Sommaire des motifs de décision portant sur MDK-Nitisinone

 

Pharmacologie clinique

La nitisinone est un inhibiteur compétitif de la 4-hydroxyphényl-pyruvate dioxygénase, enzyme qui intervient en amont de la fumarylacétoacétate hydrolase (FAH) dans la voie catabolique de la tyrosine. En inhibant le catabolisme normal de la tyrosine chez les patients atteints de tyrosinémie héréditaire de type 1 (TH-1), la nitisinone empêche l'accumulation de deux intermédiaires cataboliques, le maléylacétoacétate et le fumarylacétoacétate. Chez les patients atteints de TH-1, ces intermédiaires cataboliques sont convertis en des métabolites toxiques, la succinylacétone et le succinylacétoacétate, qui sont responsables des effets toxiques observés sur le foie et les reins. En outre, la succinylacétone inhibe la voie de la synthèse des porphyrines, provoquant ainsi l'accumulation de 5-aminolévulinate (5-ALA), un composé neurotoxique.

La pharmacologie clinique comprend des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain.

On n'a pas effectué d'études formelles portant sur les interactions médicamenteuses avec la nitisinone. Les études in vitro ont permis d'établir que la nitisinone n'inhibe pas l'activité enzymatique du cytochrome P450 (CYP), CYP3A4, CYP1A2 ou CYP2C19, mais qu'elle est un substrat de CYP3A4 et qu'elle inhibe l'activité des enzymes du CYP2C9, CYP2D6 et CYP2E1. Un ajustement posologique peut être nécessaire lorsque la nitisinone est administrée conjointement avec des médicaments qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs de CYP3A4, et une surveillance est recommandée lorsqu'elle est administrée conjointement avec des médicaments qui sont métabolisés par les enzymes CYP2C9, CYP2D6 et CYP2E1.

On ignore si l'insuffisance rénale ou hépatique, l'origine ethnique et les polymorphismes génétiques exercent une influence sur la pharmacocinétique de MDK-Nitisinone.

Les données d'une étude de bioéquivalence randomisée, en aveugle, avec groupes parallèles et unilatérale portant sur MDK-Nitisinone (gélule de 10 mg) et Orfadin (gélule de 10 mg) (produit de référence non canadien fabriqué par Swedish Orphan Biovitrum International) ont été examinées afin d'établir un lien entre la formulation des gélules de MDK-Nitisinone et les études appuyant l'efficacité et l'innocuité d'Orfadin incluses dans cette présentation. Le plan de l'étude était conforme aux exigences stipulées dans la ligne directrice de Santé Canada intitulée Normes en matière d'études de biodisponibilité comparatives : Formes pharmaceutiques de médicaments à effets systémiques et les résultats étaient conformes aux normes de bioéquivalence précisées dans la ligne directrice de Santé Canada intitulée Normes en matière d'études de biodisponibilité comparatives : Formes pharmaceutiques de médicaments à effets systémiques. Le produit pharmaceutique MDK-Nitisinone est considéré comme étant bioéquivalent au produit pharmaceutique Orfadin. Une dispense d'études de bioéquivalence pour les concentrations de 2 mg et de 5 mg a été prise en considération sur la base de la proportionnalité des concentrations, conformément à la politique Bioéquivalence des formulations proportionnelles de Santé Canada.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit MDK-Nitisinone approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Des preuves de l'efficacité clinique de MDK-Nitisinone pour le traitement de la TH-1 ont été apportées par la bioéquivalence de MDK-Nitisinone avec Orfadin, qui est autorisé à l'étranger, la formulation de nitisinone commercialisée dans d'autres pays pour cette indication. Les données d'efficacité présentées pour appuyer l'efficacité de la formulation d'Orfadin étaient les examens de l'étude NTBC effectués par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, l'Agence européenne des médicaments (AEM) et la Therapeutic Goods Administration (TGA) de l'Australie, qui ont servi de base à l'autorisation de mise en marché d'Orfadin dans ces pays. Des rapports publiés concernant l'étude sur le NTBC, ainsi que d'autres essais cliniques effectués sur la nitisinone, plus particulièrement l'étude québécoise sur le NTBC, de même que des données d'innocuité post-commercialisation ont également été présentés. Ainsi, l'examen de la présentation de drogue reposait sur l'évaluation des publications relatives à la formulation de nitisinone d'Orfadin et des données d'expérience clinique à l'étranger avec le médicament, ainsi que sur des examens effectués par des autorités réglementaires étrangères, en conformité avec les lignes directrices de Santé Canada relatives aux présentations fondées sur les données de tierces parties (Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties) et les lignes directrices relatives à l'utilisation d'examens étrangers (L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada).

L'étude sur le NTBC a été menée par 96 investigateurs dans 87 hôpitaux répartis dans 25 pays. Il s'agit d'une étude sans insu et non contrôlée. À la suite des améliorations considérables observées sur les paramètres cliniques et biochimiques dans un groupe initial de 5 patients suédois atteints de TH-1 traités par la nitisinone, on a décidé qu'il serait contraire à l'éthique d'inclure un groupe placebo dans les études subséquentes évaluant la nitisinone dans cette maladie potentiellement mortelle.

Les examens de l'étude sur le NTBC effectués par l'AEM et la TGA ont pris en considération les résultats d'une analyse principale ayant porté sur 207 patients sur une période de 6 ans, ainsi qu'une analyse complémentaire, qui portait sur 250 patients sur une période de 7 ans, avec une dose initiale quotidienne de 1 mg/kg de poids corporel. En raison d'un chevauchement considérable, quelque 150 patients ont été pris en compte dans les deux analyses. D'après les données combinées, environ 290 patients ont été recrutés entre le début de l'analyse principale et la conclusion de l'analyse complémentaire.

Dans l'analyse principale de l'étude sur le NTBC, la durée médiane de traitement par la nitisinone était de 22,2 mois; la dose initiale de nitisinone, qui était de 0,6 à 1 mg/kg/jour, a été portée à 2 mg/kg/jour chez certains patients, selon le poids et les marqueurs biochimiques et enzymatiques. Les paramètres d'efficacité primaires étaient la survie globale, la survie sans transplantation du foie, le décès consécutif à une insuffisance hépatique, la transplantation consécutive à une insuffisance hépatique et le carcinome hépatocellulaire (CHC). Les résultats de l'étude ont été comparés à un témoin historique constitué des résultats cliniques d'une enquête internationale publiée à laquelle ont participé 108 patients atteints de TH-1 dont le traitement a consisté uniquement en un régime restreint en tyrosine et en phénylalanine.

Dans la population témoin historique des patients atteints de TH-1 ayant reçu leur diagnostic entre 0 et 2 mois et traités avec un régime restreint seulement, 44 % étaient décédés au bout de 6 mois. La survie à 1 an et à 2 ans était de 38 % et de 29 % pour les patients dont les symptômes étaient apparus avant l'âge de 2 mois, de 74 % à 1 an et à 2 ans pour ceux dont le diagnostic avait été posé entre 2 et 6 mois, et de 96 % à 1 an et à 2 ans pour les patients, moins nombreux, chez qui le diagnostic avait été posé après l'âge de 6 mois. En revanche, dans l'analyse principale de l'étude sur le NTBC, les taux de survie à 1 an et à 2 ans (qui étaient identiques) étaient de 88 %, de 95 % et de 97 %, respectivement, pour les patients chez qui un traitement par la nitisinone avait été mis en route avant l'âge de 2 mois, entre 2 et 6 mois, et après 6 mois.

Dans le groupe témoin historique, 6 patients sur 108 (6,4 %) ont reçu une transplantation de foie en raison d'une insuffisance hépatique, comparativement à 7 patients sur 207 (3,4 %) chez les sujets de l'analyse principale de l'étude sur le NTBC. Dans la cohorte historique, la survenue d'un CHC était de 18 % chez les patients de plus de 2 ans, alors que dans l'étude sur le NTBC les patients traités par la nitisinone avant l'âge de 2 ans avaient une probabilité cumulative de CHC de 1 % sur les 4 années de suivi.

Dans l'étude sur le NTBC, le traitement par la nitisinone a produit une amélioration et une normalisation rapides des concentrations urinaires de succinylacétone et de 5-ALA, ainsi que des concentrations plasmatiques de succinylacétone et de PBG-synthétase érythrocytaire.

Les résultats de l'étude sur le NTBC ont été confirmés par l'étude québécoise sur le NTBC, deuxième étude prospective en importance ayant évalué la nitisinone dans le traitement de la TH-1. Cette étude portait sur 78 patients atteints de TH-1, dont 50 ont été traités prospectivement par la nitisinone entre 1994 et 2004. Les 28 patients restants, qui avaient reçu un diagnostic de TH-1 entre 1984 et 1994 et n'ont pas été traités par la nitisinone, ont servi de groupe témoin historique. Des complications aiguës de la TH-1 ont été observées avec une fréquence élevée dans le groupe témoin historique, selon une évaluation rétrospective des dossiers médicaux. Les patients non traités ont été hospitalisés pendant 56 mois sur 784, la moitié du temps en raison de crises porphyriques neurologiques, comparativement à aucune hospitalisation due aux complications de la TH-1 chez les patients traités par la nitisinone au cours de la période d'étude (la durée moyenne de l'exposition à la nitisinone était de 9,5 années). Dans le groupe témoin historique, 8 patients sur 28 (29 %) sont décédés avant de recevoir une transplantation hépatique, à un âge moyen de 16 mois. Aucun décès n'est survenu avant la transplantation chez les patients traités par la nitisinone. Sur les 28 patients atteints de TH-1 et non traités, 20 (71 %) ont reçu une transplantation de foie, consécutive à une cirrhose ou à un cancer (13 patients), à une insuffisance hépatique aiguë (2) ou à des crises neurologiques (5 patients). En comparaison, dans le groupe des patients traités par la nitisinone, des transplantations hépatiques n'ont été effectuées que chez les sujets chez qui le traitement par la nitisinone avait été mis en route après l'âge de 30 jours (7 patients sur 26, soit 27 %). Tous ces patients présentaient des signes d'anomalies hépatiques importantes avant l'instauration du traitement par la nitisinone. Dans l'étude québécoise sur le NTBC, les anomalies biochimiques associées à la TH-1 se sont rapidement normalisées avec le traitement par la nitisinone, y compris les concentrations plasmatiques et urinaires de succinylacétone, ainsi que les concentrations plasmatiques de 5-ALA et de α-foetoprotéine.

Dans l'ensemble, la bioéquivalence de MDK-Nitisinone et Orfadin, qui est autorisé à l'étranger, combinée aux preuves substantielles de l'efficacité d'Orfadin tirées des études sur le NTBC et documentées dans les rapports d'examen d'autres organismes réglementaires et publications, ainsi qu'à l'expérience d'utilisation clinique, ont fourni suffisamment de preuves pour permettre de conclure à l'efficacité clinique de MDK-Nitisinone dans le traitement des patients atteints de TH-1.

Pour de plus amples renseignements au sujet de l'efficacité clinique de MDK-Nitisinone, consulter la monographie de produit MDK-Nitisinone approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Remarque : Les données de bioéquivalence ne sont pas toujours incluses dans la monographie de produit canadienne.

 

Indication

La présentation de drogue nouvelle relative à MDK-Nitisinone a été déposée pour l'indication suivante :

MDK-Nitisinone est indiqué pour le traitement de patients atteints de tyrosinémie héréditaire de type 1 (TH-1), en association avec un régime alimentaire restreint en tyrosine et en phénylalanine.

L'indication proposée était accompagnée d'un long texte traitant de l'emploi du médicament chez les personnes âgées et les enfants, qui a été examiné.

Santé Canada a recommandé ce qui suit :

MDK-Nitisinone est indiqué pour le traitement des patients atteints de tyrosinémie héréditaire de type 1 (TH-1), en association avec un régime alimentaire restreint en tyrosine et en phénylalanine.

Le traitement par MDK-Nitisinone devrait être instauré et supervisé par un médecin qualifié dans le traitement de la TH-1.

Aucun sujet de 65 ans ou plus n'a participé aux études cliniques sur la nitisinone.

Les études cliniques sur la nitisinone ont porté sur des patients atteints de TH-1 dont l'âge variait entre 0 (nouveau-nés) et 21 ans.

Innocuité clinique

Les données d'innocuité clinique de MDK-Nitisinone pour le traitement de la TH-1 se fondaient sur la démonstration d'une bioéquivalence de MDK-Nitisinone et d'Orfadin, qui est autorisé à l'étranger, permettant d'établir un lien avec les données d'innocuité d'Orfadin. Les données d'efficacité présentées pour appuyer l'efficacité de la formulation d'Orfadin étaient les examens de l'étude NTBC effectués par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, l'Agence européenne des médicaments (AEM) et la Therapeutic Goods Administration (TGA) de l'Australie, qui ont servi de base à l'autorisation de mise en marché d'Orfadin dans ces pays. On a également présenté des rapports publiés concernant l'étude sur le NTBC, ainsi que d'autres essais cliniques effectués sur la nitisinone, plus particulièrement l'étude québécoise sur le NTBC, de même que des données d'innocuité post-commercialisation du domaine public. Ainsi, l'examen de la présentation de drogue reposait sur l'évaluation des publications relatives à la formulation de nitisinone d'Orfadin et des données d'expérience clinique avec le médicament, ainsi que sur des examens effectués par des autorités réglementaires étrangères, en conformité avec les lignes directrices de Santé Canada relatives aux présentations fondées sur les données de tierces parties (Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties) et les lignes directrices relatives à l'utilisation d'examens étrangers (L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada).

Aucun problème d'innocuité grave n'a été relevé en rapport avec la nitisinone chez les patients atteints de TH-1 d'après l'analyse combinée de l'étude sur le NTBC et de l'étude québécoise sur le NTBC (voir la section Efficacité clinique) ainsi que les rapports d'innocuité post-commercialisation. L'apparition de cristaux de tyrosine dans la cornée et d'opacités cornéennes, s'accompagnant de douleurs oculaires et de photophobie, est associée aux augmentations des concentrations plasmatiques de tyrosine qui surviennent lors du traitement par la nitisinone; toutefois, ces symptômes disparaissent généralement avec une restriction alimentaire stricte en tyrosine. En outre, des cas de thrombopénie et de neutropénie ont été notés occasionnellement, bien qu'aucune séquelle grave comme les saignements ou les infections n'y ait été associée. Ces manifestations sont mentionnées dans la rubrique des mises en garde de la monographie de produit de MDK-Nitisinone, et assorties d'instructions relatives à une surveillance ophtalmologique adéquate.

Avec l'allongement de la survie des enfants atteints de TH-1 observé depuis l'apparition du traitement par la nitisinone, quelques rapports publiés ont fait état d'une hausse du risque d'atteinte des fonctions cognitives chez les patients atteints de TH-1 ayant été traités par la nitisinone combinée à un régime alimentaire restrictif. On ignore si les retards notés dans le développement neurocognitif sont liés à l'exposition à la nitisinone, à la hausse des concentrations plasmatiques de tyrosine, à la baisse des concentrations de phénylalanine, aux effets de l'atteinte hépatique aiguë dans la petite enfance, ou s'ils constituent un effet inhérent de la TH-1.

Malgré le fait que la plus grande partie des données des essais cliniques provenaient de patients pédiatriques, l'étude internationale sur le NTBC portait sur des patients dont certains avaient jusqu'à 21,7 ans. L'emploi de nitisinone pour traiter des adultes atteints de TH-1 est pertinent, selon les indications, avec un réglage de la posologie selon le poids et une surveillance standard des paramètres biochimiques et cliniques.

On ne dispose d'aucune donnée concernant l'administration de nitisinone à des personnes âgées, comme il en est fait mention dans la monographie de produit de MDK-Nitisinone.

On a rapporté des cas de femmes atteintes de TH-1 et traitées par la nitisinone sont devenues enceintes et ont continué à prendre la nitisinone pendant toute la durée de la grossesse; toutefois, on ne dispose pas de données adéquates qui permettent d'évaluer l'innocuité de la nitisinone chez les femmes enceintes. Des effets toxiques sur la reproduction ont été observés chez des espèces animales à des concentrations de nitisinone comparables à celles auxquelles sont exposés les humains; en revanche, les risques pour le foetus d'une TH-1 non traitée chez la mère sont jugés substantiels. On peut lire dans la monographie de produit de MDK-Nitisinone que le médicament ne devrait être utilisé pendant la grossesse que si les bienfaits escomptés de la poursuite du traitement l'emportent sur les risques.

On ignore si la nitisinone est excrétée dans le lait maternel chez l'humain. Des études effectuées chez le rat semblent indiquer que la nitisinone est présente dans le lait des rates et provoque une toxicité oculaire et une diminution du poids corporel chez les petits qu'elles allaitent. Par conséquent, étant donné le risque d'effets indésirables chez les nourrissons, la monographie de produit de MDK-Nitisinone comporte une contre-indication recommandant aux femmes atteintes de TH-1 de ne pas allaiter si elles prennent de la nitisinone.

Globalement, malgré les incertitudes liées à la brièveté du programme de développement de la nitisinone, le profil d'innocuité de MDK-Nitisinone est considéré comme étant acceptable pour le traitement des patients atteints de TH-1. La monographie de produit approuvée de MDK-Nitisinone comporte les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit MDK-Nitisinone approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.