VictrelisMC en association avec le traitement standard ressemblait au traitement standard administré tout seul. Le risque majeur du traitement standard était l'anémie. L'ajout de VictrelisMC au traitement standard a entraîné des augmentations légères de l'anémie supérieures aux niveaux du traitement standard tout seul. Cependant, la gestion de l'anémie a été accomplie par la réduction de la dose de ribavirine et l'arrêt, la transfusion et, dans de nombreux cas, l'utilisation de l'érythropoïétine.Les études cliniques n'ont pas révélé des toxicités spécifiques attribuables à VictrelisMC qui aurait limité son usage clinique.
Dans l'ensemble, les études pivotales ont montré que VictrelisMC était bien toléré et associé à un profil d'innocuité convenable. Conformément au profil d'innocuité et d'efficacité du produit, il semble que les avantages de VictrelisMC en association avec le traitement standard (interféron péguylé alpha et ribavirine) l'emportent sur les risques. Les restrictions relatives à la gestion des risques liés à des questions déterminées d'innocuité ont été intégrées à la monographie de produit de VictrelisMC.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que VictrelisMC a un profil avantages/risques favorable au traitement d'une infection chronique par le génotype 1 du VHC, en association avec l'interféron péguylé alpha et la ribavirine, chez les adultes (18 ans ou plus) atteints d'une hépatopathie compensée, y compris une cirrhose, qui n'ont jamais été traités ou qui ont déjà connu un échec thérapeutique. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: VictrelisMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2010-11-10 |
| Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée : | 2010-11-08 |
| Approuvé par le Directeur, Bureau de gastroentérologie, maladies infectieuses et virales : | 2010-12-20 |
| Dépôt de la présentation : | 2010-12-22 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2011-02-01 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2011-07-06 |
| Évaluation clinique terminée : | 2011-07-26 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2011-07-26 |
| Délivrance de l'avis de conformité par le directeur général : | 2011-07-29 |