Sommaire des motifs de décision portant sur Amitiza

Pharmacologie clinique

La lubiprostone, l’ingrédient médicinal d’Amitiza, est un activateur des canaux chlorure à action locale qui favorise la sécrétion d’un liquide intestinal riche en chlorure sans altérer la concentration sérique des électrolytes. L’action du lubiprostone consiste à activer spécifiquement le canal chlorure de type 2 (C1C-2), un composant normal de la membrane cellulaire apicale des cellules épithéliales intestinales humaines, dans un mécanisme indépendant de la protéine kinase A. En augmentant la sécrétion de liquide dans l’intestin, la lubiprostone peut faciliter le passage des selles et soulager certains symptômes associés à la constipation.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l’usage d’Amitiza pour le traitement de la constipation idiopathique chronique (CIC) chez les adultes.

Les patients atteints d’une insuffisance hépatique qui sont traités par Amitiza peuvent présenter une exposition systémique plus élevée au médicament et des réactions indésirables plus fréquentes et plus graves; en conséquence, Amitiza n’est pas recommandé chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consultez la monographie de produit d’Amitiza approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité d’Amitiza (lubiprostone) pour le traitement de la constipation idiopathique chronique (CIC) a été établie dans trois études cliniques pivots de phase III, multicentriques, randomisées, à double insu et contrôlées par placebo (SC0131, SC0232 et CC0831). Dans les études SC0131 et SC0232 (menées toutes les deux aux États-Unis), 81 % des patients étaient de race blanche, 10 % étaient de race noire et 7 % étaient d’origine hispanique. Tous les patients (100 %) participant à l’étude CC0831 (menée au Japon) étaient d’origine asiatique. Dans toutes les études, la majorité des patients avaient utilisé des laxatifs dans le passé. La constipation était définie comme l’émission de moins de trois selles spontanées (SS), en moyenne, par semaine en l’absence d’utilisation d’un médicament de secours (c’est-à-dire, lavement ou suppositoire). Au total, 603 patients ont été répartis aléatoirement dans les groupes de traitement; 301 patients ont reçu Amitiza deux fois par jour (48 µg/jour) et 302 patients ont reçu un placebo deux fois par jour pendant 4 semaines. Le paramètre primaire des études SC0131 et SC0232 était la fréquence des SS à la semaine 1. Dans l’étude CC0831, le paramètre primaire était la modification de la fréquence des SS entre la valeur de départ et la semaine 1.

On a constaté dans les trois études que les patients traités par Amitiza présentaient une fréquence de SS plus élevée et une augmentation significative de la modification de la fréquence des SS entre la valeur de départ et la semaine 1, comparativement aux patients ayant reçu un placebo. Dans toutes les études, des résultats similaires à ceux de la semaine 1 ont également été observés aux semaines 2 à 4 du traitement.

Les études pivots ont été menées avant l’élaboration des lignes directrices relatives à l’évaluation des traitements contre la constipation chronique. Afin de tenir compte des recommandations réglementaires actuelles, on a procédé à une analyse cumulative a posteriori des données sur la fréquence des SS hebdomadaires pendant l’étude chez les patients ayant répondu au traitement. Cette analyse consistait à déterminer la proportion de patients ayant présenté au moins 3 SS par semaine et une augmentation d’au moins 1 SS par semaine par rapport à la valeur de départ. Un patient répondant au traitement a été défini comme un patient satisfaisant à ces critères pendant au moins 3 des 4 semaines de l’étude. On a effectué des analyses similaires a posteriori des paramètres d’évaluation des symptômes chez les patients ayant répondu au traitement. Ces analyses consistaient à déterminer la proportion de patients ayant présenté une amélioration unitaire d’au moins 1 point selon l’échelle ordinale d’évaluation des symptômes (p. ex. consistance des selles, efforts d’évacuation) par rapport à la valeur de départ. Un patient répondant au traitement a été défini comme un patient satisfaisant à ce critère pendant au moins 3 des 4 semaines de l’étude.

Une plus grande proportion de patients traités par Amitiza ont présenté une réponse au traitement se traduisant par une augmentation cliniquement significative de la fréquence des selles, comparativement aux patients ayant reçu un placebo. Dans une analyse regroupée des trois études cliniques pivots, une différence de 17,1 % en faveur d’Amitiza a été observée chez les patients répondant au traitement. Dans l’ensemble, une plus grande proportion de patients traités par Amitiza présentaient une réponse au traitement, comparativement aux patients ayant reçu un placebo, et une tendance constante à cet égard était observable.

Une plus grande proportion de patients traités par Amitiza ont fait état d’un ramollissement de leurs selles et d’une diminution des efforts nécessaires à l’évacuation, comparativement aux patients ayant reçu un placebo. Dans une analyse regroupée des trois études pivots, on a observé chez les patients ayant répondu au traitement une différence de 21,3 % et de 14,3 % en faveur d’Amitiza quant à la consistance des selles et aux efforts d’évacuation, respectivement. Amitiza n’a pas entraîné une diminution significative de la gêne abdominale; la douleur abdominale n’a pas été évaluée. La sensation d’évacuation complète n’a pas été évaluée dans les études SC0131 et SC0232. Dans l’étude pivot CC0831 réalisée au Japon, on a observé chez les patients traités par Amitiza une diminution statistiquement significative de la sensation d’évacuation incomplète, comparativement aux patients ayant reçu un placebo, seulement à la semaine 1 du traitement.

Dans les trois études pivots, une proportion accrue de patients traités par Amitiza ont fait état d’une SS au cours des 24 premières heures de traitement, comparativement aux patients ayant reçu un placebo.

Ces résultats étaient constants dans les analyses de sous-populations en fonction du sexe, de la race et de l’âge avancé des patients.

Les paramètres d’efficacité additionnels, soit la fréquence hebdomadaire des selles, la période avant la première selle et l’utilisation d’un médicament de secours, se sont tous révélés favorables à Amitiza comparativement au placebo.

Globalement, les données des trois études pivots démontrent l’efficacité d’Amitiza pour le traitement de la CIC, d’après l’augmentation de la fréquence des SS et les améliorations observées quant à la consistance des selles et aux efforts d’évacuation. Cependant, ces données n’ont été recueillies que sur une période de 4 semaines. Cette durée restreinte n’est pas conforme aux lignes directrices en matière de réglementation actuellement en vigueur pour évaluer les produits médicinaux utilisés dans le traitement de la constipation chronique [document de l’Agence européenne des médicaments intitulé Guideline on the evaluation of medicinal products for the treatment of chronic constipation (25 juin 2015)], selon lesquelles une période d’au moins 12 semaines est nécessaire pour établir l’efficacité. En l’absence de données sur l’efficacité recueillies sur une plus longue période dans le cadre d’études cliniques pertinentes contrôlées par placebo, la monographie de produit doit informer les professionnels de la santé et les patients que l’efficacité d’Amitiza au-delà de 4 semaines n’a pas été établie.

Pour de plus amples renseignements, consultez la monographie de produit d’Amitiza approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Indication

La présentation de drogue nouvelle pour Amitiza a été déposée pour les indications ci-dessous :

• Traitement de la constipation idiopathique chronique (CIC) et des signes et symptômes associés, notamment la consistance des selles, les efforts d’évacuation, la gravité de la constipation, la gêne abdominale et le ballonnement chez les adultes.
• Traitement de la constipation causée par les opioïdes (CCO) et des signes et symptômes associés, notamment la consistance des selles, les efforts d’évacuation, la gravité de la constipation, la gêne abdominale et le ballonnement chez les adultes ayant une douleur chronique d’origine non cancéreuse.

En raison de preuves insuffisantes de l’efficacité appuyant l’utilisation d’Amitiza pour la CCO, Santé Canada a recommandé l’indication suivante :

• Amitiza (lubiprostone) est indiqué pour le traitement de la constipation idiopathique chronique (CIC) chez les adultes.
  • L’efficacité d’Amitiza a été établie dans des études cliniques à double insu et contrôlées par placebo d’une durée de 4 semaines. L’efficacité d’Amitiza au­delà de 4 semaines n’a pas été établie.

À la lumière des données présentées, on considère que les avantages du traitement par Amitiza sont considérés à dépasser les risques chez les patients atteints de CIC seulement.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique d’Amitiza administré sous forme de capsules de 24 µg deux fois par jour a été évaluée chez 301 patients atteints de constipation idiopathique chronique (CIC) dans le cadre de trois études cliniques de phase III, à double insu et contrôlées par placebo (SC0131, SC0232 et CC0831) décrites dans la section Efficacité clinique. De plus, 784 patients atteints de CIC ont été traités dans le cadre d’études ouvertes sur Amitiza pendant une période allant jusqu’à 12 mois. Globalement, 650 et 297 patients ont été traités par Amitiza pendant 6 mois et 12 mois, respectivement, dans le cadre d’études cliniques menées chez des patients atteints de CIC. En outre, Amitiza est commercialisé aux États-Unis depuis 2006 pour son indication contre la CIC; il avait fait l’objet de plus de 10 millions d’ordonnances à l’échelle mondiale à 31 juillet 2015, et l’exposition à ce produit se chiffrait à 1000000 années­sujets. Ces données expérimentales complémentaires sur l’innocuité clinique d’Amitiza ont été consignées dans un Rapport périodique de pharmacovigilance inclus dans la présentation.

Amitiza a été généralement bien toléré, et les événements indésirables (EI) signalés étaient pour la plupart d’intensité faible à modérée. Dans les études contrôlées par placebo, les réactions indésirables les plus fréquentes observées chez les patients atteints de CIC traités par Amitiza étaient compatibles avec les propriétés pharmacodynamiques du médicament. Ces EI comprenaient des nausées (23,6 %), de la diarrhée (8,3 %), des douleurs abdominales (6,3 %), des maux de tête (8,0 %) et des étourdissements (4,7 %). D’autres réactions indésirables courantes (≥ 1 %) présentant un intérêt particulier qui se sont produites moins fréquemment que celles précédemment mentionnées incluent la gêne/les douleurs thoraciques (2,3 %), la dyspnée (1,7 %) et les palpitations (1,0 %).

Aucun des patients traités par Amitiza n’a présenté d’EI grave dans le cadre des études contrôlées par placebo. La proportion d’abandons en raison d’EI était de 8,0 % dans le groupe traité par Amitiza et de 0,7 % dans le groupe placebo. Les nausées étaient le motif d’abandon d’étude le plus fréquent.

Dans les études ouvertes, le profil d’innocuité d’Amitiza correspondait en grande partie à celui observé dans les études contrôlées par placebo. Les systèmes corporels le plus couramment ciblés par les réactions indésirables aux médicaments comprenaient les troubles gastro-intestinaux et les troubles du système nerveux. Un traitement au long cours par Amitiza était fréquemment associé à des réactions indésirables tels que les nausées, la diarrhée, la gêne et les douleurs abdominales et les maux de tête.

Aucun patient n’est décédé lors des études ouvertes. Les EI le plus fréquemment signalés étaient les nausées, la distension abdominale et la diarrhée. Les nausées étaient l’EI lié au traitement le plus fréquemment signalé. Les EI les plus fréquents entraînant l’abandon du traitement étaient les nausées, les maux de tête, les étourdissements, la distension et les douleurs abdominales, la diarrhée et les vomissements. Dans le cadre de ces études, il a été nécessaire de diminuer la dose chez environ 20 % des patients; la majorité de ces diminutions de doses étaient réalisées en raison de diarrhée/selles liquides, de nausées, de crampes et de selles trop fréquentes. Bien qu’ils aient été rapportés peu fréquemment, des événements indésirables (syncope, fibrillation auriculaire, palpitations et gêne/douleurs thoraciques) ont été observés avec Amitiza.

Les patients atteints d’une insuffisance hépatique qui sont traités par Amitiza peuvent présenter une exposition systémique plus élevée au médicament et des réactions indésirables plus fréquentes et plus graves. Amitiza n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. L’ajustement de la dose est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.

Globalement, Amitiza a été généralement bien toléré et a semblé présenter un profil d’innocuité acceptable pour le traitement des patients atteints de CIC. La monographie de produit approuvée d’Amitiza présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consultez la monographie de produit d’Amitiza approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.