Sommaire des motifs de décision portant sur Zepatier

Pharmacologie clinique

Zepatier (elbasvir/grazoprévir) associe deux agents antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action distincts pour lutter contre le virus de l'hépatite C (VHC) à plusieurs étapes du cycle viral.

L'elbasvir est un inhibiteur de la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l'acide ribonucléique (ARN) du virus et l'assemblage des virions. Le mécanisme d'action de l'elbasvir a été caractérisé dans le cadre d'études en culture cellulaire sur l'activité antivirale et la résistance aux médicaments.

Le grazoprévir est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC, qui est nécessaire pour le clivage protéolytique de la polyprotéine codée du VHC (dans la forme à maturité des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B) et est essentielle pour la réplication virale. Dans une épreuve biochimique, le grazoprévir a inhibé l'activité protéolytique des protéases NS3/4A recombinantes des génotypes (GT) du VHC 1a, 1b, 3 et 4.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les caractéristiques pharmacodynamiques et pharmacocinétiques de l'elbasvir et du grazoprévir. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Zepatier pour l'indication proposée.

Des études approfondies sur le QT ont été effectuées avec l'elbasvir et le grazoprévir. L'administration d'une seule dose supra-thérapeutique de grazoprévir (1600 mg) et d'elbasvir (700 mg) n'a entraîné aucun allongement cliniquement pertinent de l'intervalle QTc.

Les doses cliniques uniquotidiennes de 50 mg d'elbasvir et de 100 mg de grazoprévir ont été établies d'après les données d'études de détermination posologique de phase I et II, et sont étayées par des analyses de la relation exposition-effet menées sur des données regroupées provenant d'études de phase I, II et III.

Zepatier est contre-indiqué chez les patients infectés par le VHC qui présentent une insuffisance hépatique modérée ou sévère, en raison de l'augmentation de l'exposition au grazoprévir que provoque cette atteinte. Dans les études de phase II et III, on a observé des augmentations tardives des enzymes du foie alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST); on estime que ces élévations sont dues au grazoprévir.

L'elbasvir et le grazoprévir sont des substrats de l'enzyme cytochrome P450 (CYP) CYP3A et de la glycoprotéine P (gp-P). Les études sur les interactions médicamenteuses ont montré une diminution importante des concentrations d'elbasvir et de grazoprévir en présence d'inducteurs modérés et puissants du CYP3A et de la gp-P. Le grazoprévir est un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques OATP1B. L'administration concomitante de Zepatier et de médicaments qui inhibent les polypeptides OATP1B (comme la rifampine et la cyclosporine) entraîne une augmentation de la concentration en grazoprévir, c'est pourquoi elle est contre-indiquée. La monographie de produit de Zepatier comprend la liste complète des médicaments dont l'utilisation concomitante est contre-indiquée ou déconseillée.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Zepatier a été démontrée dans le cadre de trois études pivots de phase III (C-EDGE TN, C-EDGE CO-INFECTION et C-EDGE TE) et de cinq études à l'appui de phase II ou II/III (C-SALVAGE, C-WORTHY, C-SWIFT, C-SURFER, et C-SCAPE).

Dans toutes ces études, le paramètre primaire d'efficacité était la proportion de patients atteints d'hépatite C chronique ayant obtenu une réponse virologique soutenue 12 semaines après la fin du traitement complet à l'étude (RVS12), celle-ci étant définie par un taux d'acide ribonucléique (ARN) du virus de l'hépatite C inférieur à la limite inférieure de quantification (LIQ) 12 semaines après la fin du traitement complet à l'étude. La conception des études de phase II et III était bien acceptée sur le plan des paramètres primaires et secondaires. En ce qui concerne les génotypes (GT), la plupart des patients ayant participé aux études étaient porteurs d'une infection de GT1a ou 1b. Un nombre acceptable de patients GT3 et GT4 ont également participé à ces études.

L'étude C-EDGE TN était une étude clinique pivot de phase III, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo destinée à évaluer l'efficacité de Zepatier, administré une fois par jour pendant 12 semaines, chez des patients naïfs de traitement infectés par le VHC de GT1, GT4 ou GT6. Les patients étaient répartis aléatoirement afin de recevoir Zepatier pendant 12 semaines (le groupe de traitement immédiat) ou le placebo pendant 12 semaines, puis une période de traitement ouvert par Zepatier pendant 12 semaines (le groupe de traitement différé). Sur l'ensemble des patients inscrits, environ 94 % étaient porteurs du GT1, 6 % du GT4 et 3 % du GT6. La majorité des patients présentaient une charge virale (ARN de VHC) > 800000 UI/mL à l'état initial et n'étaient pas atteints de fibrose hépatique à un stade avancé. Près de 23 % des patients étaient cirrhotiques (Child-Pugh A). Les valeurs médianes de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (AST) à l'état initial étaient comparables dans les deux groupes de traitement (un peu plus élevées que la limite supérieure de la normale). La RVS12 a atteint 95 % dans le groupe de traitement immédiat (299/316; intervalle de confiance [IC] : 91,5, 96,8) dans la population d'analyse complète (AC), qui était similaire à la population évaluable selon le protocole (patients ayant parfaitement respecté les instructions de l'étude clinique énoncées dans le protocole) : RVS12 de 96 % (299/313). L'analyse des sous-groupes a révélé que la RVS12 était comparable chez les patients GT1a, mais moins élevée (92%, population AC) que chez les patients GT1b (99 %, population AC). Une RVS12 de 100 % a été atteinte par un petit nombre de patients GT4 (nombre de patients [n] = 18). En raison du faible nombre de participants porteurs du GT6, l'analyse virologique des patients GT6 n'a pas été évaluée. Le nombre de patients n'ayant pas obtenu de RVS12 était faible; il était principalement dû à des rechutes (n = 12) et concernait surtout les patients GT1a (n = 9). Les échecs virologiques durant le traitement étaient très rares (n = 1, GT1a). Une large proportion de patients cirrhotiques (97 %) et non cirrhotiques (94 %) ont obtenu une RVS12, quel que soit le génotype du VHC.

L'étude C-EDGE CO-INFECTION était une étude pivot de phase III, ouverte, à un seul groupe et multicentrique, dont les participants étaient des patients naïfs de traitement, cirrhotiques et non cirrhotiques, infectés par le VHC de GT1, GT4 ou GT6 ainsi que par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Tous les patients du groupe à un seul traitement ont reçu Zepatier pendant 12 semaines, avec un suivi de 24 semaines après le traitement. Les traitements par antirétroviraux autorisés dans ce protocole étaient un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) double de base, composé de ténofovir ou d'abacavir et d'emtricitabine ou de lamivudine, et un troisième antirétroviral pouvant être du raltégravir, du dolutégravir ou de la rilpivirine. L'efficacité mesurée par la RVS12 a été comparée aux données historiques, qui établissent une RV12 de 70 %. Les inducteurs et inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A utilisés chez les patients atteints du VIH étaient exclus de l'étude. La plupart des participants étaient des hommes (84 %), avaient plus de 65 ans (97 %), étaient de race blanche ou afro-américaine (94 %), porteurs de génotypes non-CC pour le gène de l'interleukine-28B (IL28B) (65 %), et porteurs du génotype GT1 (86 %) [GT1a (n = 144) ou GT1b (n = 44)]. Certains patients étaient également porteurs du GT4 (n = 28) et du GT6 (n = 1). Au total, 16 % des patients présentaient une cirrhose compensée. Tous les patients se conformaient à un traitement contre le VIH et présentaient une charge virale de VIH contenue à l'aide des traitements recommandés contre le VIH. Chez les patients infectés également par le VIH, la RVS12 était de 95 % (207/218, population AC), ce qui est supérieur à la valeur d'efficacité historique de 70 %. La RVS12 dans la population évaluable selon le protocole était supérieure, mais comparable (97 %; 207/214). Les RVS12 étaient similaires quels que soient le génotype, la présence de cirrhose ou non, le sexe, l'âge, la race, les génotypes d'IL28B, la charge virale initiale (ARN de VHC) ou le traitement concomitant contre le VIH. En raison du faible nombre de patients GT6, l'analyse de ces patients n'était pas fiable.

L'étude C-EDGE TE était une étude pivot de phase III, randomisée, à groupes parallèles, multicentrique et ouverte dans laquelle Zepatier était administré une fois par jour, avec ou sans ribavirine, pendant 12 ou 16 semaines chez des patients infectés par le VHC de GT1, GT4 ou GT6, cirrhotiques ou non, et qui avaient connu un échec thérapeutique après un traitement par PEG-interféron alpha et ribavirine. Les patients étaient répartis aléatoirement dans quatre groupes de traitement : Zepatier pendant 12 semaines, Zepatier + ribavirine pendant 12 semaines, Zepatier pendant 16 semaines ou Zepatier + ribavirine pendant 16 semaines. La répartition aléatoire comprenait également une stratification en fonction de la présence d'une cirrhose et de la réponse au traitement antérieur par PEG-interféron alpha + ribavirine (rechute, réponse partielle ou aucune réponse). La majorité des participants étaient des hommes (65 %), avaient plus de 65 ans (86 %), étaient de race blanche ou afro-américaine (85 %) et étaient porteurs de génotypes non-CC du gène IL28B (79 %). La plupart des patients étaient porteurs du GT1 (89 %) (GT1a [n = 227] ou GT1b [n = 147]). Certains patients étaient également porteurs du GT4 (n = 37) et du GT6 (n = 6). Au total, 35 % des patients présentaient une cirrhose compensée. Tous les patients également infectés par le VIH se conformaient à un traitement contre cette maladie et présentaient une charge virale de VIH contenue à l'aide des traitements recommandés contre le VIH. La majorité des patients n'avaient pas répondu au traitement antérieur par PEG-interféron alpha + ribavirine (64 %, dont 43 % de réponse nulle et 21 % de réponse partielle) ou avaient connu une rechute (36 %). Seuls 5 % des patients étaient également infectés par le VIH-1. En ce qui concerne le paramètre primaire d'efficacité, le groupe ayant reçu Zepatier + ribavirine pendant 16 semaines est celui qui a obtenu la RVS12 la plus élevée : 97 % (103/106, population AC), comparativement à 92 % dans les deux autres groupes ayant reçu Zepatier sans ribavirine, et 94 % dans le groupe ayant reçu Zepatier + ribavirine pendant 12 semaines. Tous ces schémas thérapeutiques se sont révélés très efficaces et ont affiché une RVS12 supérieure à la valeur historique de 58 %. On a constaté 25 échecs thérapeutiques dans cette étude, dont 19 étaient dus à des échecs virologiques (n de rechutes = 16). Parmi eux, le groupe ayant reçu Zepatier + ribavirine pendant 16 semaines n'a présenté aucun échec virologique (RVS12 : 100 %, selon le protocole). Dans le groupe ayant reçu Zepatier pendant 16 semaines, trois patients ayant connu une rechute antérieure (un porteur chacun de GT1a, GT1b et GT6) ont également connu un échec avec ce traitement. Le taux de RVS12 était légèrement moins élevé chez les patients GT1a (95 % dans le groupe Zepatier + ribavirine pendant 16 semaines), tandis que tous les autres génotypes ont affiché un taux de 100 % dans ce groupe de traitement. Par conséquent, le schéma de 12 semaines avec Zepatier (sans ribavirine) s'est révélé très efficace chez les rechuteurs antérieurs (patients GT1a/b ou GT4 rechuteurs après un traitement par PEG-interféron alpha + ribavirine, ou patients GT1b n'ayant pas répondu au traitement antérieur). Dans la présente étude, les patients infectés par le GT1a ou le GT4 qui, auparavant, n'avaient pas répondu au traitement ont obtenu de très bons résultats avec le traitement de 16 semaines par Zepatier + ribavirine. Les données de l'étude n'appuient pas l'indication pour les patients GT6 ayant reçu un traitement antérieur par PEG-interféron alpha + ribavirine.

En plus des trois études pivots de phase III, cinq études de base de phase II ont appuyé l'utilisation de Zepatier avec ou sans ribavirine chez les patients GT1 ayant reçu un traitement antérieur par inhibiteur de protéase et PEG-interféron alpha + ribavirine (C-SALVAGE), chez les patients GT1 atteints d'une néphropathie à un stade avancé (C-SURFER), chez les patients GT3 naïfs de traitement (C-SWIFT), chez les patients GT1b naïfs de traitement et non-cirrhotiques avec un traitement de plus courte durée (C-WORTHY), ainsi qu'une étude préliminaire de phase II portant sur différents génotypes (C-SCAPE).

L'étude de phase II C-SALVAGE et l'étude pivot de phase III C-EDGE TE comprenaient toutes deux des patients ayant reçu un traitement antérieur contre le VHC. Bien que le paramètre primaire de RVS12 ait montré une haute efficacité comparable entre un traitement de 12 semaines avec Zepatier + ribavirine dans l'étude C-SALVAGE et un traitement de 16 semaines avec ribavirine dans l'étude C-EDGE TE, on a constaté deux échecs thérapeutiques dans l'étude C-SALVAGE, tandis que le groupe de 16 semaines de traitement avec Zepatier + ribavirine dans l'étude C-EDGE TE n'a présenté aucun échec. Il est donc recommandé dans la monographie de produit de Zepatier de traiter tous les patients GT1a n'ayant pas répondu à un traitement antérieur par PEG-interféron alpha + ribavirine ou inhibiteur de protéase et PEG-interféron alpha + ribavirine, ainsi que les patients GT4 n'ayant pas répondu à un traitement antérieur par PEG-interféron alpha + ribavirine par un schéma de 16 semaines de traitement par Zepatier + ribavirine. Les patients porteurs du GT4 du VHC ayant connu un échec thérapeutique après un traitement par inhibiteur de protéase et PEG-interféron alpha + ribavirine n'ont pas été examinés dans l'étude C-SALVAGE. Cette population est donc exclue de l'indication dans la monographie de produit de Zepatier. Chez les patients GT1b ayant rechuté après un traitement antérieur (PEG-interféron alpha + ribavirine ou inhibiteur de protéase et PEG-interféron alpha + ribavirine) ou n'ayant pas répondu à ce traitement, un schéma thérapeutique de 12 semaines sans ribavirine s'est révélé efficace dans les études C-EDGE TE et C-SALVAGE, c'est pourquoi il est recommandé dans la monographie de produit de Zepatier.

Dans l'étude C-SURFER, l'efficacité de Zepatier a été évaluée dans le cadre d'une étude randomisée, à groupes parallèles et contrôlée par placebo portant sur des patients infectés par le VHC de GT1 naïfs de traitement ou ayant reçu un traitement antérieur par PEG-interféron alpha + ribavirine (avec ou sans cirrhose) qui présentaient une maladie des reins chronique et qui recevaient une hémodialyse. La plupart des patients étaient atteints de diabète, d'hypertension, d'une maladie cardiovasculaire ou d'autres comorbidités. Dans cette population spéciale difficile à traiter, le traitement de 12 semaines par Zepatier sans ribavirine a permis d'obtenir une RVS12 très élevée (94 %, population AC).

Dans l'étude C-SWIFT, l'association de Zepatier et de sofosbuvir (400 mg une fois par jour) pendant 12 semaines a produit une RVS12 élevée chez les patients GT3 naïfs de traitement avec ou sans cirrhose. Les patients GT3 sans cirrhose ont obtenu une RVS12 de 100 % (14/14, selon le protocole) avec le traitement de 12 semaines, et les patients GT3 cirrhotiques ont obtenu une RVS12 de 91 % (10/11, selon le protocole) avec le traitement de 12 semaines. Le schéma associant Zepatier et le sofosbuvir offre une autre option que l'association daclatasvir et sofobuvir chez les patients qui ne tolèrent pas la ribavirine ou un traitement prolongé par le VHC avec d'autres schémas thérapeutiques.

L'étude C-WORTHY a démontré l'efficacité d'un traitement de plus courte durée (huit semaines) chez les patients GT1b naïfs de traitement et non cirrhotiques. Les patients GT1b naïfs de traitement non cirrhotiques ayant reçu Zepatier pendant huit semaines ont obtenu une RVS12 de 94 % (29/31, selon le protocole). Dans ce groupe, la RVS12 dans la population AC était similaire à la population évaluable selon le protocole. Un traitement de huit semaines est donc acceptable chez les patients GT1b naïfs de traitement non cirrhotiques, comme il est indiqué dans la monographie de produit de Zepatier.

L'étude C-SCAPE comprenait des patients naïfs de traitement et non cirrhotiques infectés par le VHC de GT2, GT4, GT5 ou GT6. Les patients ont reçu Zepatier pendant 12 semaines ou Zepatier + ribavirine pendant 12 semaines. Les patients porteurs du VHC de GT2, GT5 et GT6 n'étaient pas pertinents pour cette présentation de drogue. Les résultats montrent toutefois qu'avec ou sans ribavirine, les patients GT4 ont obtenu les mêmes résultats thérapeutiques, les deux groupes de traitement ayant atteint une RVS12 de 100 % (9/9 avec ribavirine et 7/7 sans ribavirine).

Variantes des NS3/4A ou NS5A associées à de la résistance

L'activité antivirale de Zepatier (elbasvir/grazoprévir) contre le VHC est due à l'inhibition de la protéine NS5A du VHC par l'elbasvir, et l'inhibition de la protéase NS3/4A du VHC par le grazoprévir.

Malgré la prévalence élevée des variantes de la NS3 associées à de la résistance (VAR) (par exemple [p. ex.] 46 % dans l'étude C-SALVAGE), leur présence à l'état initial n'a eu aucun effet visible sur l'efficacité des schémas posologiques de Zepatier. Un petit nombre de patients présentaient des VAR de la NS3 à l'état initial conférant des modifications mesurables de l'activité du grazoprévir (c'est-à-dire [c.-à-d.] une puissance réduite de plus de cinq fois), mais la présence de ces VAR à l'état initial n'a eu aucun effet visible sur la RVS12.

À l'inverse, l'association de VAR de la NS5A à l'état initial réduisant de plus de cinq fois l'activité de l'elbasvir et d'une charge virale élevée (définie par une valeur > 800000 UI/mL) in vitro, on a constaté un effet visible sur l'efficacité de Zepatier (RVS12) chez les patients GT1a ayant reçu un traitement antérieur.

Dans les études sur Zepatier, le motif le plus courant des quelques échecs thérapeutiques observés était la rechute lors d'une visite de suivi, que le patient ait reçu ou non un traitement antérieur et qu'il présente ou non une cirrhose. Ces échecs étaient principalement dus aux VAR de la NS5A du VHC chez ces patients; en effet, on a observé in vitro que l'activité antivirale de l'elbasvir était réduite de plus de cinq fois. La prévalence des VAR associées à la NS5 à l'état initial qui a causé une puissance réduite de plus de cinq fois de l'activité de l'elbasvir a été détectée chez 7 % (55/825) des sujets de la population infectée par le GT1 où l'efficacité combinée a été évaluée, et l'efficacité clinique semble avoir été touchée chez les patients infectés par le GT1a, avec des VAR aux positions d'acide aminé 28, 30, 31, 58 et 93, qui présentaient une charge virale (ARN du VHC) supérieure (RVS12 47 % [23/49] chez ces patients). Chez les patients GT1a naïfs de traitement ou ayant reçu un traitement antérieur, l'effet global sur la RVS12 était limité. La proportion de patients infectés par le GT1a qui n'ont pas obtenu de RVS12 en raison de VAR à la NS5 (puissance réduite de plus de cinq fois de l'activité de l'elbasvir) + charge virale (taux d'ARN du VHC) élevée, dans toutes les études combinées, était de 3 % (26/825). Les taux de RVS12 n'étaient pas touchés chez les patients GT1b et GT4 porteurs de polymorphismes de la NS5A.

On a observé l'apparition de VAR des gènes de la NS3 ou NS5A liées au traitement chez des patients en échec virologique. Ainsi, chez 50 patients ayant connu un échec thérapeutique et pour lesquels on disposait de données de séquençage (6 avec échec virologique durant le traitement et 44 avec rechute après traitement), on a détecté des substitutions liées au traitement sur la NS3 et la NS5A chez 62 % (23/37) des patients GT1a, 13 % (1/8) des patients GT1b et 40 % (2/5) des patients GT4. Parmi les patients GT3 ayant reçu Zepatier + sofosbuvir pendant 12 semaines dans l'étude C-SWIFT, un patient a connu une rechute associée à une substitution touchant la NS5A liée au traitement. Les préoccupations concernant les substitutions associées à de la résistance sont énoncées dans la monographie de produit de Zepatier.

Indication

Dans cette présentation de drogue nouvelle (PDN), l'indication proposée par le promoteur de Zepatier était la suivante : « Zepatier (elbasvir/grazoprévir) est indiqué pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) de génotype 1, 3, 4 ou 6 chez l'adulte. »

Suite à l'examen de la PDN, Santé Canada recommande l'indication suivante :
« Zepatier (elbasvir/grazoprévir) est indiqué pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) de génotype 1, 3 ou 4 chez l'adulte et est administré de la façon » suivante :

Sans ribavirine :

• chez les patients infectés par le génotype (GT) 1 ou 4, naïfs de traitement (NT) ou rechuteurs après un traitement par PEG-interféron alpha et ribavirine (PR) (pendant 12 semaines)
• chez les patients GT1, rechuteurs après un traitement associant un inhibiteur de la protéase (IP) et PR (pendant 12 semaines)
• chez les patients GT1b, NT et non cirrhotiques (pendant 8 semaines)
• chez les patients GT1b ayant connu un échec virologique pendant un traitement avec PR ou PR+IP (pendant 12 semaines)

Avec ribavirine :

• chez les patients GT1a ayant connu un échec virologique pendant un traitement avec PR ou PR+IP (pendant 16 semaines)
• chez les patients GT4 ayant connu un échec virologique pendant un traitement avec PR+IP (pendant 16 semaines)

Avec sofosbuvir :

• chez les patients GT3 naïfs de traitement (pendant 12 semaines).

Zepatier était initialement proposé comme traitement pour les patients infectés par le VHC de GT1, GT3, GT4 ou GT6. En raison du nombre très limité de patients GT6 dans les études cliniques, l'indication pour ces patients n'a pas été approuvée.

Étant donné que les patients ayant reçu un traitement antérieur par inhibiteur de protéase associé à du PEG-interféron + ribavirine n'ont été évalués que dans l'étude C-SALVAGE auprès de patients GT1, le traitement des patients ayant connu un échec thérapeutique après ce traitement se limite aux patients GT1 ayant reçu un traitement antérieur par inhibiteur de protéase associé à du PEG-interféron + ribavirine. Cependant, compte tenu des taux plus élevés de RVS12 et de l'absence d'échec virologique chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par PEG-interféron alpha + ribavirine dans l'étude C-EDGE TE ayant reçu un traitement de 16 semaines par Zepatier + ribavirine, et étant donné que certains échecs virologiques ont été observés dans l'étude C-SALVAGE, on recommande un schéma thérapeutique de 16 semaines par Zepatier + ribavirine pour tous les patients ayant reçu un traitement antérieur (GT1 ou GT4). Les patients GT1b naïfs de traitement et non cirrhotiques peuvent suivre un traitement par Zepatier plus court (de huit semaines). Pour les patients GT1b ayant reçu un traitement antérieur par PEG-interféron alpha + ribavirine et ceux ayant reçu un inhibiteur de protéase associé à du PEG-interféron alpha + ribavirine, on recommande un traitement de 12 semaines par Zepatier (sans ribavirine). D'après l'étude C-SWIFT, on recommande un traitement de 12 semaines par Zepatier + sofosbuvir chez les patients GT3 naïfs de traitement, avec ou sans cirrhose. Après évaluation d'un groupe difficile à traiter composé de patients GT1 atteints d'une insuffisance rénale sévère et qui recevaient une hémodialyse régulière, on a recommandé un traitement de 12 semaines par Zepatier sans ribavirine; toutefois, la monographie de produit de Zepatier prévient que cela ne s'applique pas aux patients GT3 et GT4 présentant les mêmes troubles.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Zepatier approuvée par Santé Canada accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d'innocuité de Zepatier repose sur des données provenant de deux études contrôlées par placebo et de huit études cliniques de phase II et III non contrôlées menées auprès d'environ 2000 patients atteints d'une infection chronique par le VHC et d'une maladie du foie compensée (avec ou sans cirrhose) ayant reçu Zepatier avec ou sans ribavirine.Pour obtenir de plus amples renseignements sur les études de phase II et III, consulter la section Efficacité clinique.

L'administration de Zepatier seul une fois par jour pendant 12 semaines chez des patients naïfs de traitement ou de Zepatier une fois par jour associé à une dose proportionnelle au poids de ribavirine (deux fois par jour) pendant 16 semaines chez des patients ayant reçu un traitement antérieur (patients GT1a ayant reçu un traitement antérieur par PEG-interféron alpha + ribavirine, patients ayant reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de protéase associé à du PEG-interféron alpha + ribavirine, et patients GT4 ayant reçu un traitement antérieur par PEG-interféron alpha + ribavirine) a été globalement bien tolérée. Les réactions indésirables aux médicaments (RIM) les plus courantes étaient la fatigue, les céphalées et les nausées avec le schéma sans ribavirine. Les schémas thérapeutiques avec ribavirine étaient liés à une fréquence accrue d'événements indésirables (EI) liés au médicament, à savoir l'asthénie, l'anémie, le prurit, les éruptions cutanées et la dyspnée et caetera. La tolérabilité était sensiblement la même parmi les différents facteurs de base comme l'âge, le sexe, la race ou l'origine ethnique, la présence d'une cirrhose, la présence d'une co-infection par le VHC et le VIH ou la présence d'une néphropathie chronique à un stade avancé (stade 4 ou 5). La tolérabilité était comparable entre les schémas de 16 semaines et ceux de 12 semaines.

Dans l'étude de phase III contrôlée par placebo C-EDGE TN, dans laquelle des patients naïfs de traitement ont reçu Zepatier seul ou le placebo pendant 12 semaines, les RIM liées au médicament ayant une incidence ≥ 2 % durant la période de traitement étaient comparables dans les deux groupes. Les RIM les plus courantes (d'une fréquence ≥ 10 %) chez les patients ayant reçu Zepatier pendant 12 semaines étaient la fatigue (11 %) et les céphalées (10 %). Dans le groupe placebo, 10 % des patients ont signalé de la fatigue et 9 % des céphalées. Aucun patient n'a présenté de réaction indésirable grave. On a relevé une augmentation tardive des taux d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST) supérieure à cinq fois la limite supérieure de la normale quatre semaines après le début du traitement chez quatre patients (de grade 3 ou 4) dans le groupe Zepatier, mais aucun de ces cas n'était associé à des taux élevés de bilirubine dans le sérum. Tous ces patients étaient asymptomatiques. La fréquence d'interruption du médicament à l'étude en raison d'un événement indésirable (EI) était faible et comparable entre les deux groupes (environ 1 %); deux des quatre patients présentant une augmentation tardive de l'ALT et de l'AST ont arrêté le traitement dans le groupe Zepatier. Les augmentations du taux d'ALT et d'AST se sont résolues après l'arrêt du traitement.

L'autre étude contrôlée par placebo était C-SURFER. Elle portait sur l'utilisation de Zepatier chez les patients atteints d'une infection chronique par le VHC de GT1 et présentant une maladie chronique des reins. Les RIM les plus courantes (d'une fréquence ≥ 10 %) chez les patients ayant reçu Zepatier seul pendant 12 semaines étaient les nausées et les céphalées. Aucun des patients n'a connu d'événement indésirable grave (EIG) ou n'a arrêté le traitement en raison de RIM. D'après les résultats de cette étude, on peut recommander l'administration de Zepatier pendant 12 semaines sans ribavirine pour la population spéciale de patients atteints d'une infection chronique par le VHC de GT1 et présentant une maladie chronique des reins.

Dans l'étude pivot C-EDGE CO-INFECTION, dans laquelle des patients atteints à la fois du VHC de GT1 ou GT4 et du VIH-1 ont reçu Zepatier seul pendant 12 semaines, les RIM d'une fréquence ≥ 5 % étaient la fatigue (16/218, 7,3 %) et les céphalées (15/218, 6,9 %). Aucun EIG lié au médicament n'a été relevé, et aucun décès n'est survenu durant le traitement. L'augmentation de l'ALT et de l'AST était courante chez ces patients (65 % et 50 %), la plupart du temps d'un grade 1 ou 2. On a constaté chez deux patients une augmentation tardive des transaminases supérieure à la limite supérieure de la normale (grade 3); ces deux patients ont continué l'étude et ont atteint une RVS12.

Dans l'étude pivot C-EDGE TE, dans laquelle Zepatier étaient administré avec ou sans ribavirine pendant 12 ou 16 semaines, le schéma posologique était globalement bien toléré dans la population diversifiée de patients étudiée. Les EI les plus courants étaient la fatigue (23,1 %), les céphalées (19,8 %) et les nausées (11,0 %); leur fréquence était similaire dans tous les groupes de traitement. D'une manière générale, les profils d'EI des traitements de 12 et de 16 semaines n'ont présenté aucune différence notable. L'anémie n'a été observée que chez des patients recevant de la ribavirine; de plus, la fatigue, les nausées, l'insomnie, la dyspnée, les éruptions cutanées et le prurit étaient plus fréquents chez les patients recevant de la ribavirine que chez les autres. Les patients ayant reçu de la ribavirine pendant 16 semaines ont présenté une incidence de mauvais résultats liés à la ribavirine légèrement plus élevée que ceux qui en ont reçu pendant 12 semaines. La plupart des EI observés étaient d'une intensité légère ou modérée. Seul un patient a présenté des EIG (douleurs abdominales et accident ischémique transitoire) qui ont été jugés en lien avec Zepatier. Le médicament à l'étude a été arrêté par sept patients (1,7 %) en raison d'EI, les arrêts étant plus nombreux dans le groupe Zepatier + ribavirine pendant 16 semaines (n = 5) que dans les autres groupes de traitement. On a constaté des anomalies du taux d'hémoglobine de grade 3 ou 4 pendant le traitement chez dix patients (4,8 %) des groupes ayant reçu de la ribavirine, mais chez aucun patient dans les groupes sans ribavirine. En tout, 14 patients (6,7 %) des groupes ayant reçu de la ribavirine ont connu une augmentation totale de la ribavirine de grade 3 ou 4; la majorité des cas étaient liés à une baisse du taux d'hémoglobine. Dans l'étude, cinq patients ont connu soit une augmentation tardive des transaminases supérieure à la limite supérieure de la normale, soit un événement hépatique d'intérêt clinique. Chez ces patients, les augmentations de l'ALT et de l'AST ont été signalées comme des EI, et les chercheurs ne les ont pas jugées en lien avec le médicament.

Le traitement de 12 semaines par Zepatier + ribavirine a été globalement bien toléré dans l'étude C-SALVAGE (n = 79). La plupart des RIM liés au médicament étaient la fatigue, les céphalées, les nausées et l'asthénie. Aucun EIG, abandon ou décès lié au médicament n'a été constaté. La plupart des analyses biochimiques cliniques et hématologiques en laboratoire ont montré des valeurs demeurant dans les intervalles de référence. Aucun patient n'a présenté d'augmentation des transaminases considérée comme un événement d'intérêt clinique. Aucun patient n'a présenté d'augmentation tardive des transaminases supérieure à deux fois la limite supérieure de la normale après normalisation des valeurs au cours du traitement à l'étude. Une anémie liée au médicament a été signalée chez six patients (7,6 %). Les augmentations transitoires légères à modérées (de grade 1 ou 2) de la bilirubine totale étaient fréquentes, en particulier chez les personnes présentant une anémie.

Dans l'étude C-WORTHY, les traitements par Zepatier + ribavirine étaient globalement bien tolérés. Les EI en lien avec le médicament relevés chez plus de 5 % des patients porteurs du GT1 étaient la fatigue, les céphalées, les nausées, l'asthénie, l'insomnie, le prurit, la myalgie et les éruptions cutanées. Les EI liés au médicament dont l'incidence était considérablement plus élevée dans les groupes ayant reçu de la ribavirine étaient la fatigue, les nausées, l'anémie, l'insomnie, la toux, la dyspnée, le prurit et les éruptions cutanées. Un ou plusieurs des médicaments à l'étude ont dû être interrompus chez trois patients porteurs du GT1 en raison d'EI. L'un des trois EI ayant entraîné l'arrêt du traitement (tachycardie liée à une anémie) a été jugé en lien avec le médicament. Aucun décès lié au traitement n'a été constaté. Deux patients (0,3 %) ont présenté une augmentation tardive de l'ALT de grade 3 survenue environ huit semaines après le début du médicament à l'étude; ces élévations se sont résorbées sous quatre semaines. Le profil d'innocuité des traitements par Zepatier avec ou sans ribavirine est le même chez les patients naïfs de traitement, présentant une seule infection et non cirrhotiques, les patients naïfs de traitements, non cirrhotiques et atteints à la fois du VHC et du VIH, les patients naïfs de traitement cirrhotiques et les patients ayant obtenu une réponse nulle à un traitement antérieur par PEG-interféron alpha + ribavirine, cirrhotiques ou non cirrhotiques.

L'innocuité de Zepatier avec du sofosbuvir chez les patients naïfs de traitement présentant une infection chronique par le VHC de GT3 a été évaluée chez 143 patients (population d'innocuité dans l'étude C-SWIFT). Aucune RIM d'une fréquence ≥ 5 % n'a été relevée. Les RIM d'une fréquence comprise entre ≥ 1 % et < 5 % étaient la diarrhée (1 %), la fatigue (1 %), les nausées (2 %) et les céphalées (3 %). Aucun des patients n'a connu d'EIG et aucun sujet n'a interrompu le traitement en raison d'une réaction indésirable.

Globalement, Zepatier a été bien toléré dans les diverses populations de patients et avec les différents schémas thérapeutiques, avec ou sans ribavirine. Avec les traitements par Zepatier seul, les RIM les plus fréquentes étaient la fatigue, les céphalées et les nausées. En association avec la ribavirine, et principalement chez les patients ayant reçu un traitement antérieur, les RIM les plus fréquentes étaient la fatigue, les céphalées, l'anémie et les nausées. La plupart de ces RIM étaient d'une intensité légère. Les EIG et les arrêts de traitement étaient rares chez les patients recevant Zepatier avec ou sans ribavirine.

L'administration de Zepatier chez les patients présentant une insuffisance hépatique a été effectuée avec beaucoup de précautions, étant donné que certaines études pharmacocinétiques et d'innocuité de phase II ont montré une augmentation de l'exposition au grazoprévir associée à une augmentation tardive de l'ALT et de l'AST et une aggravation de la fonction hépatique chez les patients cirrhotiques avec un score de Child-Pugh B (insuffisance hépatique modérée ou sévère). Ces affections ont servi de critères d'exclusion dans les études de phase II et III ultérieures. Par conséquent, l'utilisation de Zepatier chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère est contre-indiquée, et d'autres mises en garde ont été incluses pour recommander une étroite surveillance de la fonction hépatique avant et pendant l'administration de Zepatier. La monographie de produit approuvée de Zepatier présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Zepatier approuvée par Santé Canada accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.