Sommaire des motifs de décision portant sur Viberzi

 

Pharmacologie clinique

L'ingrédient médicinal de Viberzi, l'eluxadoline, est à la fois un agoniste des récepteurs opioïdes mu (ROµ) et, dans une moindre mesure, un antagoniste des récepteurs opioïdes delta (ROδ). L'affinité de liaison (Ki) de l'eluxadoline pour les récepteurs ROµ et ROδ humains était respectivement de 1,8 nM et 430 nM.

L'affinité de liaison de l'eluxadoline pour les récepteurs opioïdes kappa humains n'a pas été déterminée; toutefois, l'affinité de liaison pour les récepteurs kappa observée dans le cervelet de cochon d'Inde était de 55 nM. Chez l'animal, l'eluxadoline interagit avec les récepteurs opioïdes de l'intestin.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Viberzi pour l'indication précisée.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, une augmentation significative de l'exposition systémique (4 à 6 fois supérieure) à l'eluxadoline était associée à une fréquence accrue des événements indésirables, notamment des troubles du système nerveux (étourdissements, céphalées et nausées), ce qui n'était pas le cas chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Par conséquent, une contre-indication pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée a été ajoutée à la monographie de produit de Viberzi en complément de la contre-indication existante concernant les cas d'insuffisance hépatique grave.

Les études sur les interactions médicamenteuses ont mis en évidence une augmentation significative de l'exposition systémique à l'eluxadoline (4 à 6 fois supérieure) lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs du polypeptide de transport des anions organiques P1B1 (OATP1B1), p. ex. la ciclosporine. Il a donc été demandé au promoteur d'ajouter une contre-indication pour les patients recevant un traitement par des inhibiteurs puissants de l'OATP1B1. Les interactions avec les produits suivants ont également été incluses dans la monographie de produit de Viberzi : les substrats de l'OATP1B1 (p. ex. la rosuvastatine), dont l'administration concomitante augmente l'exposition systémique à la rosuvastatine; les médicaments provoquant une constipation (p. ex. anticholinergiques et les opioïdes), susceptibles d'augmenter le risque de constipation associé à Viberzi; et les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) (p. ex. la ciprofloxacine ou la clarithromycine), susceptibles d'augmenter l'exposition systémique à l'eluxadoline.

Les études de biodisponibilité soumises appuient les énoncés de l'étiquetage recommandant aux patients de prendre Viberzi avec des aliments. Les énoncés de l'étiquetage ont été modifiés pour expliquer que la prise de Viberzi avec des aliments vise à maximiser l'effet thérapeutique du médicament au sein du tractus gastro-intestinal.

Globalement, les données issues des études pharmacologiques cliniques présentées sont jugées suffisantes et aucune préoccupation majeure ne proscrit l'autorisation de mise en marché de Viberzi pour l'indication proposée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Viberzi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Viberzi (eluxadoline) chez des patients adultes présentant un syndrome du côlon irritable avec diarrhée (SCI-D) a été étayée principalement par deux études multicentriques à répartition aléatoire de phase III menées en double insu et contrôlées par placebo, l'étude 1 et l'étude 2. La méthodologie des deux études était identique (évaluation de l'efficacité sur une période de traitement de 12 semaines et une période de traitement de 26 semaines) à la différence près que l'étude 1 comprenait une période de traitement supplémentaire de 26 semaines pour évaluer l'innocuité à long terme (52 semaines de traitement au total) et que l'étude 2 comprenait une période de sevrage sous placebo à simple insu d'une durée de 4 semaines pour évaluer l'effet de rebond. La méthodologie globale des études était acceptable eu égard aux objectifs des études et le choix des doses était fondé sur une étude d'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité des doses d'une durée de 12 semaines durant laquelle la dose de 100 mg d'eluxadoline a été associée au meilleur profil avantages/risques.

Tous les patients répondaient aux critères de Rome III pour le SCI-D (selles molles ou liquides dans ≥25 % des cas et selles dures ou grumeleuses dans <25% des cas) et devaient avoir observé, au cours de la semaine précédant la répartition aléatoire, un score quotidien moyen de la pire douleur abdominale > 3,0 sur une échelle de 0 à 10 ainsi qu'un score quotidien moyen de consistance des selles ≥ 5,5 dont au moins 5 jours avec un score ≥ 5 selon les catégories de 1 à 7 de l'échelle de Bristol.

Les critères d'exclusion étaient nombreux, la plupart visant avec raison à exclure les patients ayant des antécédents d'affections gastro-intestinales importantes. Ces critères comprenaient : antécédents de pancréatite, abus d'alcool, cholécystite au cours des 6 mois précédents, dysfonctionnement du sphincter d'Oddi, maladie inflammatoire de l'intestin, obstruction intestinale, infection gastro-intestinale ou diverticule au cours des 3 mois précédents, taux de lipase supérieur à deux fois la limite supérieure de la normale, taux d'alanine aminotransférase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) supérieur à trois fois la limite supérieure de la normale, ou taux de bilirubine totale supérieur à 3 mg/dL (> 51,3 mmoL/L). Les patients présentant des antécédents de cholécystectomie associée à une douleur postopératoire le long du tractus biliaire étaient également exclus (les patients ayant subi une cholécystectomie avec succès sans douleur biliaire étaient admissibles). Globalement, les critères de sélection étaient raisonnables et bien adaptés à la population cible de patients envisagée.

Au cours de l'étude, les patients étaient uniquement autorisés à prendre du lopéramide comme médicament de secours contre la diarrhée et de l'acide acétylsalicylique ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens pour soulager la douleur abdominale. Les agents narcotiques ou opioïdes n'étaient pas autorisés.

Au total, 808 patients ont reçu un comprimé de Viberzi à 100 mg deux fois par jour (bid), 808 patients ont reçu un comprimé de Viberzi à 75 mg bid et 809 patients ont reçu un placebo. Les deux tiers des patients étaient de sexe féminin. Cinquante-deux pour cent des patients étaient âgés entre 41 et 64 ans, 37 % entre 18 et 40 ans et 10 % avaient 65 ans ou plus. Les caractéristiques démographiques ne différaient pas de façon significative d'un groupe de traitement à l'autre.

Le paramètre primaire était adéquat et était conforme aux recommandations sur le SCI-D énoncées dans les documents d'application de la réglementation acceptés. Le paramètre primaire d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse composite observé sur 12 semaines et sur 26 semaines. La réponse composite était définie par l'observation d'une amélioration d'au moins 30 % du pire score quotidien de douleur abdominale par rapport au score moyen hebdomadaire initial couplée à une baisse du score à l'échelle de Bristol à un score inférieur à 5 sur au moins 50 % des jours de la période de traitement.

L'analyse du paramètre primaire d'évaluation de l'efficacité a montré que dans les deux études, le taux de réponse composite était plus élevé de façon statistiquement significative (p < 0,001, analyse de données regroupées) dans le groupe recevant Viberzi que dans celui recevant le placebo, la différence observée étant de 10,3 % pour la période de 12 semaines et de 11,5 % pour la période de 26 semaines. Étant donné la nature bénigne de l'affection et la nature symptomatique du traitement, l'ampleur de l'avantage thérapeutique est jugée modeste/modérée. Les résultats de l'analyse du paramètre primaire ont été étayés par diverses analyses de sensibilité et, dans une certaine mesure, par les résultats de l'analyse des paramètres secondaires. Le promoteur n'a signalé aucune variation d'importance significative de l'avantage thérapeutique en fonction de divers facteurs, à l'exception peut-être de l'avantage relativement important apporté par Viberzi à 75 mg bid (plus important que celui de la dose de 100 mg bid) chez les patients âgés de 65 ans et plus, ce qui a jeté un doute sur la pertinence de la dose de 100 mg dans cette population. Au vu de ces constatations et du taux plus élevé d'événements indésirables observé dans cette sous-population, la posologie a été réduite de 100 mg bid à 75 mg bid chez les patients âgés.

Selon l'analyse des composantes individuelles du paramètre primaire, le taux de réponse pour la composante « consistance des selles » était significativement plus élevé dans le groupe recevant Viberzi que dans celui sous placebo (différence d'environ 13 %). Par contre, le taux de réponse pour la composante « douleur abdominale » n'était pas plus élevé dans le groupe recevant Viberzi (différence de 4,3 à 4,5 %). D'après les analyses post-hoc réalisées selon un critère de douleur plus strict (seuil d'atténuation de la douleur ≥ 40 %), la différence entre les taux de réponse observés avec Viberzi et le placebo est plus importante, soit environ 7 %; toutefois, même avec ce seuil, la signification clinique de cette différence et de l'avantage y étant associé est relativement faible (nombre de sujets à traiter = 14). Étant donné que Viberzi a été jugé relativement efficace pour soulager la douleur (au vu du taux de réponse composite et de l'analyse de sensibilité effectuée d'après le seuil d'atténuation de la douleur plus strict), l'indication initiale proposée avec la présentation de drogue a été modifiée par l'ajout d'une déclaration descriptive indiquant qu'il est possible que l'efficacité soit moins grande contre la douleur.

La présentation de drogue nouvelle relative à Viberzi a été déposée pour l'indication suivante :

• Viberzi (eluxadoline) est indiqué dans le traitement du syndrome du côlon irritable avec diarrhée (SCI-D) chez les adultes.

Santé Canada a autorisé l'indication suivante :

• Viberzi (eluxadoline) est indiqué dans le traitement du syndrome du côlon irritable avec diarrhée (SCI-D) chez les adultes.
• Dans les essais cliniques, l'effet de Viberzi a été plus prononcé pour ce qui est de l'amélioration de la consistance anormale des selles que de l'atténuation de la douleur abdominale.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Viberzi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Les données d'innocuité sur Viberzi (eluxadoline) sont issues de deux études pivots de phase III, les études 1 et 2 décrites dans la section intitulée Efficacité clinique, et d'une étude de phase II. Ces trois études étaient des études cliniques à répartition aléatoire contrôlées par placebo et menées en groupes parallèles auprès de patients adultes atteints de SCI-D.

Parmi la population exposée au traitement dans le cadre de ces études, 1 032 patients ont reçu Viberzi à 100 mg bid (505 pendant 6 mois et 243 pendant un an) et 807 patients ont reçu Viberzi à 75 mg bid (496 pendant 6 mois et 245 pendant un an).

Environ 56 % des patients traités par Viberzi à 100 mg, 60 % de ceux traités par Viberzi à 75 mg et 55 % de ceux recevant le placebo ont signalé au moins un événement indésirable. Les événements indésirables les plus courants ont été signalés plus souvent dans le groupe recevant Viberzi que dans celui sous placebo, p. ex. la constipation (8,1 % vs 2,5 %), les nausées (7,1 % vs 5,0 %), les vomissements (4,2 % vs 1,2 %) et la douleur abdominale (6,6 % vs 3,9 %). Dans les études de phase III, la proportion de patients traités par Viberzi à 100 mg ayant signalé des événements indésirables légers, modérés et graves a été respectivement de 24 %, 25 % et 10 %.

Concernant les événements indésirables graves, des cas d'élévation du taux d'aspartate aminotransférase (AST) et/ou d'alanine aminotransférase (ALT) et 2 cas de pancréatite ont été signalés dans l'étude 1 uniquement, dans le groupe recevant Viberzi à 100 mg (aucun dans le groupe sous placebo). Deux cas de pancréatite aiguë ont également été signalés dans l'étude 2 chez les sujets recevant Viberzi (un sujet recevant la dose de 75 mg et un sujet recevant celle de 100 mg).

Sur l'ensemble des études, 8,3 % des patients traités par Viberzi à 75 mg, 7,8 % de ceux traités par Viberzi à 100 mg et 4,3 % de ceux recevant le placebo ont abandonné le traitement prématurément en raison d'une réaction indésirable. Dans les groupes traités par Viberzi, les raisons d'abandon pour cause de réaction indésirable les plus courantes ont été la constipation (1 % pour la dose de 75 mg et 2 % pour celle de 100 mg) et la douleur abdominale (1 % pour les deux doses). Comparativement, moins de 1 % des patients du groupe sous placebo ont abandonné le traitement pour des raisons de constipation ou de douleur abdominale.

Le signalement d'événements indésirables graves a été plus fréquent dans les groupes recevant Viberzi à 100 mg (4,0 %) et Viberzi à 75 mg (4,2 %) que dans le groupe sous placebo (2,6 %). Aucun événement indésirable grave de constipation n'a été observé; par contre, des cas graves de pancréatite et de spasme du sphincter d'Oddi ont été signalés. Des cas de spasme du sphincter d'Oddi se sont produits chez 0,2 % (2/807) des patients recevant la dose de 75 mg, chez 0,8 % (8/1032) de ceux recevant la dose de 100 mg de Viberzi et chez aucun (0 %) des patients recevant le placebo. Ces cas sont survenus au cours du premier mois de traitement. Tous les événements se sont résolus après l'arrêt du traitement par Viberzi. Cinq cas supplémentaires de pancréatite, qui n'étaient peut-être pas associés au spasme du sphincter d'Oddi, ont été signalés chez 2 (0,2 %) des patients traités par Viberzi à 75 mg et 3 (0,3 %) de ceux traités par Viberzi à 100 mg comparativement à aucun (0 %) des patients du groupe sous placebo. Parmi les cinq cas de pancréatite, on comptait un patient sujet à une consommation excessive d'alcool, un patient présentant une vésicule encombrée de boue biliaire et un patient qui avait cessé de prendre Viberzi 2 semaines avant l'apparition des symptômes. Tous les événements pancréatiques se sont résolus/améliorés après l'arrêt du traitement par Viberzi (4/5 en l'espace d'une semaine).

Une analyse des événements indésirables examinés en fonction des antécédents de cholécystectomie révèle clairement que les patients sans vésicule biliaire présentaient un risque accru de réactions indésirables au médicament, notamment de réactions graves de type pancréatite ou élévation des enzymes hépatiques, et de douleur abdominale intense. Par exemple, des cas de pancréatite et d'élévation des enzymes hépatiques ou d'hépatite associés à un spasme du sphincter d'Oddi ont été signalés chez 8 patients traités par Viberzi à 100 mg, dont aucun n'avait de vésicule biliaire (p. ex. en raison d'une cholécystectomie). Aucun cas de ce type n'a été signalé dans le groupe sous placebo. La différence entre le placebo et Viberzi à 100 mg sur le plan de la proportion de patients présentant des événements indésirables gastro-intestinaux était également plus importante chez les patients sans vésicule biliaire (12,2 %) que chez ceux ayant une vésicule biliaire (6,9 %), soit une différence d'environ + 5,3 %. Étant donné l'avantage thérapeutique modéré de Viberzi à 100 mg bid (différence de 10 % dans le taux de réponse composite avec le placebo), une contre-indication a été ajoutée pour les patients sans vésicule biliaire. Ces observations concordent avec celles d'une étude de phase II qui recensa un total de 4 événements indésirables graves de type pancréatite uniquement dans le groupe sous eluxadoline. Ces résultats ont amené le promoteur à modifier le protocole pour exclure de l'étude les patients atteints d'affections liées à une inflammation du pancréas. Par la suite, aucun événement de type pancréatite n'a été signalé.

Les risques d'abus et de pharmacodépendance ont été évalués dans le cadre de deux études menées chez l'humain qui ont montré que, comparativement au placebo, l'administration de doses orales et intranasales de 300 mg et 1000 mg d'eluxadoline produisait une augmentation faible mais significative des effets subjectifs positifs (p. ex. attrait pour le médicament et euphorie) et des effets subjectifs négatifs (p. ex. aversion pour le médicament et dysphorie). Selon ces deux études, la sensation d'euphorie ressentie par les utilisateurs d'opioïdes à des fins récréatives non dépendants traités par des doses orales uniques d'eluxadoline allant de 100 mg à 1000 mg était de 3 à 5 fois supérieure à celle ressentie dans le groupe sous placebo; l'administration intranasale de doses d'eluxadoline de 100 mg (21,9 %) et de 200 mg (18,8 %) a également procuré une sensation d'euphorie supérieure comparativement au placebo. L'eluxadoline peut donc produire une dépendance psychologique. Chez le rat, l'administration par voie intraveineuse d'une unique dose de sel de chlorhydrate d'eluxadoline (5 mg/kg) a provoqué une dépression respiratoire. Dans le cadre d'une étude de discrimination de drogue menée chez le singe, le sel de chlorhydrate d'eluxadoline administré par voie intraveineuse (10 mg/kg) s'est substitué à la morphine en tant que stimulus discriminatif. Dans une autre étude, des singes se sont autoadministrés du sel de chlorhydrate d'eluxadoline (3,2 mg/kg) moins souvent que l'héroïne, mais plus souvent que le soluté salé. En dernier lieu, les comprimés de Viberzi étant faciles à écraser, le risque d'abus par injection intraveineuse de comprimés écrasés chez l'humain ne peut être écarté. Durant l'étude clinique pivot de phase III de 52 semaines, il n'a été observé aucun signe de dépendance physique importante ni de sevrage avec Viberzi.

Les données post-commercialisation couvrant 13 mois d'utilisation aux États-Unis donnent à penser que, d'après le chiffre estimatif d'exposition de 71 000 patients indiqué par le promoteur, le taux cumulé de spasme du sphincter d'Oddi et de pancréatite (0,28 %) n'était pas significativement plus élevé que celui signalé dans les études cliniques. En outre, la répartition du nombre de cas de pancréatite ou de spasme du sphincter d'Oddi en fonction de l'ablation ou non de la vésicule biliaire montre que la majorité (estimée à environ 70 % à 85%) de ces cas sont survenus chez des patients sans vésicule biliaire. Il est à noter qu'aux États-Unis, il n'existe pas de contre-indication pour les patients sans vésicule biliaire.

Globalement, Viberzi a entraîné une amélioration de la consistance des selles et dans une moindre mesure un soulagement de la douleur abdominale. Le médicament offre un profil d'innocuité relativement acceptable, le risque de pancréatite recensé concernant principalement les patients sans vésicule biliaire (risque atténué par l'ajout d'une contre-indication à cet effet). Il n'existe aucun autre médicament sur ordonnance autorisé au Canada pour cette indication. Viberzi offre donc un profil bienfaits/nocivité/incertitude favorable pour l'indication proposée.

La monographie de produit approuvée de Viberzi présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés à l'examen des données.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Viberzi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.