Sommaire des motifs de décision portant sur Zontivity

Pharmacologie clinique

Le vorapaxar, l’ingrédient médicinal de Zontivity, est un inhibiteur sélectif et réversible du récepteur PAR-1 à la surface des plaquettes. Dans le cadre d’essais in vitro, on a montré que le vorapaxar inhibe l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine. De plus, le vorapaxar inhibe l’agrégation plaquettaire induite par le peptide agoniste du récepteur de la thrombine (TRAP) et ce, sans modifier les paramètres de coagulation. Le vorapaxar n’inhibe pas l’agrégation plaquettaire induite par d’autres agonistes, tels que l’adénosine diphosphate (ADP), le collagène ou un agent mimétique du thromboxane.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l’humain.

Une modélisation de la pharmacocinétique et de la réponse en fonction de l’exposition a indiqué que le vorapaxar à 2,5 mg représente la plus faible dose susceptible de fournir une inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par le TRAP ≥ 80 % chez la plupart des patients. Des doses < 2,5 mg pourraient réduire l’efficacité. Cet essai soutient la dose commerciale de 2,5 mg une fois par jour qui a été proposée.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l’usage de Zontivity pour l’indication recommandée. 

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Zontivity approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité de Zontivity dans la réduction des événements thrombotiques chez des patients stables ayant des antécédents d’infarctus du myocarde (IM) a été démontré dans le cadre d’une seule étude clinique pivotale, intitulé Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events (TRA 2^oP-TIMI 50). Cette étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et à doses fixes était axée sur la survenue d’événements.

En vue de participer à l’étude TRA 2^oP-TIMI 50, les patients devaient présenter des signes ou avoir des antécédents d’athérosclérose touchant les systèmes coronarien, vasculaire cérébral ou vasculaire périphérique tels que les suivants :

• Coronaropathie indiquée par des antécédents d’IM présumé spontané s’étant produit au moins deux semaines auparavant, mais au maximum 12 mois avant l’instauration du traitement;
• Maladie vasculaire cérébrale ischémique (présumé thrombotique) indiquée par des antécédents d’AVC ischémique s’étant produitau moins deux semaines auparavant, mais au maximum 12 mois avant l’instauration du traitement;
• Maladie artérielle périphérique (MAP) indiquée par des antécédents de claudication intermittente et un indice tibio-brachial au repos < 0,85 ou une amputation, un pontage périphérique ou une angioplastie périphérique des extrémités consécutive à une ischémie.

Le paramètre primaire d’efficacité était un paramètre composite de décès d’origine cardiovasculaire, d’IM, d’AVC et de revascularisation coronarienne urgente, tandis que le paramètre d’efficacité secondaire principal était un paramètre composite de décès d’origine cardiovasculaire, d’IM et d’AVC.

Au total, 26449 patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir une dose orale de 2,5 mg de sulfate de vorapaxar (nombre de patients [n] = 13224) ou un placebo (n = 13225) une fois par jour, en plus d’acide acétylsalicylique (AAS), accompagné ou non de clopidogrel. Parmi ces 26449 patients, 17779 (67,2 %) ont été répartis dans le groupe des coronaropathies, 4883 (18,5 %) dans le groupe des maladies vasculaires cérébrales et 3787 (14,3 %) dans le groupe des MAP. La durée médiane du traitement était d’un peu plus de deux ans. Toutefois, en raison de problèmes d’innocuité (risque accru d’hémorragie intracrânienne [HIC]) détectés dans le cadre d’une étude de phase III contrôlée par placebo et à double insu, intitulée TRA-CER (Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome [ACS]), les patients ayant des antécédents d’AVC ont été exclus de l’étude TRA 2^oP‑TIMI 50. Ceux-ci comprenaient 4510 patients (2948 recevant un placebo et 2262 recevant Zontivity) qui avaient des antécédents d’AVC (groupe des maladies vasculaires cérébrales) ou qui avaient subi un AVC pris en compte durant l’étude. Tous les patients ayant des antécédents d’accident ischémique transitoire (AIT) ont aussi été exclus, de même que ceux qui avaient subi un AIT durant l’étude.

L’analyse des patients atteints d’une MAP qui ont été traités dans le cadre de l’étude TRA 2^oP‑TIMI 50 n’a pas révélé de données statistiques suffisantes sur l’efficacité en regard des paramètres d’efficacité primaire et secondaire principal, peut-être en raison du nombre relativement faible de patients dans ce groupe de l’étude.

Chez les patients atteints d’une coronaropathie n’ayant aucun antécédent d’AVC ou d’AIT, Zontivity administré en plus de l’AAS, accompagné ou non de clopidogrel, a réduit considérablement le paramètre d’efficacité primaire composite (RR de 0,82; IC à 95 % : 0,74-0,90; p < 0,001) et le paramètre d’efficacité secondaire principal (RR de 0,78; IC à 95 % : 0,70-0,88; p < 0,001). Le taux de réduction des cas d’IM est l’élément majeur qui a contribué à cette diminution. Cet effet est resté le même et s’est maintenu pendant toute la durée de l’étude, quel que soit le délai entre l’IM déterminant l’admissibilité et le traitement par Zontivity. Cependant, l’effet de Zontivity s’est atténué entre l’année 2 et l’année 3, tandis que le risque d’hémorragie est demeuré le même ou s’est même accru avec le temps en fonction de l’âge et des comorbidités des patients. Par conséquent, les données sont insuffisantes pour soutenir le traitement par Zontivity à long terme (à vie). Zontivity a également été associé à une réduction de l’incidence d’événements récurrents et de cas avérés de thrombose d’endoprothèse. L’effet de Zontivity s’est révélé constant parmi plusieurs sous-groupes, notamment ceux en fonction de l’âge, du sexe, de l’hypertension, de l’utilisation d’agents antiplaquettaires et du diabète.

Par rapport au placebo, Zontivity a permis de prévenir 71 événements de décès d’origine cardiovasculaire, d’IM non mortels ou d’accidents ischémiques transitoires par 10000 années-patients, tout en causant 31 événements hémorragiques modérés selon la classification Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Arteries (GUSTO), un événement additionnel grave et non mortel autre que l’HIC selon la classification GUSTO, et aucune hémorragie mortelle. Du point de vue du nombre de sujets à traiter (NST), 140 patients devraient être traités pendant un an par Zontivity pour prévenir un décès d’origine cardiovasculaire non hémorragique, un IM ou un AVC. Concernant le nombre nécessaire pour nuire (NNN), un patient sur 7488 et un patient sur 325 traités pendant un an par Zontivity subiraient respectivement un événement grave et non mortel autre qu’une HIC selon la classification GUSTO, et un événement hémorragique modéré selon la classification GUSTO.

Indication

La présentation de drogue nouvelle (PDN) déposée pour Zontivity proposait l’indication qui suit :

« Zontivity (sulfate de vorapaxar) est indiqué pour réduire les événements athérothrombotiques chez les patients qui ont des antécédents d’infarctus du myocarde (IM) ou de maladie artérielle périphérique (MAP). Il a été montré que Zontivity réduit le taux de paramètre composite incluant les décès d’origine cardiovasculaire, les IM, les AVC et les revascularisations coronariennes en urgence. »

L’énoncé proposé initialement pour la posologie et l’administration concernait l’utilisation de Zontivity en association avec de l’acide acétylsalicylique (AAS), accompagné ou non de clopidogrel; il ne comprenait aucune recommandation spécifique sur l’utilisation concomitante de prasugrel ou de ticagrélor en raison d’un manque de données. En raison de ce manque de données, associé au risque potentiellement accru d’hémorragie avec ces agents, Santé Canada a décidé de restreindre l’utilisation de Zontivity avec de l’AAS, accompagné ou non de clopidogrel.

En outre, étant donné que l’analyse des patients atteints d’une MAP qui ont reçu un traitement dans le cadre de l’étude pivotale TRA 2^oP-TIMI 50 a montré que les données statistiques sur l’efficacité étaient insuffisantes, Santé Canada n’a accepté que l’indication proposée pour la réduction des événements athérothrombotiques à la suite d’un IM. Ainsi, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Zontivity (sulfate de vorapaxar), administré en concomitance avec de l’acide acétylsalicylique (AAS), accompagné ou non de clopidogrel, selon la norme de soins, est indiqué pour réduire les événements athérothrombotiques chez les adultes qui présentent des risques élevés et qui ont des antécédents d’infarctus du myocarde (IM).

L’ensemble des problèmes ayant des répercussions sur l’indication, les contre-indications ainsi que sur les renseignements concernant la posologie et l’innocuité de Zontivity qui avaient mené à l’avis de non-conformité (ANC) émis le 6 octobre 2015 ont été résolus de manière satisfaisante par la suite. Ils sont décrits de manière appropriée dans les diverses sections de la monographie de produit de Zontivity. La présentation est jugée conforme à la Loi sur les aliments et drogues et au Règlement, et un avis de conformité (AC) a été émis.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Zontivity approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Zontivity a fait l’objet d’une évaluation de l’innocuité dans le cadre d’une étude clinique de phase III intitulée TRA 2°P‑TIMI 50 (décrite dans la section Efficacité clinique). Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir un traitement par Zontivity pendant une période médiane de 2,3 ans, dont 2187 patients pendant plus de trois ans.

L’analyse de l’innocuité chez les patients atteints d’une coronaropathie n’ayant aucun antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) a porté sur 16856 patients. Parmi ceux-ci, 8412 patients ont reçu un placebo et 8444 patients ont reçu Zontivity. Plus de la moitié des patients (62,7 % du groupe placebo et 61,9 % du groupe Zontivity) ont été traités pendant au moins deux ans. La durée de la participation des patients était pratiquement identique au sein de chaque groupe entre ceux qui recevaient un placebo et ceux traités par Zontivity. Parmi les 26352 patients traités, 6093 patients (23,0 %) ont interrompu leur traitement (2948 patients du groupe placebo et 3145 patients du groupe recevant Zontivity). Un plus grand nombre de patients ont interrompu leur traitement en raison d’effets indésirables dans le groupe Zontivity (n = 1381) que dans le groupe placebo (n = 1299). Parmi les patients ayant interrompu leur traitement, environ la moitié (48,1 % du groupe placebo et 49,5 % du groupe Zontivity) l’ont fait après un an ou plus.

Les paramètres d’innocuité évalués dans le cadre de l’étude pivotale correspondaient à des mesures des hémorragies, y compris des paramètres composites incluant les événements hémorragiques modérés ou graves selon la classification Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Arteries (GUSTO) ainsi que les hémorragies significatives sur le plan clinique, définies en tant qu’hémorragies majeures ou mineures selon les critères de Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) ou encore des hémorragies nécessitant un traitement médical, une intervention chirurgicale ou une analyse de laboratoire imprévus.

Événements indésirables – hémorragies

Le risque d’hémorragie est considéré comme le problème d’innocuité le plus important de Zontivity. Le risque d’hémorragie chez les patients du groupe Zontivity s’est révélé supérieur à celui du groupe placebo. Toutefois, le taux d’hémorragie intracrânienne (HIC) était équivalent (0,5 %) dans les deux groupes de traitement, à l’inverse des patients ayant des antécédents d’AVC ou d’AIT, qui présentaient un risque accru d’HIC. Zontivity n’a pas augmenté de manière significative le taux d’hémorragie grave selon la classification GUSTO, d’hémorragie majeure selon les critères de TIMI, d’hémorragie majeure non liée à un pontage aortocoronarien et d’HIC. L’incidence globale d’hémorragies mortelles était faible et semblable (0,1 %) dans les groupes Zontivity et placebo. Il n’y a eu aucune augmentation du risque de tout paramètre d’hémorragie chez les patients de 65 ans et plus par rapport aux patients de moins de 65 ans, de même que chez les patients de 75 ans et plus par rapport aux patients de moins de 75 ans.

Dans la population globale, les proportions de patients nécessitant une transfusion à la suite d’un événement hémorragique, un portage aortocoronarien ou une chirurgie cardiaque ou vasculaire autre qu’un pontage aortocoronarien étaient semblables dans le groupe recevant Zontivity et le groupe placebo. Toutefois, dans l’ensemble, Zontivity n’a pas semblé être associé à un risque accru d’hémorragie périopératoire.

De faibles pourcentages d’événements hémorragiques graves ont été signalés durant le traitement. Un plus grand nombre de patients a déclaré des événements hémorragiques graves dans le groupe Zontivity que dans le groupe placebo. Les événements hémorragiques gastro-intestinaux ont été les événements hémorragiques graves les plus fréquemment signalés.

Bien que faible, le nombre d’interruptions de traitement attribuables à des événements hémorragiques a été plus élevé dans le groupe Zontivity que dans le groupe placebo. L’épistaxis (saignement du nez) était l’événement hémorragique le plus fréquemment déclaré : il a été signalé deux fois plus souvent dans le groupe Zontivity que dans le groupe placebo (7,2 % par rapport à 3,6 %). C’est également celui qui a été le plus fréquemment déclaré comme événement hémorragique ayant entraîné une interruption du traitement.

L’absence d’étiquetage approprié pour atténuer le risque accru d’hémorragie associé à Zontivity était le principal problème d’innocuité qui a entraîné un ANC lors de la présentation de drogue initiale. À la suite d’un IM, l’étude pivotale a montré une atténuation de l’efficacité de Zontivity après deux ans de traitement, tandis que le risque d’hémorragie chez ces patients demeure élevé. L’étude pivotale a montré qu’à la suite d’un IM, le nombre d’événements hémorragiques était relativement plus important chez les patients pesant < 60 kg que chez ceux pesant ≥ 60 kg, chez les patients ≥ 65 ans que chez ceux < 65 ans, ainsi que chez les patients présentant une fonction rénale ou hépatique réduite. Des mesures appropriées ont été prises pour atténuer ces risques, y compris la réévaluation de l’équilibre risques/avantages pour chaque patient après deux ans de traitement par Zontivity (voir la section Posologie et administration de la monographie de produit). Les risques d’hémorragie sont abordés de manière appropriée dans les sections Contre-indications et Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Zontivity.

Faible poids corporel

Dans le cadre de l’étude TRA 2^oP‑TIMI 50, les patients pesant moins de 60 kg ont présenté un taux accru d’hémorragie modérée ou grave cliniquement significative selon la classification GUSTO ainsi que d’HIC, par rapport aux patients pesant 60 kg ou plus. Pour l’ensemble des paramètres d’hémorragie, le rapport des risques chez les patients pesant moins de 60 kg (n = 857) était de 18 à 37 % plus élevé que chez les patients pesant 60 kg ou plus (n = 15977). Même si le nombre d’événements était faible (≤ 76), cela indique un risque accru d’hémorragie chez les patients pesant moins de 60 kg. Par conséquent, la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit comprend une mise en garde selon laquelle Zontivity devrait être utilisé avec prudence chez les patients pesant moins de 60 kg.

Patients âgés (≥ 65 ans)

Dans le cadre de l’étude TRA 2°P-TIMI 50, il a été observé qu’à la suite d’un IM, 28,9 % des patients sans antécédents d’AVC ou d’AIT étaient âgés de 65 ans ou plus et 7,3 % étaient âgés de 75 ans ou plus. Dans le cadre de l’étude, les patients âgés (≥ 65 ans) ont présenté des taux d’événements hémorragiques supérieurs dans le groupe placebo et le groupe Zontivity que les sujets plus jeunes (< 65 ans). La même observation a été faite pour les sujets de 75 ans et plus par rapport aux sujets de moins de 75 ans. Les personnes âgées présentent généralement un risque plus élevé d’hémorragie; ce risque intrinsèque d’hémorragie a été inclus dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Zontivity.

Insuffisance rénale

La fonction rénale diminuée constitue un facteur de risque connu d’hémorragie. Dans le cadre de l’étude TRA 2^oP-TIMI 50, parmi les 16987 patients atteints d’une coronaropathie n’ayant aucun antécédent d’AVC ou d’AIT qui ont été répartis aléatoirement, seuls 101 d’entre eux présentaient un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 30 mL/min/1,73 m². Le risque d’hémorragie sous-jacent chez les patients présentant une réduction de la fonction rénale et l’expérience limitée chez les patients atteints d’une insuffisance rénale ou d’une néphropathie en stade terminal sont abordés dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Zontivity.

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique grave constitue un facteur de risque connu d’hémorragie. Dans le cadre de l’étude TRA 2^oP‑TIMI 50, 98,2 % des patients atteints d’une coronaropathie sans antécédent d’AVC ou d’AIT n’avaient aucun antécédent de maladie du foie. En outre, dans le cadre d’une étude de phase I visant à déterminer les effets de l’insuffisance hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques de Zontivity, seuls quatre sujets présentant une insuffisance hépatique grave au lieu de six ont été inscrits en raison du fait que l’un d’eux a subi un événement indésirable grave d’hémorragie gastro-intestinale consécutive à une rupture de varices œsophagiennes. Cet effet a été considéré comme potentiellement lié au médicament à l’étude. La section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Zontivity comprend le risque sous-jacent d’hémorragie chez les patients présentant une fonction hépatique diminuée. De plus, la prise de Zontivity est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave.

Utilisation concomitante avec d’autres inhibiteurs du récepteur P2Y12 : prasugrel ou ticagrélor

Dans le cadre de l’essai TRA 2^oP-TIMI 50, seul 0,2 % (n = 38) des patients atteints d’une coronaropathie n’ayant aucun antécédent d’AVC ou d’AIT ont pris du prasugrel; aucun sujet n’a pris de ticagrélor. En outre, le prasugrel et le ticagrélor sont plus puissants que le clopidogrel; ils devraient donc augmenter le risque d’hémorragie. Étant donné la rareté des données d’efficacité et d’innocuité de l’administration de Zontivity en concomitance avec l’AAS et le ticagrélor ou avec l’AAS et le prasugrel, Santé Canada a limité l’indication à l’administration concomitante avec l’AAS, accompagné ou non de clopidogrel.

Utilisation concomitante avec la warfarine, d’autres anticoagulants oraux et l’héparine

L’expérience relative à l’utilisation concomitante de Zontivity avec la warfarine, d’autres anticoagulants oraux et l’héparine, y compris l’héparine de faible poids moléculaire, est limitée, mais il est possible que leur utilisation concomitante augmente le risque d’hémorragie. Par conséquent, une mise en garde appropriée a été incluse dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Zontivity.

Événements indésirables non hémorragiques

L’étude pivotale intitulée TRA 2°P-TIMI 50 n’a montré aucune différence significative sur le plan des événements hémorragiques indésirables entre les deux groupes. L’anémie a été déclarée à une fréquence légèrement plus élevée dans le groupe recevant Zontivity (2,5 %) que dans le groupe placebo (1,9 %); il n’existe aucune donnée montrant que le traitement par Zontivity serait associé à des causes non hémorragiques d’anémie, comme une myélosuppression. L’anémie a également été l’autre événement hémorragique le plus fréquemment déclaré comme ayant entraîné une interruption du traitement. Le nombre d’événements ayant entraîné une interruption du traitement était comparable entre les deux groupes de traitement.

Conclusion

L’ensemble des problèmes ayant des répercussions sur l’indication, les contre-indications ainsi que sur les renseignements concernant la posologie et l’innocuité de Zontivity qui avaient mené à l’avis de non-conformité (ANC) émis le 6 octobre 2015 ont été résolus de manière satisfaisante par la suite et sont abordés de manière appropriée dans les diverses sections de la monographie de produit de Zontivity.

À la lumière des renseignements fournis aux fins de cette présentation, Santé Canada jusge que Zontivity a un rapport avantages/risque favorable lorsqu’il est administré en concomitance avec de l’acide acétylsalicylique (AAS), accompagné ou non de clopidogrel, pour réduire les événements athérothrombotiques chez les adultes qui présentent des risques élevés et qui ont des antécédents d’infarctus du myocarde (IM). La monographie de produit de Zontivity présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d’innocuité soulevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Zontivity approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.