Sommaire des motifs de décision portant sur Brenzys

Pharmacologie clinique

L'étanercept, l'ingrédient médicinal de Brenzys, est une protéine de fusion dimère formée du domaine de liaison extracellulaire des ligands au récepteur p75 (75 kilodaltons) du facteur de nécrose tumorale humain (TNFR), couplé au domaine Fc d'une immunoglobuline humaine (IgG1). Il comprend 934 acides aminés et a un poids moléculaire apparent d'environ 150 kilodaltons.

L'étanercept se lie de façon sélective au facteur de nécrose tumorale (TNF) soluble à la surface des cellules, et bloque ainsi son interaction avec les récepteurs du TNF à la surface des cellules. In vitro, l'étanercept neutralise le TNF sans provoquer la lyse des cellules qui participent à la réaction immunitaire. Le TNF est une cytokine naturelle, c'est-à-dire une protéine du système immunitaire, qui intervient dans l'apparition et l'évolution des maladies inflammatoires, infectieuses et auto-immunes. Cette cytokine joue un rôle important dans les processus inflammatoires responsables de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante, ainsi que dans les atteintes articulaires qui en résultent. On trouve le TNF en concentrations élevées dans la synovie des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, et dans le sérum et les tissus synoviaux des sujets souffrant de spondylarthrite ankylosante.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Brenzys pour les indications précisées.

Brenzys est un produit biologique ultérieur (PBU) après le produit de référence autorisé au Canada, Enbrel. La pharmacocinétique, l'innocuité, la tolérabilité et l'immunogénicité des trois formulations de l'étanercept (Brenzys, Enbrel commercialisé dans l'Union européenne [Enbrel UE], Enbrel commercialisé aux États-Unis [Enbrel US]) ont été comparées dans le cadre de l'étude SB4-G11-NHV, une étude croisée et contrôlée de phase I, à répartition aléatoire, à simple insu, en trois parties, deux périodes et deux séquences sur une dose unique, menée chez 138 sujets de sexe masculin en bonne santé. Les analyses ont été effectuées conformément aux recommandations décrites dans la ligne directrice canadienne Conduite et analyse des études de biodisponibilité comparatives. L'étude était divisée en trois parties (parties A, B et C), portant chacune sur 46 sujets, afin de montrer la comparabilité entre Brenzys et Enbrel d'origine européenne (UE), entre Brenzys et Enbrel d'origine américaine (États-Unis), et entre Enbrel d'origine européenne (UE) et Enbrel d'origine américaine (États-Unis), respectivement. Seule la partie A de l'étude utilisait le produit de référence approprié pour le contexte canadien (Enbrel UE), et l'évaluation de la biodisponibilité comparative a été limitée à cette comparaison (Brenzys comparativement à Enbrel UE).

À chaque période de traitement, une dose unique de 50 mg était administrée par injection sous-cutanée, suivie d'une évaluation sur 21 jours des propriétés pharmacocinétiques, de l'innocuité, de la tolérabilité et de l'immunogénicité de chacune des formulations de l'étanercept. Les périodes de traitement étaient séparées par un intervalle de 7 jours, ce qui donnait une période sans médicament de 28 jours entre les administrations. L'étude a permis de démontrer la comparabilité pharmacocinétique (entre Brenzys et Enbrel UE) chez des sujets sains, comme le montrent les rapports moyens (exprimés en pourcentage) entre les deux produits pour la surface sous la courbe de la concentration en fonction du temps jusqu'à la dernière concentration mesurable (SSC_fin - 98,62 [intervalle de confiance à 90 % : 94,17, 103,28]) et pour la concentration plasmatique maximale (C_max - 103,71), qui étaient dans l'intervalle d'acceptation de 80 % à 125 %.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Brenzys approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique comparative de Brenzys par rapport à son produit de référence, Enbrel, a été évaluée dans un essai clinique pivot de phase III (SB4-G31-RA) intitulé « A randomised, double-blind, parallel group, multicentre clinical study to evaluate the efficacy, safety, pharmacokinetics and immunogenicity of Brenzys compared to Enbrel in subjects with moderate to severe rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy » (Étude clinique multicentrique, à répartition aléatoire, à double insu et à groupes parallèles visant à évaluer l'efficacité, l'innocuité, la pharmacocinétique et l'immunogénicité de Brenzys par rapport à Enbrel chez des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à grave malgré un traitement par le méthotrexate). Il s'agissait d'une étude multicentrique internationale menée dans 10 pays. Aucun patient n'a été recruté pour cet essai au Canada. Le principal objectif de l'étude consistait à démontrer l'équivalence entre Brenzys et Enbrel à la 24^e semaine pour ce qui était du taux de réponse à 20 % selon les critères de l'American College of Rheumatology (réponse ACR20) chez des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à grave malgré un traitement par le méthotrexate. Les objectifs secondaires étaient les suivants :

• évaluer l'efficacité de Brenzys par rapport à Enbrel selon des critères pertinents d'évaluation de l'efficacité autres que la réponse ACR20 à la 24^e semaine chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à grave malgré un traitement par le méthotrexate;
• évaluer l'innocuité et la tolérabilité de Brenzys par rapport à Enbrel chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à grave malgré un traitement par le méthotrexate;
• évaluer la pharmacocinétique de Brenzys par rapport à Enbrel chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à grave malgré un traitement par le méthotrexate;
• évaluer l'immunogénicité de Brenzys par rapport à Enbrel chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à grave malgré un traitement par le méthotrexate.

Au total, 596 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport 1:1 pour recevoir Brenzys à 50 mg (n = 299) ou Enbrel à 50 mg (n = 297) une fois par semaine pendant 52 semaines par injection sous-cutanée. En plus de l'étanercept, chaque patient prenait aussi une dose stable de méthotrexate par voie orale ou parentérale (10 mg à 25 mg par semaine) et devait prendre de 5 mg à 10 mg d'acide folique par semaine pendant qu'il prenait du méthotrexate.

La différence entre les taux de réponse ACR20 à la 24e semaine dans les groupes de traitement par Brenzys et par Enbrel était de -2,37 % (intervalle de confiance à 95 % : -9,54 %, 4,80 %), ce qui rentrait dans les limites de la marge d'équivalence prédéterminée de [-15 %, 15 %]. En outre, aucune différence majeure n'a été observée entre les groupes de traitement par Brenzys et par Enbrel pour les paramètres secondaires d'évaluation de l'efficacité :

• taux de réponse ACR20 à la 52e semaine;
• amélioration de 50 % selon les critères de l'ACR (réponse ACR50) et amélioration de 70 % selon les critères de l'ACR (réponse ACR70) à la 24^e et à la 52^e semaine;
• indice numérique de la réponse selon les critères de l'ACR (ACR-N) à la 24^e et à la 52^e semaine;
• surface sous la courbe (SSC) de la concentration en fonction du temps pour la réponse ACR-N jusqu'à la 24^e semaine;
• score d'activité de la maladie selon l'évaluation de 28 articulations (score DAS28) à la 24^e et à la 52^e semaine;
• taux de réponse selon les critères de la Ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR) à la 24^e et à la 52^e semaine;
• SSC de la variation du score DAS28 entre le début de l'étude et la 24^e semaine;
• taux de « réponse clinique marquée » (maintien d'une réponse ACR70 sur une période de 6 mois consécutifs) à la 52^e semaine;
• variation du score total de Sharp modifié par rapport aux valeurs de départ (mTSS) à la 52^e semaine.

Les données cliniques présentées, combinées aux résultats des épreuves physicochimiques et biologiques comparatives, fournissent des preuves suffisantes de similarité pour étayer l'autorisation de Brenzys pour le traitement des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à grave.

Aucun essai clinique randomisé n'a été mené pour comparer Brenzys à Enbrel chez les patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante. Toutefois, afin d'étayer l'autorisation de Brenzys pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante, le promoteur a fourni des justifications scientifiques qui tiennent compte de manière adéquate des principes d'extrapolation décrits dans les Lignes directrices à l'intention des promoteurs : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux produits biologiques ultérieurs (PBU). L'extrapolation des données tirées des études comparatives menées auprès de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde afin d'étayer l'utilisation de Brenzys pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante chez l'adulte est fondée sur la comparabilité démontrée sur le plan de la qualité du produit, de ses caractéristiques non cliniques et de ses caractéristiques pharmacocinétiques et cliniques chez l'humain.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Brenzys approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Indications

Cette présentation de drogue nouvelle a été soumise pour appuyer l'autorisation de Brenzys, un produit biologique ultérieur, pour deux des indications et utilisations cliniques actuellement autorisées pour son produit de référence, Enbrel (polyarthrite rhumatoïde et spondylarthrite ankylosante). Les indications pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante ont été accordées en raison des similitudes entre Brenzys et le produit de référence sur le plan de la qualité du produit, du mode d'action, de la physiopathologie de la maladie, du profil d'innocuité et du schéma thérapeutique ainsi qu'en raison de l'expérience clinique avec le produit de référence. La similarité entre Brenzys et Enbrel a été établie conformément aux Lignes directrices à l'intention des promoteurs : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux produits biologiques ultérieurs (PBU), en vue des indications autorisées.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Brenzys a été évaluée en comparaison avec son produit de référence, Enbrel, dans le cadre d'un essai clinique pivot de phase III (SB4-G31-RA) intitulé « A randomised, double-blind, parallel group, multicentre clinical study to evaluate the efficacy, safety, pharmacokinetics and immunogenicity of Brenzys compared to Enbrel in subjects with moderate to severe rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy » (Étude clinique multicentrique, à répartition aléatoire, à double insu et à groupes parallèles visant à évaluer l'efficacité, l'innocuité, la pharmacocinétique et l'immunogénicité de Brenzys par rapport à Enbrel chez des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à grave malgré un traitement par le méthotrexate) (décrit dans la section Efficacité clinique).

Aucun événement indésirable inattendu n'a été signalé durant la période de l'étude. Deux décès ont été rapportés dans le groupe de traitement par Brenzys (l'un dû à une insuffisance cardiopulmonaire et l'autre dû à un adénocarcinome gastrique). Ces décès n'ont pas été jugés liés au médicament à l'étude. Aucun cas de tuberculose n'a été signalé dans les groupes de traitement. Les taux d'incidence d'infections graves et d'affections malignes survenues en cours de traitement étaient comparables entre les deux groupes de traitement.

Sur le plan de l'immunogénicité, l'incidence cumulative des anticorps contre l'étanercept était de 1 % dans le groupe de traitement par Brenzys par rapport à 13,2 % dans le groupe de traitement par Enbrel à la 52^e semaine. Cette différence relative à l'incidence cumulative des anticorps contre l'étanercept était due à une incidence accrue d'anticorps transitoires non neutralisants observée à la 4e et à la 8^e semaine chez les patients recevant Enbrel. Dans les deux groupes de traitement, les anticorps étaient généralement détectés à la 4^e semaine ou à la 8^e semaine et étaient transitoires, puisque la plupart des sujets ne présentaient plus d'anticorps contre l'étanercept détectables à partir de la 12^e semaine. Les anticorps étaient généralement non neutralisants, sauf chez un patient du groupe Enbrel.

Les profils de réactions indésirables au médicament qui ont été rapportés dans le cadre des études cliniques visant à comparer Brenzys et Enbrel n'ont fait état d'aucune différence clinique notable. Aucune réaction indésirable nouvelle n'a été signalée. En conséquence, la section Effets indésirables de la monographie de produit de Brenzys fournit une description des réactions indésirables qui repose sur l'expérience clinique avec le produit de référence, Enbrel.

L'étanercept a été évalué dans des études menées auprès de 1 442 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et suivis pendant plus de 6 ans, dont 225 patients pendant plus de 10 ans. L'étanercept a été évalué chez 222 patients souffrant de spondylarthrite ankylosante pendant une période allant jusqu'à 48 mois. Depuis sa commercialisation, l'étanercept compte plus de trois millions de patients-années d'utilisation. Dans les études contrôlées par placebo, des événements indésirables graves sont apparus chez 4 % des 349 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant l'étanercept et 5 % des 152 patients recevant un placebo. Dans une étude ultérieure, des événements indésirables graves sont survenus à une fréquence de 6 % chez les 415 patients traités avec l'étanercept, contre 8 % chez les 217 patients ayant reçu le méthotrexate. Dans les études ouvertes de longue durée qui ont été effectuées chez des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, aucun événement indésirable grave nouveau ou inattendu n'a été rapporté.

Chez les sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde participant aux études contrôlées par placebo, aux études contrôlées avec médicament actif et aux études ouvertes sur l'étanercept, les infections et les affections malignes étaient les événements indésirables graves les plus fréquents. Par conséquent, les infections et les affections malignes sont spécifiquement mentionnées dans un encadré de Mises en garde et précautions importantes ainsi que dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Brenzys. Ces sections soulignent que de graves infections entraînant l'hospitalisation ou la mort, y compris un état septique, la tuberculose, des infections fongiques envahissantes et d'autres infections opportunistes, ont été signalées chez des patients traités avec des anti-TNF, y compris l'étanercept. Toute infection évolutive, que ce soit la tuberculose ou d'autres infections chroniques ou localisées, exclut la mise en route d'un traitement avec Brenzys. La prudence est de mise quand on envisage d'administrer Brenzys à un patient ayant des antécédents d'infections récidivantes ou latentes, comme la tuberculose, ou à un patient atteint d'une affection sous-jacente susceptible de le prédisposer aux infections, comme un diabète avancé ou mal maîtrisé. Avant de commencer un traitement avec Brenzys, il faut déterminer si le patient présente une tuberculose évolutive ou latente. Pendant et après le traitement avec Brenzys, le patient doit faire l'objet d'une surveillance visant à détecter l'apparition de signes et de symptômes d'infection, notamment en vue de déceler la présence d'une tuberculose chez les patients dont les résultats aux épreuves de dépistage de la tuberculose latente effectuées avant le traitement se sont révélés négatifs.

Selon des études de pharmacovigilance portant sur le produit de référence, l'étanercept, chez des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique, une maladie pour laquelle Brenzys n'est pas indiqué, des infections graves ont été signalées chez environ 3 % des patients. Des cas d'état septique ont également été signalés dans le cadre des activités de pharmacovigilance relatives à l'étanercept (0,8 %). Brenzys est contre-indiqué chez les patients souffrant ou risquant de souffrir d'un état septique, notamment les patients porteurs du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou présentant une immunodépression.

En outre, l'encadré Mises en garde et précautions importantes indique que, bien que Brenzys ne soit pas indiqué chez les moins de 18 ans, on a signalé des cas de lymphomes et d'autres affections malignes, dont certains ont causé la mort, chez des enfants et des adolescents traités avec des antagonistes du TNF, y compris l'étanercept.

Dans les essais contrôlés, la proportion de sujets qui ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables a été d'environ 4 % dans les groupes étanercept et placebo. Dans les études contrôlées par placebo menées auprès de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, 10 patients sur 2 696 (0,37 %) ayant reçu l'étanercept sont décédés, comparativement à 3 patients sur 1 167 (0,26 %) de ceux qui ont reçu un placebo. Parmi les 6 973 patients ayant reçu au moins une dose d'étanercept qui ont participé à des études contrôlées et non contrôlées portant sur la polyarthrite rhumatoïde, et pour lesquels la période d'exposition s'élève à 11 765 patients-années, 58 d'entre eux sont décédés (taux ajusté en fonction de l'exposition : 0,49). Dans les études ouvertes de longue durée qui ont été effectuées auprès de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le taux de mortalité n'a pas augmenté avec le temps en présence d'une exposition prolongée à l'étanercept.

Les effets indésirables signalés au cours des essais portant sur la spondylarthrite ankylosante étaient similaires à ceux signalés lors des essais cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Brenzys est jugé comparable à celui qui a été établi pour son produit de référence, Enbrel. Les préoccupations relatives à l'innocuité identifiées sont mentionnées de manière adéquate dans l'encadré de Mises en garde et précautions importantes ainsi que dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Brenzys.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Brenzys approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.