Sommaire des motifs de décision portant sur Voltaren ™ Emulgel ™

3.3.1 Pharmacodynamique

La présentation relative à Voltaren Emulgel ne comprenait pas d'étude pharmacodynamique réalisée sur le produit. Cependant, des études pharmacodynamiques sur le diclofénac tirées de publications scientifiques ont été fournies, études dont les observations sont présentées ci après.

Le diclofénac est un anti inflammatoire non stéroïdien (AINS) bien caractérisé et puissant aux propriétés anti inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques éprouvées en clinique. Les AINS, y compris le diclofénac, atténuent la douleur principalement en inhibant la formation de prostaglandines, de leucotriènes et de radicaux libres de l'oxygène.

Tous les AINS, excepté l'aspirine, inhibent de façon réversible l'action de la cyclo oxygénase (COX), enzyme responsable de la conversion de l'acide arachidonique en prostaglandines. Le diclofénac est un inhibiteur puissant et non sélectif de la COX 1 et de la COX 2 (surtout de la COX 2), une action qui peut expliquer à la fois son efficacité thérapeutique et les effets indésirables possibles. En outre, contrairement aux AINS comme l'ibuprofène, le diclofénac inhibe également la voie de la lipoxygénase dans la cascade de l'acide arachidonique, ce qui bloque la synthèse du leucotriène B4 (LTB4), est un médiateur connu de la douleur dont on a démontré l'effet stimulant sur les récepteurs de la douleur des nerfs périphériques. L'inhibition de la lipoxygénase permet aussi de prévenir les effets pro inflammatoires et gastro intestinaux des leucotriènes. Les prostaglandines, de même que les thromboxanes et le LTB4, sont à l'origine de plusieurs effets inflammatoires. L'inhibition de la lipoxygénase attribuable au diclofénac pourrait, par conséquent, expliquer l'efficacité de ce dernier en tant qu'agent analgésique et anti-inflammatoire.

On a aussi signalé que le diclofénac diéthylamine à 1,16 % appliqué par voie topique inhibe activement l'inflammation cutanée induite par le nicotinate de méthyle, dont on sait qu'elle fait intervenir des prostaglandines et de l'acide arachidonique libre. Il a également été établi que le diclofénac administré par voie topique a un effet anti inflammatoire puissant et prolongé : on obtient une inhibition de 75 % chez des sujets en bonne santé même 48 heures après une seule application.

En ce qui a trait à la relation entre l'exposition et la réaction au médicament, les données des études présentées montrent clairement les éléments suivants :

• Après l'administration de Voltaren Emulgel à des sujets ayant besoin d'un soulagement de leur douleur à la suite d'une blessure musculaire ou articulaire, on a obtenu une atténuation importante de la douleur par rapport au placebo dans deux études pivotales contrôlées avec placebo, et aucune différence par rapport au placebo dans neuf études non essentielles, dont la puissance était insuffisante.
• Dans toutes les études, Voltaren Emulgel s'est avéré efficace pour atténuer la douleur induite par des blessures touchant les tissus mous (entorses, foulures, etc.) si l'on compare les résultats aux valeurs de référence; toutefois, dans l'une des neuf études non essentielles, le témoin actif et le placebo étaient aussi efficaces que le médicament.

Dans ces études, il était difficile d'être précis en ce qui concerne la dose exacte de médicament administrée. On a essentiellement appliqué suffisamment de gel pour couvrir la zone à traiter. Cette façon de procéder correspond probablement à l'utilisation que les gens feront du médicament et est expliquée dans le résumé proposé des caractéristiques du produit et le feuillet d'information destiné au patient proposé, en des termes compréhensibles pour le consommateur.

3.3.2 Pharmacocinétique

Trois études pharmacocinétiques ont été réalisées chez des sujets en bonne santé pour évaluer l'efficacité de Voltaren Emulgel.

Absorption et Distribution

Divers AINS, dont le diclofénac, sont absorbés à une profondeur d'au moins 3 à 4 millimètres (mm) dans le derme sous jacent et les tissus sous cutanés. À cette profondeur, le médicament passe de la microcirculation dermique à la circulation générale, mais sa concentration dans ces couches est toujours plus élevée que dans le plasma. Bien que seule une petite proportion de la dose soit absorbée, la peau agit comme un réservoir à partir duquel le médicament est libéré de façon prolongée dans les tissus sous jacents. La concentration du médicament est plus grande dans le derme et les tissus sous cutanés situés sous la zone d'application que dans les tissus plus profonds, où la concentration du médicament est plus faible que la concentration plasmatique correspondante. Par conséquent, les concentrations tant directes que systémiques du médicament peuvent avoir une incidence sur les effets anti inflammatoires se manifestant dans les tissus profonds.

Lorsque Voltaren Emulgel est appliqué par voie topique, la quantité de diclofénac absorbée à travers la peau intacte est proportionnelle à la durée du contact et à la surface de la zone d'application, et dépend de la dose topique totale et de l'hydratation de la peau. L'absorption systémique s'élève à environ 3 % à 7 % de la dose de diclofénac après l'application topique de 2,5 gram (g) de Voltaren Emulgel sur une surface de 500 cm² de peau, laissée pendant 12 heures sans bandage occlusif. Les concentrations plasmatiques du médicament sont bien inférieures à celles obtenues après l'administration d'une dose orale ou intramusculaire standard et inférieures aux valeurs auxquelles les événements indésirables (EI) systémiques surviennent habituellement. Le diclofénac se lie considérablement aux protéines plasmatiques (> 99,7 %), surtout à l'albumine (99,4 %).

Les concentrations plasmatiques maximales de diclofénac mesurées après une administration topique de Voltaren Emulgel sont 50 (doses multiples) et 100 (dose unique) fois inférieures à celles qui sont obtenues après l'administration orale de comprimés de Voltaren. L'état d'équilibre est atteint après deux jours d'administration biquotidienne, et les taux plasmatiques faibles demeurent dans la même fourchette de valeurs durant la journée, signe d'une absorption prolongée dans la zone d'application. L'absorption du diclofénac par la peau peut augmenter de 3 à 10 fois après l'application d'un bandage occlusif.

Métabolisme

La demi-vie finale dans le plasma était d'environ 1 à 2 heures. Chez l'humain, le diclofénac subit une forte métabolisation, principalement dans le foie. La biotransformation du diclofénac fait en partie intervenir une glucuronidation de la molécule intacte, mais s'effectue surtout par hydroxylation simple et multiple menant à la formation de plusieurs métabolites phénoliques, dont la plupart sont transformés en conjugués glucuronidés. Deux des métabolites phénoliques sont biologiquement actifs et ont une demi vie plasmatique courte (1 à 3 heures); cependant, cette activité est beaucoup plus faible que celle du diclofénac. Un métabolite, le 3'-hydroxy-4'méthoxy-diclofénac, présente une demi vie plus longue, mais est presque inactif.

Excrétion

L'excrétion de la substance se faisait principalement par voie urinaire (~ 60 %) et par voie biliaire (30 % à 35 %). On a signalé une clairance systémique totale de 263 mL/min. Seulement environ 1 % de la dose semblait rester sous la forme inchangée dans les selles, le reste étant présent sous la forme métabolisée.

3.3.3 Efficacité clinique

Les données cliniques présentées pour l'évaluation de l'efficacité de Voltaren Emulgel provenaient de deux études pivotales et de neuf études non essentielles.

Études pivotales

La première étude pivotale était une étude de phase III multicentrique, avec groupes parallèles, randomisée, à double insu et contrôlée avec placebo qui examinait l'efficacité thérapeutique du médicament chez des patients ayant récemment eu un trouble post traumatique de l'appareil locomoteur (entorse mineure/dislocation/déchirement du muscle et du tendon : foulure, claquage musculaire/contusion avec ou sans hématome). On a évalué au total 234 cas (126 traités par Voltaren Emulgel, 128 ayant reçu le placebo) pendant une période de 7 jours, le traitement ayant été appliqué quatre fois par jour.

La proportion de patients n'ayant pas éprouvé d'autres douleurs spontanées ou dont les mouvements délibérés n'ont pas induit une douleur au jour 7 était considérablement plus élevée dans le groupe ayant reçu Voltaren Emulgel. La consommation d'un analgésique de secours était moins fréquente dans le groupe traité par Voltaren Emulgel et était d'une durée beaucoup plus courte. Ces données concordaient avec l'évaluation générale du chercheur au jour 7, qui avait évalué les résultats comme excellents dans une proportion de 64 % des patients ayant reçu le traitement actif et de 52 % chez ceux ayant reçu le placebo. Des effets indésirables (réactions cutanées locales) sont apparus dans une proportion d'au plus 5 % de la population à l'étude, mais on n'a noté aucune différence statistiquement significative entre le groupe du traitement actif et le groupe placebo.

La deuxième étude pivotale était une étude unicentrique, randomisée, à double insu et avec groupes parallèles qui comparait Voltaren Emulgel avec un placebo sous forme d'émulsion gélifiée, lesquels étaient appliqués trois fois par jour pendant une période pouvant atteindre 14 jours. On a évalué 80 hommes souffrant d'une entorse aiguë de la cheville, chez qui un traitement purement local était indiqué; chacun des groupes était constitué de 40 personnes.

Voltaren Emulgel était beaucoup plus efficace contre la douleur articulaire au repos et lors d'un mouvement (échelle VAS) que le placebo pendant la durée du traitement. On a constaté l'apparition des effets analgésiques de Voltaren Emulgel dès le deuxième jour du traitement comparativement au placebo. On a relevé une grande différence en ce qui a trait à la douleur articulaire au repos et lors d'un mouvement (100 mm, échelle VAS) et à l'enflure des articulations aux jours 3 et 4 dans le groupe traité par Voltaren Emulgel comparativement au groupe placebo. Sur l'échelle VAS, la douleur moyenne au repos (le matin) est passée de 61,15 à 24,13 au cours des quatre premiers jours du traitement dans le groupe ayant reçu le traitement actif par rapport à une baisse de 53,33 (valeur de référence) à 29,71 (valeur du jour 4) dans le groupe placebo. Comme les patients se sont retirés à mesure qu'ils se portaient mieux, au 7^e jour, seuls les patients qui n'avaient pas guéri poursuivaient l'étude; on n'a relevé aucune différence statistiquement significative relativement aux paramètres, incluant l'enflure des articulations, entre le groupe placebo et le groupe ayant reçu le traitement actif. Dans chaque groupe, un nombre semblable de patients a eu besoin d'un analgésique de secours. Au total, 60 % des patients traités activement ont été en mesure d'arrêter leur utilisation du gel avant le 14^e jour puisqu'ils ne présentaient plus de symptômes comparativement à 38 % dans le groupe placebo. Il y a eu des abandons en raison de l'inefficacité du traitement uniquement dans le groupe placebo (2 participants). Pendant les dix premiers jours du traitement, le nombre de patients ayant reçu le traitement actif et ne présentant plus de symptômes était un peu plus de deux fois plus élevé que dans le groupe placebo (17 et 8, respectivement). Ces observations donnent un aperçu de l'effet du traitement sur la durée normale du soulagement de la douleur.

Études non essentielles

Dans les études non essentielles menées avec Voltaren Emulgel, on a examiné l'efficacité thérapeutique du médicament comparée à celle de plusieurs traitements de comparaison ou d'un placebo. Le nombre total de patients examinés dans les études était de 1 069 (558 traités par Voltaren Emulgel, 437 ayant reçu un traitement de comparaison et 74 ayant reçu le placebo). Dans toutes les études, il a été établi que Voltaren Emulgel était au moins aussi efficace que les traitements de comparaison et le placebo. Dans plusieurs études, chez les patients des groupes traités par Voltaren Emulgel, l'atténuation de la douleur est survenue plus tôt, le recours à un médicament de secours était moindre et l'enflure de la cheville a beaucoup diminué par rapport au début de l'étude. L'effet bénéfique de Voltaren Emulgel est apparu rapidement et était considéré comme excellent ou bon, tant par les patients que par les médecins dans toutes les études.

3.3.4 Innocuité clinique

L'ensemble des données sur l'innocuité relatives à Voltaren Emulgel provenait de 33 essais cliniques menés sur 4 003 patients (2 258 ayant reçu Voltaren Emulgel, 633 ayant reçu un placebo et 1 112 ayant reçu un traitement de référence), de cinq études prospectives de surveillance postcommercialisation réalisées sur 30 566 patients et de la base de données sur l'innocuité de Novartis comprenant les EI spontanés signalés au cours des 17 années de commercialisation du produit dans le monde et correspondant à environ 200 millions d'utilisations par des patients (y compris plus de 25 millions de patients, au cours des cinq dernières années, dans les principaux pays où Voltaren Emulgel est offert sans ordonnance).

En ce qui a trait aux réactions cutanées locales signalées, principalement des démangeaisons, une sensation de brûlure, un érythème, des allergies locales et une vésication, on a obtenu des pourcentages similaires après application de Voltaren Emulgel (3,4 %) ou du placebo (5,5 %). La plupart des événements indésirables locaux étaient légers ou modérés. Il n'y a eu aucune déclaration portant sur la photosensibilité, mais on a fait état d'un cas ayant un lien avec l'exposition au soleil. Environ 0,3 % des patients ont abandonné les études en raison d'EI cutanés locaux survenus après l'application de Voltaren Emulgel ou du placebo.

Les événements indésirables systémiques étaient rares et mineurs, et étaient principalement associés à l'appareil digestif (Voltaren Emulgel, 0,58 %, et placebo, 0,32 %). Les symptômes comprenaient une dyspepsie, des nausées et des vomissements. Approximativement 0,2 % des patients se sont retirés des études en raison d'EI systémiques apparus après l'utilisation de Voltaren Emulgel ou du placebo.

On estime que les utilisateurs actuels d'AINS oraux courent deux à quatre fois plus de risques de subir une hospitalisation en raison d'une insuffisance rénale aiguë. Ce risque dépend de la dose, et la longueur de la demi vie terminale est un facteur supplémentaire. On ne considère pas que la prise de diclofénac constitue un facteur de risque particulier. Dans la base de données sur l'innocuité de Novartis se trouvent sept EI graves associés à l'appareil génito-urinaire : deux cas de néphrite interstitielle, trois cas d'insuffisance rénale, un cas de syndrome néphrotique et un cas d'hématurie.

La base de données sur l'innocuité de Novartis comprenait sept décès. Un des décès était associé à un ulcère gastroduodénal perforé. Deux décès étaient associés à une dermatite nécrosante (syndrome de Lyell), et un, au syndrome de Stevens Johnson. Un autre décès était lié à une cardiomyopathie ischémique sous-jacente chez un patient qui s'est rétabli d'une dermatite nécrosante. Un patient présentant une insuffisance rénale et une atteinte multiviscérale qui s'est trouvé en état de mal épileptique est décédé. Le dernier décès concernait un patient âgé chez qui une insuffisance rénale est apparue environ un mois après le début du traitement. Aucun des décès n'était considéré comme étant lié au traitement.

Au total, la base de données sur l'innocuité de Novartis comprenait 902 EI, dont 125 étaient décrits comme étant graves. La grande majorité des EI signalés étaient mineurs et transitoires; la plupart des événements apparaissaient dans la zone d'application et certains d'entre eux étaient associés à des effets systémiques. Les EI étaient réversibles, et on a pu traiter la plupart d'entre eux de façon satisfaisante en arrêtant la médication. Dans les essais cliniques et l'étude postcommercialisation, la fréquence des effets locaux était d'environ 2 %, celle des événements gastro intestinaux était de 0,2 %, celle des effets touchant l'organisme en entier était de 0,1 % et celle des autres effets était < 0,1 %. Ces taux étaient semblables à ceux qui étaient associés aux placebos ou aux produits de référence. Aucune des réactions indésirables graves ou aucun des décès n'a été considéré comme lié au médicament. Par conséquent, avec cette formulation topique, on n'a pas observé le profil d'EI systémiques associé à l'administration d'AINS par voie systémique, bien que des EI systémiques occasionnels aient été observés à des taux semblables à ceux associés au placebo. Dans les cinq études postcommercialisation, on a déclaré un taux d'EI de 2,09 %, soit un taux local de 1,93 % et un taux systémique de 0,38 %.