Sommaire des motifs de décision portant sur Mictoryl/Mictoryl Pediatric

Pharmacologie clinique

La propivérine (ingrédient médicinal de Mictoryl/Mictoryl Pédiatrique) possède des propriétés anticholinergiques ainsi que des propriétés modulatrices du calcium. La connexion efférente du nerf pelvien est inhibée en raison d'une action anticholinergique, ce qui entraîne un relâchement du muscle lisse de la vessie et augmente la quantité d'urine que la vessie peut contenir. De plus, la propivérine entraîne une inhibition de l'influx calcique et module le calcium intracellulaire dans les cellules musculaires lisses de la vessie, ce qui a un effet antispasmodique musculotrope.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les études pharmacologiques cliniques ont fourni une caractérisation approfondie de la pharmacologie clinique de Mictoryl/Mictoryl Pédiatrique et un appui important pour les allégations indiquées sur l'étiquette. Ensemble, les données cliniques et pharmacologiques appuient l'utilisation de Mictoryl/Mictoryl Pédiatrique dans le traitement du syndrome de vessie hyperactive.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Mictoryl/Mictoryl Pédiatrique approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique des capsules de Mictoryl à 30 mg à libération modifiée chez les patients adultes présentant un syndrome de vessie hyperactive a été évaluée principalement dans le cadre de deux études cliniques randomisées et contrôlées, P 659-1 et P 1300. Deux autres études randomisées et contrôlées (P 997 et P 1320) menées chez des patients présentant une hyperactivité neurogène du détrusor (HND) ont également été jointes à la présentation. Toutefois, durant le processus d'examen, l'indication proposée relative à l'HND a été retirée (voir Indication dans la section Efficacité clinique). Par conséquent, la discussion qui suit sur l'efficacité clinique est limitée aux études cliniques pertinentes à l'appui de l'indication approuvée (syndrome de vessie hyperactive). La capsule de Mictoryl à 45 mg à LM a été évaluée dans le cadre d'une étude comparative de biodisponibilité (P 506-1).

L'efficacité de Mictoryl Pédiatrique 5 mg à LI chez les enfants présentant un syndrome de vessie hyperactive a été évaluée principalement dans le cadre d'une étude de phase III contrôlée par placebo (P 1169).

Étude P 659-1

L'efficacité de Mictoryl 30 mg à libération modifiée a été démontrée dans le cadre d'une étude de phase III/IV randomisée, menée à double insu, en groupes parallèles et contrôlée par placebo et comparateur actif comparant Mictoryl 30 mg à LM au chlorhydrate de propivérine 15 mg administré deux fois par jour (produit de référence commercialisé en Europe) ou à un placebo. Au total, 988 patients ont participé à l'étude.

Le paramètre primaire d'évaluation de l'efficacité était la variation du nombre d'épisodes d'incontinence en 24 heures par rapport au départ. L'évaluation de ce paramètre reposait sur la vérification d'une hypothèse de non-infériorité de Mictoryl 30 mg à LM par rapport à Mictoryl 15 mg à LI ainsi que d'une hypothèse de supériorité de Mictoryl 30 mg à LM et de Mictoryl 15 mg à LI par rapport à un placebo.

Les paramètres secondaires d'évaluation de l'efficacité comprenaient le nombre de mictions et d'épisodes de miction impérieuse en 24 heures, le volume d'urine par miction, la qualité de vie (King's Health Questionnaire) ainsi que l'évaluation de l'efficacité par les patients et les chercheurs.

L'étude comprenait une période préliminaire de 7 jours. Les patients étaient alors répartis aléatoirement selon un rapport de 2:2:1 pour recevoir respectivement pendant 32 jours Mictoryl 30 mg à LM une fois par jour, Mictoryl 15 mg à LI deux fois par jour ou un placebo. Le protocole de l'étude prévoyait 4 visites : Visite 1 (jour -7 à -1), visite 2 (jour 0), visite 3 (jour 28 + 3) et visite 4 (jour 32 + 3).

Des patients de sexes masculin et féminin de 18 ans et plus présentant des symptômes du syndrome de vessie hyperactive ont été inclus dans l'étude. Les principaux critères d'inclusion étaient un minimum de deux épisodes d'incontinence en trois jours et un minimum de 10 mictions en 24 heures.

Les résultats de l'étude P 659-1 ont mis en évidence la supériorité statistiquement significative des traitements par Mictoryl 30 mg à LM et Mictoryl 15 mg à LI (administré deux fois par jour) par rapport au placebo, satisfaisant ainsi aux critères du paramètre primaire d'évaluation de l'efficacité.

Ces résultats ont en outre été étayés par l'analyse des paramètres secondaires d'évaluation de l'efficacité de l'étude. La réduction du nombre de mictions et d'épisodes de miction impérieuse en 24 heures observée dans les groupes de traitement par Mictoryl à LM a été significativement supérieure à celle observée dans le groupe placebo alors que la différence entre le groupe Mictoryl 30 mg à LM et le groupe Mictoryl 15 mg à LI (administré deux fois par jour) n'était pas significative.

L'augmentation du volume moyen d'urine par miction a été significativement plus importante dans le groupe Mictoryl à LI que dans le groupe placebo, mais la différence entre les deux groupes Mictoryl et entre le groupe Mictoryl à LM et le groupe placebo n'était pas significative.

L'amélioration de la qualité de vie était plus marquée chez les patients traités par Mictoryl que dans le groupe placebo. Par ailleurs, selon l'évaluation des chercheurs, l'efficacité globale a été jugée modérée, bonne ou très bonne pour la plupart des patients.

Ainsi, du point de vue de l'efficacité, les résultats de l'étude indiqués ci-dessus appuient la conclusion selon laquelle Mictoryl 30 mg à LM administré une fois par jour est non inférieur au traitement de référence Mictoryl 15 mg à LI administré deux fois par jour et que les deux produits sont significativement supérieurs au placebo.

Étude P 1300

Cette étude randomisée, à double placebo, menée à double insu, en groupes parallèles et contrôlée par comparateur actif a évalué l'efficacité de Mictoryl 30 mg à LM par rapport à celle de la toltérodine 4 mg à libération prolongée (LP) chez 324 patients présentant un syndrome de vessie hyperactive traités pendant 8 semaines. L'étude était une étude multicentrique de phase III, randomisée, à double placebo, menée à double insu en groupes parallèles.

Le paramètre primaire d'évaluation de l'efficacité était la variation du nombre de mictions en 24 heures par rapport au départ.

Les paramètres secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient semblables à ceux indiqués précédemment pour l'étude P 659-1.

L'étude comprenait une période de sevrage et de sélection de 2 semaines. Les patients ont ensuite reçu soit Mictoryl 30 mg à LM soit la toltérodine 4 mg à LP pendant 8 semaines. Le protocole de l'étude prévoyait 7 visites : Visite 1 (sevrage/sélection, jour -14), visite 2 (randomisation, jour 0), visite 3 (jour 14 ± 3), visite 4 (jour 28 ± 3), visite 5 (jour 42 ± 3), visite 6 (fin du traitement, jour 56 ± 3) et visite 7 (suivi).

Des patients de sexes masculin et féminin de 18 ans à 75 ans présentant des symptômes du syndrome de vessie hyperactive ont été inclus dans l'étude. Les principaux critères d'inclusion comprenaient : présence de symptômes du syndrome de vessie hyperactive depuis ≥ 3 mois, fréquence moyenne des mictions ≥ 8/24 heures, épisodes d'urgence mictionnelle avec ou sans incontinence impérieuse durant la période de sélection et volume moyen d'urine par miction ≤ 200 mL.

Les résultats de l'étude P 1300 ont mis en évidence une réduction du nombre moyen de mictions en 24 heures de 30,2 % et 25,7 % dans le groupe recevant Mictoryl 30 mg à LM et celui recevant la toltérodine 4 mg à LP, respectivement, après 8 semaines de traitement.

L'amélioration de tous les paramètres relatifs à la miction selon le journal des mictions des patients après seulement 2 semaines de traitement révèle une efficacité précoce qui augmente avec la prolongation du traitement. Les analyses statistiques révèlent des différences significatives entre les paramètres mesurés avant et après le traitement dans les deux groupes (p < 0,0001). L'étude a démontré la non-infériorité de Mictoryl 30 mg à LM administré une fois par jour pendant 8 semaines chez des patients présentant un syndrome de vessie hyperactive par rapport à la dose standard de toltérodine LP de 4 mg quant à tous les paramètres pertinents du journal des mictions, ainsi que l'efficacité supérieure de Mictoryl 30 mg à LM (p = 0,0338) pour réduire le nombre d'épisodes d'incontinence.

Ces résultats ont en outre été étayés par l'analyse des paramètres secondaires d'évaluation de l'efficacité de l'étude. La réduction du nombre d'épisodes d'incontinence en 24 heures était significative dans les deux groupes (Mictoryl à LM et toltérodine à LP) après 2 et 8 semaines de traitement. La différence entre les paramètres mesurés avant et après le traitement était plus prononcée dans le groupe recevant Mictoryl à LM que dans celui recevant la toltérodine à LP (74,6 % contre 60,3 %).

L'augmentation du volume moyen d'urine par miction est significative et comparable dans les groupes Mictoryl et toltérodine après 2 et 8 semaines de traitement, respectivement.

En résumé, l'étude P 1300 a démontré la non-infériorité de Mictoryl 30 mg à LM administré une fois par jour pendant 8 semaines chez des patients présentant un syndrome de vessie hyperactive par rapport à la dose standard de toltérodine 4 mg à LP quant à tous les paramètres pertinents du journal des mictions ainsi que l'efficacité supérieure de Mictoryl 30 mg à LM pour réduire le nombre d'épisodes d'incontinence.

Étude P 1169

L'efficacité de Mictoryl Pédiatrique 5 mg à LI chez les enfants présentant un syndrome de vessie hyperactive a été évaluée principalement dans le cadre d'une étude randomisée de phase III, menée à double insu et contrôlée par placebo (P 1169). Un total de 171 enfants de 5 à 10 ans ont été inscrits à l'étude. Les principaux critères d'inclusion comprenaient plus de 8 mictions en 24 heures et au moins un épisode d'incontinence en 7 jours. Les critères d'exclusion comprenaient une capacité physiologique de la vessie associée à l'âge, une énurésie nocturne, une dysfonction mictionnelle ou une hyperactivité neurogène du détrusor.

Le paramètre primaire d'évaluation de l'efficacité était la variation du nombre de mictions en 24 heures par rapport au départ.

Les paramètres secondaires d'évaluation de l'efficacité comprenaient : nombre d'épisodes d'incontinence par semaine; nombre d'épisodes d'incontinence sur 3 jours; volume moyen d'urine par miction sur 3 jours; volume maximum évacué déterminé selon le protocole de mictions hebdomadaires; taux de réponse fondé sur la variation de la fréquence des mictions en 24 heures (diminution ≥ à 1,5 miction); et évaluation de l'efficacité du traitement par les parents, les patients et les chercheurs.

L'étude comprenait une période préliminaire de trois semaines, pendant laquelle les enfants et les parents étaient informés du décours de la maladie et recevaient des conseils d'ordre général relatif au mode de vie (urothérapie). Les enfants ne répondant pas aux modifications du mode de vie ont reçu des doses ajustées selon le poids corporel de Mictoryl Pédiatrique 5 mg à libération immédiate (17,0 à 27,9 kg = 10 mg deux fois par jour [2 x 5 mg à LI deux fois par jour]; 28,0 à 45,0 kg = 15 mg deux fois par jour [3 x 5 mg à LI deux fois par jour]) ou un placebo correspondant pendant 8 semaines.

La population de patients était constituée de 41 (32,3 %) filles et de 86 (67,7 %) garçons. L'âge moyen des patients était de 6,9 ans et leur indice de masse corporelle moyen de 16,26 kg/m².

Les résultats de l'étude ont mis en évidence une réduction statistiquement significative du paramètre principal d'évaluation de l'efficacité (nombre moyen de mictions en 24 heures) de 9 mictions au départ à 7 mictions à la fin du traitement dans le groupe recevant Mictoryl Pédiatrique comparativement au groupe recevant le placebo (de 9 mictions au départ à 8 mictions à la fin du traitement). Ces résultats sont appuyés par les résultats de l'analyse des paramètres secondaires.

À noter que la durée de traitement de l'étude pédiatrique était de 8 semaines au lieu de 12 semaines, ce qui constitue une limitation. Bien qu'il existe d'autres données à l'appui de l'efficacité du traitement au-delà de 8 semaines chez les enfants présentant un syndrome de vessie hyperactive, la durée médiane de traitement de l'étude d'où sont issues ces données était d'environ 4,1 mois. En outre, les données sur l'efficacité et l'innocuité de l'administration d'une dose quotidienne de Mictoryl Pédiatrique 30 mg à LI chez les enfants et les adolescents d'un poids corporel plus élevé (≥ 35 kg) sont limitées. La monographie de Mictoryl/Mictoryl Pédiatrique accentue clairement ces limitations.

Étude P 506-1

La mise au point d'une deuxième préparation plus puissante, Mictoryl 45 mg à LM, est fondée sur la même analyse selon laquelle il existe un rapport entre la réponse pharmacologique/toxicologique et l'exposition systémique aux métabolites du médicament. Le but de cette préparation était d'obtenir une exposition totale comparable à celle obtenue avec le comprimé de chlorhydrate de propivérine 15 mg à LI (le produit de référence commercialisé en Europe).

L'étude 506-1 a évalué la pharmacocinétique de Mictoryl 45 mg à LM par rapport à celle de Mictoryl 15 mg à LI (administré trois fois par jour) dans le cadre d'une étude croisée de bioéquivalence, randomisée, à double insu, à double placebo, comportant deux phases et portant sur des doses multiples. Dans cette étude, 28 volontaires en bonne santé ont reçu soit une capsule de Mictoryl 45 mg à LM une fois par jour soit un comprimé de Mictoryl 15 mg à LI trois fois par jour. Le traitement a été administré pendant 7 jours avec une période de sevrage de 14 jours entre les traitements.

Selon les résultats de l'étude, la biodisponibilité de Mictoryl 45 mg à LM était comparable à celle du médicament de référence, Mictoryl 15 mg à LI (administré trois fois par jour), pour ce qui est du degré d'absorption et des concentrations maximales et minimales atteintes à l'état d'équilibre. La préparation à libération immédiate et celle à libération modifiée sont donc jugées équivalentes.

La préparation à libération modifiée est également équivalente au produit de référence pour ce qui est des concentrations sériques moyennes à l'état d'équilibre atteintes le 7^e jour du traitement (71 vs 70 ng/mL).

L'absorption de la propivérine (ingrédient médicinal de Mictoryl/Mictoryl Pédiatrique) après l'administration de Mictoryl à LM était significativement plus lente qu'après l'administration de Mictoryl à LI, ce qui a entraîné une élimination apparemment plus lente (demi-vie plus longue) de la préparation à LM (élimination contrôlée par l'absorption).

D'autres études randomisées et contrôlées menées auprès de patients présentant une hyperactivité neurogène du détrusor (HND) ont également été jointes à l'appui de la dose de 45 mg de Mictoryl à LM. Toutefois, étant donné que l'utilisation de Mictoryl chez cette population de patients n'a pas été autorisée par Santé Canada (voir Indication dans la section Efficacité clinique), les détails de ces études ont été exclus du présent Sommaire des motifs de décision (SMD).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Mictoryl/Mictoryl Pédiatrique approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Indication

À l'origine, cette présentation de drogue nouvelle pour Mictoryl/Mictoryl Pédiatrique (chlorhydrate de propivérine) comportait deux indications : le traitement des symptômes d'incontinence urinaire ou d'augmentation de la fréquence et de l'urgence mictionnelle chez les patients présentant soit un syndrome de vessie hyperactive, soit une hyperactivité neurogène du détrusor (HND). Toutefois, au cours du processus d'examen de la présentation, en raison du nombre limité de patients présentant une hyperactivité neurogène du détrusor évalués à l'appui de la présentation, de l'absence d'études pivots réalisées auprès de ces patients ainsi que de la variabilité manifeste entre les valeurs de départ et de la valeur plus élevée des données placebo révélées par la méta-analyse des résultats des études menées auprès de cette population, il a été déterminé que la réalisation d'autres études contrôlées randomisées et bien conçues auprès de cette population était nécessaire pour pouvoir effectuer une évaluation minutieuse. À lumière de ces lacunes et à notre demande, le promoteur a retiré l'indication relative à l'hyperactivité neurogène du détrusor. Santé Canada a donc approuvé l'indication suivante :

Mictoryl/Mictoryl Pédiatrique (chlorhydrate de propivérine) est indiqué dans le traitement des symptômes d'incontinence urinaire et/ou d'augmentation de la fréquence et de l'urgence mictionnelle chez les patients qui présentent un syndrome de vessie hyperactive.

• Mictoryl 30 mg et 45 mg sont indiqués chez les adultes, y compris chez les personnes âgées (> 65 ans).
• Mictoryl Pédiatrique 5 mg est indiqué à une dose ajustée selon le poids corporel chez les enfants de 5 ans et plus d'un poids corporel maximal de 35 kg qui présentent un syndrome de vessie hyperactive. Chez les enfants et les adolescents dont le poids corporel est supérieur à 35 kg, la dose maximale recommandée est de 30 mg administrés en deux doses quotidiennes.

Innocuité clinique

Innocuité chez la population adulte

L'évaluation de l'innocuité de Mictoryl 30 mg et 45 mg à LM dans le traitement du syndrome de vessie hyperactive chez les adultes repose principalement sur les données concernant 2 224 patients issues des deux études randomisées contrôlées P 659-1 et P 1300 précédemment décrites dans la section Efficacité clinique, des études non pivots P 281, P 269 et P 658 menées auprès de patients adultes présentant un syndrome de vessie hyperactive et trois études de référence randomisée menée auprès de patients présentant une HND.

D'après l'examen des données portant sur ces 2 224 patients, l'incidence des événements indésirables apparus en cours de traitement était de 34,3 % à 40,7 % pour Mictoryl à LM, 38,5 % à 48,5 % pour Mictoryl à LI, 39,5 % pour la toltérodine à LP et 20,3 % pour le placebo. Parmi les événements indésirables apparus en cours de traitement signalés, la plupart étaient des troubles gastro-intestinaux, suivis des troubles oculaires.

La majorité des événements indésirables (EI) observés étaient ceux couramment associés à l'utilisation des agents antimuscariniques. Ils comprenaient : sécheresse de la bouche (LI : 22,8 % à 24,2 %, LM : 17,8 % à 29,4 %, toltérodine : 26,5 % et placebo : 6,4 %), constipation (LI 3,8 % à 5,0 %, LM 3,1 % à 6,0 %, toltérodine : 1,2 % et placebo : 1,0 %), troubles oculaires (LI : 3,8 % à 4,5 %, LM : 1,0 % à 4,6 %, placebo : 0,5 %), douleur abdominale (LI : 1,9 % à 2,8 %. LM : 0,4 % à 1,8 %, placebo : 0,0 %) et céphalées (LI : 2,0 % à 9,5 %, LM : 0,0 % à 1,5 %, placebo : 0,5 %).

Seul un événement indésirable grave a été observé avec Mictoryl à 30 mg à LM et deux avec le comparateur actif, Mictoryl à 15 mg à LI. Tous les événements indésirables graves ont été jugés non liés ou probablement non liés au traitement par Mictoryl.

Au total, 8,4 % des patients ont abandonné le traitement, dont 4,3 % pour cause d'événements indésirables, 0,6 % pour cause d'absence d'efficacité et 4,0 % pour d'autres raisons.

Des cas d'allongement de l'intervalle QT ont été signalés avec des agents antimuscariniques de la même classe pharmacologique que le chlorhydrate de propivérine (ingrédient médicinal de Mictoryl/Mictoryl Pédiatrique). Certains médicaments qui causent un allongement de l'intervalle QT/QTc peuvent entraîner un risque accru d'arythmies ventriculaires rares, mais graves, de type torsades de pointes. Les patients exposés à un risque d'allongement de l'intervalle QT/QTc, comme ceux qui sont atteints d'une insuffisance cardiaque cliniquement pertinente, de syndrome du QT long, qui ont présenté récemment une hypokaliémie importante, ou qui reçoivent d'autres médicaments connus comme pouvant allonger l'intervalle QT/QTc devraient être surveillés de manière appropriée quand ils sont traités par le chlorhydrate de propivérine. Les patients qui présentent un allongement de l'intervalle QT/QTc ou des symptômes d'arythmie possible, comme des étourdissements, des palpitations ou des évanouissements, devraient faire l'objet d'une évaluation électrocardiographique et d'une recherche des perturbations électrolytiques.

Comme les autres anticholinergiques, la propivérine induit une mydriase. Par conséquent, le risque d'induction d'un glaucome aigu à angle fermé est accru chez les personnes prédisposées par une étroitesse constitutionnelle de l'angle irido-cornéen. Il a été signalé que les médicaments de cette classe, notamment la propivérine, induisent ou précipitent l'apparition d'un glaucome aigu à angle fermé.

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de Mictoryl chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez les animaux ont révélé des effets toxiques sur la reproduction. Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Mictoryl ne devrait donc pas être utilisé pendant la grossesse. En outre, aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de Mictoryl chez les femmes qui allaitent. Le médicament est excrété dans le lait des mammifères en lactation. Un risque pour les nouveau-nés ne peut être exclu. Le Mictoryl ne devrait donc pas être administré aux femmes qui allaitent.

La prudence est de mise lors de l'administration d'un traitement par Mictoryl chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. La fonction hépatique devrait être étroitement surveillée pendant la durée du traitement. Il est recommandé d'interrompre le traitement par Mictoryl en cas d'élévation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine sanguine au-delà des valeurs normales. Aucune étude n'a été menée sur l'utilisation de Mictoryl chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou grave. Son utilisation n'est donc pas recommandée chez ces patients.

La prudence s'impose également lors de l'utilisation de Mictoryl chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), la dose quotidienne maximale de Mictoryl est de 30 mg. Par conséquent, les capsules à libération modifiée de Mictoryl 45 mg ne sont pas recommandées chez ces patients. En outre, la présence d'une pollakiurie et d'une nycturie attribuables à des maladies rénales devrait être écartée avant l'instauration d'un traitement par Mictoryl.

Innocuité chez la population pédiatrique

L'évaluation de l'innocuité de Mictoryl Pédiatrique 5 mg à LI dans le traitement du syndrome de vessie hyperactive chez les enfants de 5 ans et plus repose principalement sur l'étude P 1169 précédemment décrite dans la section Efficacité clinique. Un total de 171 enfants ont été inclus dans l'analyse de l'innocuité (87 dans le groupe recevant Mictoryl Pédiatrique et 84 dans le groupe recevant le placebo). L'âge moyen des patients était de 7,0 ans et leur indice de masse corporelle moyen de 16,31 kg/m².

Dans l'ensemble, d'après les résultats de l'étude P 1169, un total de 37 (21,6 %) patients ont présenté au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement (20 patients du groupe Mictoryl Pédiatrique et 17 patients du groupe placebo). Les événements indésirables apparus en cours de traitement les plus souvent signalés, par classe de systèmes d'organes, ont été les suivants : infections et infestations (13,8 % avec Mictoryl Pédiatrique et 15,5 % avec le placebo); troubles gastro-intestinaux (9,2 % avec Mictoryl Pédiatrique et 3,6 % avec le placebo); troubles oculaires (2,3 % avec Mictoryl Pédiatrique seulement); troubles du système nerveux (2,3 % avec Mictoryl Pédiatrique et 1,2 % avec le placebo). En outre, trois patients du groupe recevant Mictoryl Pédiatrique ont présenté un allongement de l'intervalle QTc (Bazette et Fridericia) d'au moins 60 millisecondes. Une réévaluation a permis de confirmer les allongements calculés à l'aide de la formule de Bazett, mais pas ceux calculés avec la formule de Fridericia.

Étant donné la complexité du processus de contrôle vésical et de son développement, il est recommandé de ne pas administrer Mictoryl Pédiatrique avant l'âge de 5 ans chez les enfants présentant un syndrome de vessie hyperactive. En outre, chez les enfants et les adolescents le traitement devrait être administré dans le cadre d'une approche thérapeutique globale (« urothérapie ») en présence d'un syndrome de vessie hyperactive.

Les données disponibles sur les épreuves de la fonction hépatique chez des enfants recevant un traitement par Mictoryl Pédiatrique sont très limitées. Les données disponibles sur l'innocuité de l'utilisation à long terme de Mictoryl Pédiatrique (un an et plus) sont également limitées.

Certaines incertitudes demeurent quant à l'utilisation de Mictoryl Pédiatrique dans le traitement du syndrome de vessie hyperactive chez les enfants. Premièrement, aucune étude conçue pour évaluer l'innocuité cardiaque n'a été menée spécifiquement pour cette indication pédiatrique; il n'existe donc à cet effet aucune donnée d'innocuité cardiaque outre les données électrocardiographiques (ECG) (y compris sur l'allongement de l'intervalle QTc) recueillies dans le cadre de l'étude P 1169. Par ailleurs, aucune étude portant sur les interactions médicamenteuses n'a été menée auprès d'enfants. En outre, les données disponibles sur les épreuves de la fonction hépatique chez les enfants sont très limitées. Les données disponibles sur l'innocuité de l'utilisation à long terme de Mictoryl Pédiatrique (un an et plus) sont également limitées. Aux fins de l'autorisation de l'indication pédiatrique de ce produit médicinal, ces incertitudes ont été indiquées de façon appropriée dans la monographie de Mictoryl/Mictoryl Pédiatrique et dans les stratégies de gestion énoncées dans le plan de gestion des risques (PGR).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Mictoryl/Mictoryl Pédiatrique approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.