Sommaire des motifs de décision portant sur Empliciti

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Empliciti est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Empliciti

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Empliciti

Mise à jour : 2024-11-22

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Empliciti, un produit dont l'ingrédient médicinal est elotuzumab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

  • DIN 02455927 - 340 mg/flacon (300 mg après reconstitution), élotuzumab, poudre pour solution, administration intraveineuse
  • DIN 02455919 - 440 mg/flacon (400 mg après reconstitution), elotuzumab, poudre pour solution, administration intraveineuse

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
DINs 02455927, 02455919 annulés (avant commercialisation) Sans objet Date de cessation 2023-12-12 Le fabricant a avisé Santé Canada que la vente du médicament a été suspendue avant la mise sur le marché. Santé Canada a annulé les DINs conformément à l’alinéa C.01.014.6(1)a) du Règlement sur les aliments et drogues.
PM No 249751 2021-02-19 Délivrance d’une LNO 2021-03-10 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement au site de fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM No 233018 2019-10-30 Délivrance d’une LNO 2020-01-15 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un nouveau site pour les épreuves de contrôle de la qualité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM No 232012 2019-09-27 Délivrance d’une LNO 2019-10-18 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier le site de fabrication des banques de cellules de travail et le protocole de qualification des banques de cellules. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN Nº 206273 2017-06-06 Délivrance d'un AC
2018-01-19		 Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour ajouter un site de fabrication pour la substance médicamenteuse et pour les épreuves de contrôle de la qualité de la substance. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptable. Un AC a été délivré.
PM Nº 204968 2017-04-24 Délivrance d'une LNO
2017-07-11		 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) pour ajouter une zone de fabrication de la substance pharmaceutique dans un site approuvé. Aucun changement n'a été apporté aux spécifications de la substance pharmaceutique ou du produit pharmaceutique à la suite des modifications proposées. Les données ont été examinées et sont considérées acceptable. Une LNO a été délivrée.
PDN Nº 188144 2015-10-01 Délivrance d'un AC
2016-06-21		 Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Empliciti

SMD émis le : 2016-08-30

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Empliciti.

Elotuzumab, 340 mg/flacon et 440 mg/flacon, poudre pour solution, voie intraveineuse

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02455927 - 340 mg/flacon (300 mg après reconstitution), poudre pour solution, voie intraveineuse
  • 02455919 - 440 mg/flacon (400 mg après reconstitution), poudre pour solution, voie intraveineuse

Bristol-Myers Squibb Canada

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 188144

 

Le 21 juin 2016, Santé Canada a émis à l’intention de Bristol-Myers Squibb Canada un avis de conformité du produit pharmaceutique Empliciti.

L’autorisation de mise sur le marché appuie sur l’information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime qu’Empliciti, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, a un profil avantages/risques favorable au traitement des patients atteints d’un myélome multiple qui ont déjà reçu un à trois traitements antérieurs.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Empliciti est un médicament antinéoplasique, un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1), immunostimulateur, premier de sa classe, qui cible spécifiquement le membre 7 de la famille des SLAM (pour Signaling Lymphocytic Activation Molecule) (SLAMF7). Empliciti a été autorisé, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, pour le traitement des patients atteints d’un myélome multiple qui ont déjà reçu un à trois traitements antérieurs.

Sur les 646 patients participant à l’étude clinique pivot sur Empliciti en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, 57 % étaient âgés de 65 ans et plus; le nombre de patients âgés de 65 ans et plus était similaire entre les groupes de traitement. Comparativement aux patients plus jeunes, les deuxièmes affections malignes primitives étaient plus fréquentes chez les patients âgés de 65 ans et plus ayant reçu Empliciti en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone. Aucune autre différence n’a été observée entre les patients de 65 ans et plus et les patients plus jeunes (moins de 65 ans) en ce qui a trait à l’efficacité ou à l’innocuité d’Empliciti.

L’innocuité et l’efficacité d’Empliciti n’ont pas été établies chez les enfants.

Empliciti est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à l’élotuzumab, à un ingrédient de la formulation ou à un composant du contenant. Comme Empliciti est utilisé en association avec d’autres médicaments, les contre-indications applicables à ces médicaments s’appliquent également au traitement d’association avec Empliciti. Il faut consulter les renseignements d’ordonnance de tous les médicaments administrés en association avec Empliciti avant d’instaurer le traitement.

Empliciti a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans la monographie de produit Empliciti, en tenant compte des risques potentiels associés à l’administration de ce produit pharmaceutique.

Empliciti (340 mg/flacon et 440 mg/flacon d’élotuzumab) se présente sous forme de poudre lyophilisée pour perfusion intraveineuse. En plus de l’ingrédient actif, chaque flacon de produit pharmaceutique contient les ingrédients inactifs suivants : monohydrate d’acide citrique, polysorbate 80, citrate de sodium et sucrose. Après reconstitution avec de l’eau stérile pour injection, chaque flacon de 340 mg d’élotuzumab permet d’administrer 300 mg d’élotuzumab et chaque flacon de 440 mg d’élotuzumab permet d’administrer 400 mg d’élotuzumab. Après reconstitution, chaque mL de concentré contient 25 mg d’élotuzumab.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d’ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Empliciti approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Empliciti a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime qu’Empliciti, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, a un profil avantages/risques favorable au traitement des patients atteints d’un myélome multiple qui ont déjà reçu un à trois traitements antérieurs.

Le myélome multiple se caractérise par une prolifération incontrôlée de cellules plasmatiques monoclonales, qui entraîne la production d’immunoglobuline monoclonale (connue sous le nom de protéine M), une immunosuppression substantielle et des lésions aux organes cibles. Les séquelles cliniques courantes sont notamment les douleurs osseuses ou les fractures, les infections et l’insuffisance rénale. Au Canada, la greffe de cellules souches peut être envisagée comme traitement de première intention chez les patients qui présentent un bon indice de performance et/ou chez les patients atteints d’un myélome multiple récidivant ou réfractaire. Parmi les autres traitements figurent la chimiothérapie d’association, ainsi que le recours à des produits chimiothérapeutiques ciblés tels que le bortézomib, le lénalidomide, le thalidomide, le pomalidomide ou le carfilzomib. Bien qu’il existe plusieurs traitements ciblés, le myélome multiple demeure une maladie incurable. En particulier, un important besoin médical non comblé subsiste en ce qui concerne le myélome multiple récidivant ou réfractaire.

Empliciti s’est avéré efficace chez les patients atteints d’un myélome multiple récidivant ou réfractaire ayant déjà reçu un à trois traitements antérieurs. L’autorisation de mise en marché s’appuie sur une étude clinique pivot ouverte de phase III à répartition aléatoire (étude CA204‑004 [Eloquent-2]) menée chez 646 patients atteints d’un myélome multiple qui avaient déjà reçu un à trois traitements antérieurs et pour lesquels la progression de la maladie à la suite du dernier traitement avait été documentée. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit Empliciti en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (groupe E + Ld, nombre [n] = 321), soit du lénalidomide et de la dexaméthasone (groupe Ld, n = 325). Les objectifs coprimaires de l’étude étaient de démontrer des améliorations statistiquement significatives de la survie sans progression (SSP) et du taux de réponse global (TRG). La survie globale (SG) a été étudiée comme objectif secondaire de l’étude.

Les données de l’étude pivot ont démontré qu’Empliciti, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, procure une efficacité supérieure par rapport au lénalidomide et à la dexaméthasone administrés seuls. Les estimations ponctuelles de la SSP médiane étaient de 19,4 mois (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 16,6, 22,2) pour le groupe E + Ld et de 14,9 mois (IC à 95 % : 12,1, 17,2) pour le groupe Ld. Le rapport des risques pour la SSP était de 0,70 (IC à 97,61 % : 0,55, 0,88), ce qui représente une diminution de 30 % du risque de progression en ajoutant Empliciti au traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone. Les TRG étaient de 78,5 % pour les patients du groupe E + Ld et de 65,5 % pour les patients du groupe Ld. Le rapport des cotes commun pour le TRG était de 1,94 (IC à 99,5 % : 1,17, 3,23) en faveur du traitement E + Ld (valeur p de 0,0002). Les taux de réponse supérieurs observés dans le groupe de traitement E + Ld étaient également associés à une amélioration de la durée de la réponse.

Les données relatives à la survie globale (SG) ne sont pas encore complètes; toutefois, le rapport des risques pour la SG fondé sur ces données est de 0,77 (IC à 98,6 % : 0,58, 1,03) en faveur du groupe de traitement E + Ld. La SG médiane pour le groupe de traitement E + Ld était de 43,66 mois (IC à 95 % : 40,34, non estimable [NE]) comparativement à 39,56 mois (IC à 95 % : 33,25, NE) pour le groupe avec Ld seuls.

Il convient de noter qu’une incertitude est associée au bienfait d’Empliciti en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone chez les patients ayant déjà reçu un traitement par le lénalidomide. Ces patients ne représentaient que 5 à 6 % de la population de l’étude, et les patients réfractaires à un traitement antérieur par le lénalidomide n’ont pas été inscrits à l’étude. Afin de s’assurer que les prescripteurs ont connaissance des limites de l’ensemble de données, les critères d’inclusion et d’exclusion de l’étude pivot en ce qui concerne le traitement antérieur par le lénalidomide ont été clairement décrits dans la monographie de produit d’Empliciti.

L’innocuité d’Empliciti en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour le traitement des patients atteints d’un myélome multiple ayant déjà reçu un à trois traitements antérieurs a été évaluée dans l’étude pivot CA204-004. Au total, 318 patients ont été traités par Empliciti à 10 mg/kg en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (groupe de traitement E + Ld) pendant un nombre médian de 19 cycles (par rapport [p/r] à 14 cycles dans le groupe de traitement Ld, n = 317).

Dans l’ensemble, il y a eu moins de décès parmi les patients du groupe E + Ld et il y a également eu moins de décès au cours des 60 jours suivant le dernier traitement administré. Quasiment tous les patients inscrits dans l’un ou l’autre des groupes de traitement ont éprouvé au moins un effet indésirable, tous grades confondus (> 99 % dans chaque groupe). Les événements indésirables de grade 3 ou 4 sont survenus plus fréquemment chez les patients du groupe E + Ld (77,7 % p/r à 65,6 %). Les événements indésirables graves se sont également produits plus souvent dans le groupe E + Ld (tous grades confondus : 65,4 % p/r à 56,5 %; grades 3 et 4 : 48,1 % p/r à 36,6 %). Les réactions indésirables graves les plus fréquentes dans le groupe recevant Empliciti par rapport au groupe témoin étaient la pneumonie (15,4 % p/r à 11 %), l’infection des voies respiratoires (3,1 % p/r à 1,3 %), l’embolie pulmonaire (3,1 % p/r à 2,5 %) et le zona (0,9 % p/r à 0,6 %).

En ce qui concerne les risques particuliers, les réactions à la perfusion représentaient la plus forte préoccupation sur le plan de l’innocuité. Des symptômes correspondant à une réaction à la perfusion ont été signalés chez 10,4 % des patients ayant reçu Empliciti. La plupart de ces réactions étaient de grade 1 ou 2, tandis que 1,3 % des patients ont présenté une réaction à la perfusion de grade 3 ou 4. Tous les patients ont reçu une prémédication pour réduire le risque de réaction à la perfusion, et la plupart des réactions à la perfusion se sont produites pendant ou peu après la première perfusion d’Empliciti. Ce problème d’innocuité et la nécessité d’administrer une prémédication avant la perfusion d’Empliciti sont précisément mentionnés dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit d’Empliciti.

Outre les réactions à la perfusion, les autres préoccupations en matière d’innocuité étaient les infections, la thrombose veineuse profonde et l’embolie pulmonaire, les secondes affections malignes primitives et l’hépatotoxicité. Il convient de noter que le traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone a été prolongé dans le groupe E + Ld (nombre médian de 19 cycles p/r à 14 cycles dans le groupe Ld), ce qui peut avoir contribué aux taux supérieurs d’événements indésirables en général et de cas d’infection, de thrombose veineuse profonde et d’embolie pulmonaire. Chacun des risques déterminés a été mentionné de manière adéquate dans les sections Mises en garde et précautions et Effets indésirables de la monographie de produit d’Empliciti.

Bristol-Myers Squibb Canada a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Empliciti. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. En outre, dans le cadre de l’autorisation de commercialisation d’Empliciti, le promoteur s’est engagé à mener plusieurs activités post-commercialisation à la demande de Santé Canada. Ces engagements comprennent (sans s’y limiter) la présentation d’un plan de gestion des risques (PGR) canadien mis à jour conformément aux recommandations de Santé Canada relatives aux mesures supplémentaires de réduction des risques (voir la section Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?).

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Empliciti a été accepté.

Globalement, on considère que les avantages du traitement par Empliciti (en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone) constatés dans l’étude pivot dépassent les risques potentiels. D’après les études cliniques, Empliciti présente un profil d’innocuité acceptable. Les problèmes d’innocuité relevés peuvent être gérés à l’aide de l’étiquetage et d’une surveillance adéquate. La monographie de produit de Empliciti présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d’innocuité soulevés.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d’ordre clinique, non clinique et qualitatif  (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Empliciti?

La présentation de drogue de Empliciti a été examinée en vertu de la Politique sur l’évaluation prioritaire. On a constaté qu’Empliciti entraîne une augmentation importante de l’efficacité, avec un profil avantages-risques amélioré par rapport à un schéma thérapeutique existant couramment utilisé pour le myélome multiple récidivant ou réfractaire, une affection pour laquelle il existe un besoin médical non comblé.

Étapes importantes de la présentation: Empliciti

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2015-06-17
Demande de traitement prioritaire  
Déposée : 2015-07-28
Approuvée par la Directrice, Centre d'évaluation des produits radiopharmaceutiques et biothérapeutiques : 2015-08-17
Dépôt de la présentation : 2015-10-01
Examen préliminaire  
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : 2015-10-30
Réponse déposée : 2015-12-11
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2015-12-24
Examen  
Évaluation sur place : 2016-06-16 - 2016-06-17
Évaluation de la qualité terminée : 2016-06-21
Évaluation clinique terminée : 2016-06-21
Examen de l'étiquetage terminé : 2016-03-02
Délivrance de l'Avis de conformité par la Directrice Générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : 2016-06-21

La décision réglementaire canadienne portant sur l’examen clinique et non clinique de Empliciti est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l’étranger par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l’industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Dans le cadre de l’autorisation de commercialisation de Empliciti, le promoteur s’est engagé à mener plusieurs activités post-commercialisation à la demande de Santé Canada. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent les suivants (sans s’y limiter) :

  • Soumettre un plan canadien de gestion des risques mis à jour conformément aux recommandations de Santé Canada relatives aux mesures supplémentaires de réduction des risques.
  • Soumettre le rapport final de l’analyse de la réponse en fonction de l’exposition fondée sur les études CA204-004 et CA204-006. Dans cette analyse, les facteurs cliniques, pharmacologiques et biologiques, notamment l’état pathologique, la concentration sérique de protéine M, la concentration sérique de β2-microglobuline, la race, le sexe et le poids corporel, seront étudiés afin d’évaluer leur incidence sur la relation entre l’exposition et la réponse. L’analyse est censée fournir des renseignements permettant de déterminer si une optimisation de la dose est nécessaire chez les patients atteints d’un myélome multiple qui présentent une faible exposition à l’élotuzumab à la dose approuvée (10 mg/kg). Les résultats de l’analyse devraient être soumis sous la forme d’un Supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) pour étayer les modifications des recommandations posologiques et d’administration pour Empliciti, s’il y a lieu.
5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deEmpliciti?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra des résumés d’activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que la décision de Santé Canada (positive ou négative). Le TAPA continuera d’être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Empliciti est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

L’ingrédient médicinal d’Empliciti, l’élotuzumab, est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G de la sous-classe 1 (IgG1) qui cible précisément le membre 7 de la famille des SLAM (pour Signaling Lymphocytic Activation Molecule) (SLAMF7), une glycoprotéine présente à la surface des cellules.

La protéine SLAMF7 est exprimée sur les cellules de myélome, les cellules NK, les cellules plasmatiques et, à des degrés moindres, sur des sous-ensembles de cellules immunitaires particuliers de cellules différentiées dans la lignée hématopoïétique. Cette protéine n’est pas détectée sur les tissus solides normaux ni sur les cellules souches hématopoïétiques. L’élotuzumab active directement les cellules NK à la fois par la voie SLAMF7 et par les récepteurs Fc. L’élotuzumab cible également la protéine SLAMF7 sur les cellules du myélome et facilite l’interaction avec les cellules NK pour médier l’élimination des cellules du myélome par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC).

Les données pharmacologiques cliniques appuient l’usage d’Empliciti pour l’indication précisée.

La pharmacocinétique de l’élotuzumab seul et en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone a été étudiée chez des patients atteints d’un myélome multiple ayant reçu des doses allant de 0,5 à 20 mg/kg d’élotuzumab. Dans une analyse pharmacocinétique de population intégrant ces données, l’élotuzumab a présenté une pharmacocinétique non linéaire. Une relation inverse entre la clairance et la dose semble indiquer une clairance médiée par la cible, laquelle a donné lieu à des augmentations plus que proportionnelles de l’exposition systémique (surface sous la courbe [SSC] de la concentration en fonction du temps). Le paramètre du volume de distribution de l’élotuzumab semble être indépendant de la dose.

D’après l’analyse pharmacocinétique de population présentée utilisant des données recueillies auprès de 375 patients, le paramètre de clairance de l’élotuzumab augmente avec la hausse du poids corporel. L’analyse pharmacocinétique de population semble indiquer que les facteurs suivants n’ont aucun effet d’importance clinique sur le paramètre de la clairance de l’élotuzumab : âge (37 à 88 ans), sexe, race, taux de lacticodéshydrogénase (LDH) au début de l’étude, albumine, insuffisance rénale, insuffisance hépatique légère et indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Empliciti  approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique d’Empliciti, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, a été évaluée dans l’étude clinique pivot ouverte de phase III à répartition aléatoire (étude CA204-004 [Eloquent-2]) chez des patients atteints d’un myélome multiple qui avaient déjà reçu un à trois traitements antérieurs et pour lesquels la progression de la maladie à la suite du dernier traitement avait été documentée. Au total, 646 patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit Empliciti en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (groupe E + Ld, nombre [n] = 321), soit du lénalidomide et de la dexaméthasone (groupe Ld, n = 325). Le traitement a été administré par cycles de 4 semaines jusqu’à une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Empliciti à 10 mg/kg a été administré par voie intraveineuse chaque semaine pendant les deux premiers cycles, puis toutes les deux semaines par la suite. Avant la perfusion d’Empliciti, la dexaméthasone était administrée sous forme de dose divisée : une dose de 28 mg par voie orale et une dose de 8 mg par voie intraveineuse. Dans le groupe témoin et pendant les semaines sans perfusion d’Empliciti, de la dexaméthasone à 40 mg était administrée sous forme d’une dose unique par voie orale une fois par semaine. Le lénalidomide à 25 mg était administré par voie orale une fois par jour pendant les trois premières semaines de chaque cycle. Une évaluation de la réponse tumorale a été effectuée toutes les quatre semaines conformément aux critères de réponse de l’European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Les objectifs coprimaires de l’étude étaient de démontrer des améliorations statistiquement significatives de la survie sans progression (SSP) et du taux de réponse global (TRG, c’est-à-dire la proportion de patients répartis aléatoirement qui présentait une réponse partielle ou complète), déterminés par un comité d’examen indépendant à l’insu d’après les critères de réponse de l’EBMT. La survie globale (SG) a été étudiée comme objectif secondaire de l’étude.

Les données de l’étude pivot ont montré que le traitement E + Ld procure une efficacité supérieure comparativement au traitement Ld seul. Les estimations ponctuelles de la SSP médiane étaient de 19,4 mois (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 16,6, 22,2) pour le groupe E + Ld et 14,9 mois (IC à 95 % : 12,1, 17,2) pour le groupe Ld. Le rapport des risques pour la SSP était de 0,70 (IC à 97,61 % : 0,55, 0,88), ce qui représente une diminution de 30 % du risque de progression en ajoutant Empliciti au traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone. Les TRG étaient de 78,5 % pour les patients du groupe E + Ld et de 65,5 % pour les patients du groupe Ld. Le rapport des cotes commun pour le TRG était de 1,94 (IC à 99,5 % : 1,17, 3,23) en faveur du traitement E + Ld (valeur p de 0,0002). Les taux de réponse supérieurs observés dans le groupe de traitement E + Ld étaient également associés à une amélioration de la durée de la réponse.

Les données relatives au paramètre secondaire, la survie globale (SG), ne sont pas encore complètes. Le rapport des risques pour la SG, mis à jour un an après l’analyse finale de la SSP, était de 0,77 (IC à 98,6 % : 0,58, 1,03) en faveur du groupe de traitement E + Ld. La SG médiane pour le groupe de traitement E + Ld était de 43,66 mois (IC à 95 % : 40,34, NE) comparativement à 39,56 mois (IC à 95 % : 33,25, NE) pour le groupe avec Ld seuls.

Il convient de noter que, conformément aux critères d’inclusion et d’exclusion pour le recrutement des patients à l’étude pivot, les patients qui avaient été réfractaires à un traitement antérieur par le lénalidomide ou qui avaient éprouvé des effets indésirables de grade 3 ou plus pendant un traitement antérieur par le lénalidomide n’ont pas été inscrits à l’étude. En outre, 10 % des sujets par groupe au maximum pouvaient avoir reçu un traitement antérieur par le lénalidomide. Le nombre réel de patients inscrits ayant déjà reçu du lénalidomide était de 16/321 (5,0 %) et 21/325 (6,5 %) dans les groupes E + Ld et Ld, respectivement. Par conséquent, une incertitude est associée au bienfait d’Empliciti en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par le lénalidomide. Afin de s’assurer que les prescripteurs ont connaissance des limites de l’ensemble de données, les critères d’inclusion et d’exclusion de l’étude pivot, en ce qui concerne le traitement antérieur par le lénalidomide, ont été clairement décrits dans la monographie de produit d’Empliciti.

Dans l’ensemble, les données sur l’efficacité soumises dans cette présentation appuient l’autorisation d’Empliciti, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, pour le traitement des patients atteints d’un myélome multiple ayant reçu un à trois traitements antérieurs.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Empliciti  approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Indication

La présentation de drogue nouvelle (PDN) initiale déposée pour Empliciti proposait l’indication qui suit :

  • Empliciti est indiqué pour le traitement des patients atteints d’un myélome multiple, qui ont déjà reçu un ou plusieurs traitements antérieurs, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ou en association avec le bortézomib et la dexaméthasone.

Les données fournies pour étayer l’autorisation d’Empliciti administré en association avec le bortézomib et la dexaméthasone pour le traitement des patients atteints d’un myélome multiple ayant déjà reçu un ou plusieurs traitements ont été jugées inadéquates. En conséquence, Santé Canada a demandé le retrait de l’indication proposée concernant l’utilisation d’Empliciti en association avec le bortézomib et la dexaméthasone et a approuvé l’indication suivante :

  • Empliciti, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement des patients atteints d’un myélome multiple qui ont déjà reçu un à trois traitements antérieurs.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique d’Empliciti en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour le traitement des patients atteints d’un myélome multiple qui ont déjà reçu un à trois traitements a été évaluée dans l’étude pivot CA204-004 (Eloquent-2), une étude ouverte de phase III, à répartition aléatoire et contrôlée, décrite dans la section Efficacité clinique. Au total, 318 patients ont été traités par Empliciti à 10 mg/kg en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (groupe de traitement E + Ld) pendant un nombre médian de 19 cycles (p/r à 14 cycles dans le groupe de traitement Ld, n = 317).

Dans l’ensemble, il y a eu moins de décès parmi les patients du groupe E + Ld et il y a également eu moins de décès au cours des 60 jours suivant le dernier traitement administré. Quasiment tous les patients inscrits dans l’un ou l’autre des groupes de traitement ont éprouvé au moins un événement indésirable, tous grades confondus (plus de 99 % dans chaque groupe). Les événements indésirables de grade 3 ou 4 sont survenus plus fréquemment chez les patients du groupe E + Ld (77,7 % p/r à 65,6 %). Les événements indésirables graves se sont également produits plus souvent dans le groupe E + Ld (tous grades confondus : 65,4 % p/r à 56,5 %; grades 3 et 4 : 48,1 % p/r à 36,6 %). Les réactions indésirables graves les plus fréquentes dans le groupe E + Ld par rapport au groupe témoin étaient la pneumonie (15,4 % p/r à 11 %), l’infection des voies respiratoires (3,1 % p/r à 1,3 %), l’embolie pulmonaire (3,1 % p/r à 2,5 %) et le zona (0,9 % p/r à 0,6 %).

La proportion de patients ayant abandonné une composante du schéma thérapeutique en raison de réactions indésirables était comparable dans les deux groupes de traitement : 6,0 % dans le groupe E + Ld et 6,3 % parmi les patients témoins.

En ce qui concerne les risques particuliers, les réactions à la perfusion représentaient la plus forte préoccupation sur le plan de l’innocuité. Des symptômes correspondant à une réaction à la perfusion ont été signalés chez 10,4 % des patients ayant reçu Empliciti. La plupart de ces réactions étaient de grade 1 ou 2, tandis que 1,3 % des patients ont présenté une réaction à la perfusion de grade 3 ou 4. Tous les patients ont reçu une prémédication pour réduire le risque de réaction à la perfusion, et la plupart des réactions à la perfusion se sont produites pendant ou peu après la première perfusion d’Empliciti. Ce problème d’innocuité et la nécessité d’administrer une prémédication avant la perfusion d’Empliciti sont précisément mentionnés dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit d’Empliciti.

Les autres préoccupations en matière d’innocuité étaient les infections (survenues chez 81,4 % des patients du groupe E + Ld p/r à 74,4 % des patients du groupe Ld), la thrombose veineuse profonde et l’embolie pulmonaire (chez 7,2 % et 3,5 % des patients du groupe E + Ld et chez 3,8 % et 2,5 % des patients du groupe Ld, respectivement), les secondes affections malignes primitives (observées chez 6,9 % des patients du groupe E + Ld et chez 4,1 % des patients du groupe Ld) et l’hépatotoxicité (signalée chez 2,5 % et 0,6 % des patients du groupe E + Ld et du groupe Ld, respectivement). Chacun de ces risques a été inclus dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit d’Empliciti.

Empliciti est détectable dans les épreuves de laboratoire utilisées pour la surveillance clinique de la protéine M endogène et il peut donc interférer avec la bonne classification de la réponse. Par conséquent, la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit d’Empliciti contient également une mise en garde particulière concernant son effet sur la détermination de la réponse complète et, éventuellement, sur une rechute après une réponse complète chez les patients porteurs de la protéine du myélome de type IgG kappa.

Des renseignements justificatifs complémentaires sur l’innocuité d’Empliciti en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ont été tirés d’une étude non comparative de phase Ib/II à doses croissantes portant sur 101 sujets atteints d’un myélome multiple récidivant (étude HuLuc63-1703). Dans la partie de phase I de l’étude, des doses de 5, 10 et 20 mg/kg ont été étudiées chez 28 sujets; toutefois, la dose maximale tolérée n’a pas pu être identifiée pour Empliciti en association avec 25 mg de lénalidomide et 40 mg de dexaméthasone. Dans la partie de phase II de l’étude, 36 et 37 patients ont reçu des doses de 10 et 20 mg/kg, respectivement. L’incidence globale des événements indésirables de grade 3 ou 4 était de 78,1 % et l’incidence des événements indésirables graves était de 57,5 %. Les événements indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient les cytopénies et les événements indésirables graves les plus fréquents étaient les infections. Dans la partie de phase II de l’étude, 8 sujets (11 %) ont présenté des réactions à la perfusion déterminées par le chercheur.

Globalement, on estime que le profil d’innocuité déclaré d’Empliciti, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, est acceptable pour le traitement des patients atteints d’un myélome multiple qui ont reçu un à trois traitements antérieurs. La monographie de produit approuvée d’Empliciti présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Empliciti approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Les données non cliniques appuient l’utilisation d’Empliciti, en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone, pour le traitement du myélome multiple.

L’élotuzumab reconnaît la protéine SLAMF7 humaine et ne se lie pas aux protéines SLAMF7 des autres espèces testées. Par conséquent, les études non cliniques d’innocuité et de toxicologie ont principalement consisté en des évaluations in vitro menées sur des cellules et des tissus humains, et sur un nombre limité d’études in vivo sur des animaux.

Aucune étude de cancérogénicité, de mutagénicité et de toxicité pour la reproduction ou le développement n’a été réalisée faute d’espèce pertinente.

Les études in vivo menées chez la souris ont démontré que l’élotuzumab inhibe la croissance des xénogreffons de myélome humain et que son activité antitumorale est plus prononcée en association avec le lénalidomide.

Les résultats des études non cliniques ont été ajoutés dans la monographie de produit. À la lumière de l’utilisation prévue de Empliciti, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Empliciti approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L’élotuzumab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG1 qui cible le membre 7 de la famille des SLAM (SLAMF7), une glycoprotéine présente à la surface des cellules. L’élotuzumab se compose des régions déterminant la complémentarité (RDC) de l’anticorps murin parental, MuLuc63, greffées sur les régions cadres de la chaîne lourde IgG1 et de la chaîne légère kappa humaines.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l’élotuzumab présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique souhaitées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d’impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

Substance médicamenteuse

L’élotuzumab est produit au moyen de cultures cellulaires utilisant une lignée cellulaire basée sur un myélome de souris NS0. Pour la fabrication, on a recours à une banque de cellules maîtresses et à une banque de cellules actives, qui sont au préalable dûment caractérisées et analysées de manière à détecter tout contaminant adventif et tout virus endogène, conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation (ICH).

Le procédé de fabrication de l’élotuzumab a été évalué et validé à des stades cruciaux de la production afin de garantir une qualité constante. L’élaboration, la caractérisation et la validation du procédé de fabrication de l’élotuzumab se fondent sur une approche scientifique complète et intégrée fondée sur le risque, appelée approche de qualité par la conception, qui intègre la compréhension du procédé et du produit provenant des études portant précisément sur l’élotuzumab. Les résultats des études de validation du procédé montrent que l’élotuzumab est fabriqué selon un procédé qui est rigoureux et capable de produire systématiquement un produit de haute qualité qui répond aux spécifications.

Produit pharmaceutique

Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique, Empliciti, se compose des étapes suivantes : regroupement de la substance pharmaceutique formulée décongelée, mélange, filtration stérile, remplissage des flacons, fermeture partielle, lyophilisation, fermeture complète et pose d’un opercule/scellage des flacons. Plusieurs lots de substance pharmaceutique peuvent être utilisés dans un même lot de produit pharmaceutique.

Empliciti est fourni sous la forme d’un pain lyophilisé stérile, blanc à blanc cassé, sans agent de conservation, contenu dans un flacon en verre de type I de 20 cc, fermé par un bouchon de 20 mm et scellé par un opercule en aluminium à tirer. Chaque flacon de produit pharmaceutique contient 340 mg ou 440 mg d’élotuzumab et contient les ingrédients inactifs suivants : monohydrate d’acide citrique, polysorbate 80, citrate de sodium et sucrose. Après reconstitution avec de l’eau stérile pour injection, chaque flacon de 340 mg permet d’administrer 300 mg d’élotuzumab et chaque flacon de 440 mg permet d’administrer 400 mg d’élotuzumab. Après reconstitution, chaque mL de concentré contient 25 mg d’élotuzumab. Avant l’administration par voie intraveineuse, le concentré reconstitué est dilué avec une injection de chlorure de sodium à 0,9 % ou une injection de dextrose à 5 % pour atteindre des concentrations protéiques allant de 1 mg/mL à 6 mg/mL.

Tout comme pour le procédé de fabrication de la substance pharmaceutique, une approche de qualité par la conception a été employée, et le procédé de fabrication d’Empliciti a été évalué et validé à des stades cruciaux de la production afin de garantir une qualité constante. Une stratégie de test appropriée est en place, laquelle démontre un degré convenable de rigueur pour le contrôle d’Empliciti.

Les procédures d’analyse ont été soigneusement choisies d’après leur capacité à confirmer l’innocuité, l’efficacité et l’activité de la substance pharmaceutique (élotuzumab) et du produit pharmaceutique (Empliciti). Les méthodes employées ont été validées, conformément aux lignes directrices de l’ICH en matière de validation méthodologique.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l’élotuzumab avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l’on puisse vérifier s’ils respectent les spécifications approuvées et si les procédures d’analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l’ICH.

Conformément au programme de contrôle et d’évaluation de Santé Canada avant l’autorisation de mise en circulation d’un lot, la constance des lots de produit final fabriqués consécutivement a été évaluée et jugée conforme aux spécifications du produit pharmaceutique.

Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation de 36 mois à une température de 2 °C à 8 °C proposée pour Empliciti est jugée acceptable.

Les composantes proposées pour l’emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Aucune évaluation sur place (ESP) des installations réalisant la fabrication et les tests de la substance pharmaceutique, l’élotuzumab, n’a été effectuée en raison du volume important d’autres ESP effectuées pendant la période d’examen, et de la similitude des opérations réalisées dans ces installations avec celles réalisées dans un autre site ayant fait l’objet d’une ESP récente de Santé Canada.

Une ESP des installations de fabrication du produit pharmaceutique a été récemment effectuée, et les installations ont été déclarées en règle.

Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de l’élotuzumab fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d’échantillons liquides de culture avant récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l’absence de micro‑organismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et inactiver les virus sont adéquatement validées.

Date modifiée: