Sommaire des motifs de décision portant sur BAT

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur BAT est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à BAT

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur BAT

Mise à jour : 2024-01-29

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de BAT, un produit dont l'ingrédient médicinal est antitoxine botulinique heptavalente (A, B, C, D, E, F, G). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) : 02459612
Antitoxine botulinique heptavalente (A, B, C, D, E, F, G) - (équine), solution, administration intraveineuse

  • Antitoxine de sérotype A 4 500 U/flacon
  • Antitoxine de sérotype B 3 300 U/flacon
  • Antitoxine de sérotype C 3 000 U/flacon
  • Antitoxine de sérotype D 600 U/flacon
  • Antitoxine de sérotype E 5 100 U/flacon
  • Antitoxine de sérotype F 3 100 U/flacon

  • Antitoxine de sérotype G 600 U/flacon

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

PM Nº 267373

2022-08-26

Délivrance d’une LNO 2022-11-09

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement aux spécifications relatives à la libération de la substance médicamenteuse ou à la durée de conservation. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM No 258301

2021-11-02

Délivrance d’une LNO 2022-03-04

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement à l'étape de la purification de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 256646

2021-09-13

Délivrance d’une LNO 2021-12-15

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement dans le processus de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 250784

2021-03-16

Délivrance d’une LNO 2021-06-22

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement aux spécifications relatives à la libération du produit médicamenteux ou à la durée de conservation. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 243645

2020-09-04

Délivrance d’une LNO 2020-12-10

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement au protocole de stabilité post-approbation de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 242826

2020-08-17

Délivrance d’une LNO 2020-11-17

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement aux contrôles appliqués pendant le procédé de fabrication du produit médicamenteux ou relativement aux produits intermédiaires. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 218722

2018-07-27

Délivrance d’une LNO

2018-10-03

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin d'ajouter des changements liés à un essai avant la mise en circulation concernant la substance pharmaceutique. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 215508

2018-04-17

Délivrance d’une LNO

2018-07-23

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de changer la fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 214777

2018-03-22

Délivrance d’une LNO

2018-07-04

 

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin d'apporter des changements concernant l'étalon de référence pour sérotype A. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02459612) (restriction de la vente)

Sans objet

Date de la première vente : 2017-10-25

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. 

PM Nº 202972

2017-02-17

Délivrance d’une LNO

2017-05-18

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de modifier des spécifications utilisées pour la libération du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PDN usage exceptionnel Nº 203882

2017-03-20

Délivrance d’un AC

2017-05-09

Présentation déposée afin de modifier le nom du promoteur du médicament, passant de Cangene Corporation à BioSolutions Canada Inc. Un AC a été délivré.

PDN usage exceptionnel Nº 190645

2015-12-22

Délivrance d’un AC

2016-12-08

Délivrance d’un Avis de conformité pour usage exceptionnel relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur BAT

SMD émis le : 2017-04-12

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour BAT.

Antitoxine botulinique heptavalente (A, B, C, D, E, F, G) - (équine)
     Antitoxine de sérotype A 4 500 U/flacon
     Antitoxine de sérotype B 3 300 U/flacon
     Antitoxine de sérotype C 3 000 U/flacon
     Antitoxine de sérotype D 600 U/flacon
     Antitoxine de sérotype E 5 100 U/flacon
     Antitoxine de sérotype F 3 000 U/flacon
     Antitoxine de sérotype G 600 U/flacon
Solution, intraveineuse

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02459612

Cangene Corporation

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 190645

 

Le 8 décembre 2016, Santé Canada a émis à l'intention de Cangene Corporation un avis de conformité du produit pharmaceutique BAT.

Santé Canada reconnaît que dans certaines circonstances extraordinaires, les promoteurs ne sont pas raisonnablement en mesure de fournir des données probantes convaincantes sur l'efficacité et l'innocuité d'un produit thérapeutique chez l'être humain en raison de problèmes logistiques ou éthiques entourant la réalisation des essais cliniques humains appropriés. Par conséquent, la voie réglementaire relative aux drogues nouvelles pour usage exceptionnel (DNUE) a été utilisée pour autoriser le produit BAT en fonction de données qualitatives, de données non cliniques et de données cliniques limitées (voir la Ligne directrice : Exigences en matière de présentation et de renseignements relatifs aux drogues nouvelles pour usage exceptionnel [DNUE]).

Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que BAT a un profil avantages/risques favorable pour le traitement du botulisme symptomatique après exposition avérée ou suspicion d'exposition d'adultes et de patients pédiatriques à la neurotoxine botulinique de sérotype A, B, C, D, E, F ou G.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Le produit BAT, antitoxine botulinique heptavalente (A, B, C, D, E, F, G) est un produit hyperimmun équin (un mélange de fragments d'immunoglobuline dérivée de plasma équin) préparé à partir de plasma de chevaux immunisés contre un sérotype spécifique d'anatoxine ou de neurotoxine botulinique. Le produit BAT a été autorisé pour le traitement du botulisme symptomatique après exposition avérée ou suspicion d'exposition d'adultes et de patients pédiatriques à la neurotoxine botulinique de sérotype A, B, C, D, E, F ou G.

L'évaluation de l'efficacité de BAT s'appuie principalement sur des études d'efficacité démontrant l'incidence positive du produit sur la survie dans des modèles animaux de botulisme, ainsi que sur des données cliniques limitées.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de BAT chez les patients gériatriques.

L'efficacité de BAT n'a pas été établie chez les patients pédiatriques. Les données disponibles concernant l'innocuité du produit chez les patients pédiatriques sont limitées.

Il n'existe aucune contre-indication à l'utilisation de BAT si elle est indiquée après une exposition à la neurotoxine botulinique. Les patients ayant reçu un traitement antérieur à base d'un antivenin/antitoxine dérivé de plasma équin ayant des allergies connues aux chevaux ou souffrant d'asthme ou du rhume des foins (allergies saisonnières) peuvent présenter un risque accru de réaction d'hypersensibilité et ne devraient recevoir le produit BAT que si les avantages l'emportent sur les risques. Les patients devraient faire l'objet d'une surveillance étroite et recevoir le traitement uniquement si des mesures de réanimation sont disponibles, pendant et après l'administration.

BAT a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit BAT, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Le produit BAT, antitoxine botulinique heptavalente (A, B, C, D, E, F, G) - (équine), est présenté sous forme de solution pour injection intraveineuse. Les sept sérotypes de l'antitoxine sont mélangés et fournis dans un flacon de 50 mL, avec un volume de remplissage compris entre 10 mL et 22 mL par flacon. Chaque flacon à usage unique présente, quel que soit le volume de remplissage, la puissance minimale de :

  • 4 500 U d'antitoxine de sérotype A,
  • 3 300 U d'antitoxine de sérotype B,
  • 3 000 U d'antitoxine de sérotype C,
  • 600 U d'antitoxine de sérotype D,
  • 5 100 U d'antitoxine de sérotype E,
  • 3 000 U d'antitoxine de sérotype F,
  • 600 U d'antitoxine de sérotype G.

Parmi les ingrédients non médicinaux, citons 10 % de maltose et 0,03 % de polysorbate 80. Le matériel en vrac formulé contient environ 30 mg/mL à 70 mg/mL (3 g% à 7 g%) de protéine.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit BAT approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi BAT a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que BAT, antitoxine botulinique heptavalente (A, B, C, D, E, F, G) - (équine), a un profil avantages/risques favorable pour le traitement du botulisme symptomatique après exposition avérée ou suspicion d'exposition d'adultes et de patients pédiatriques à la neurotoxine botulinique de sérotype A, B, C, D, E, F ou G. L'évaluation de l'efficacité de BAT s'appuie principalement sur des études d'efficacité démontrant l'incidence positive du produit sur la survie dans des modèles animaux de botulisme, ainsi que sur des données cliniques limitées.

Le botulisme est une maladie paralysante potentiellement mortelle, bien que rare, qui survient lorsque la transmission neuromusculaire est interrompue par la neurotoxine botulinique produite par la bactérie Clostridium botulinum. Toutes les formes de botulisme humain présentent des symptômes neurologiques par nature bilatéraux et symétriques, s'accompagnant généralement d'une paralysie des nerfs crâniens suivie d'une faiblesse ou d'une paralysie descendante. Parmi les complications majeures, citons l'insuffisance respiratoire causée par une paralysie diaphragmatique et des infections pulmonaires.

Les sérotypes A, B, E et F de la neurotoxine botulinique sont le plus souvent associés à la maladie touchant l'être humain. Ces sérotypes constituent la principale cause de botulisme d'origine alimentaire, de botulisme par blessure et de botulisme infantile. Le sérotype C de la neurotoxine botulinique, bien que principalement associé aux décès d'oiseaux d'eau, peut également toucher l'être humain. Les cas de botulisme humain causés par la neurotoxine botulinique de sérotypes D et G sont rares. Chacun des sept sérotypes de la neurotoxine botulinique peut être utilisé comme arme biologique, d'où la nécessité de disposer d'un produit thérapeutique efficace contre les sept sérotypes.

Le traitement du botulisme prévoit des soins de soutien et une immunisation passive à l'aide d'antitoxines botuliniques. À l'heure actuelle, aucune antitoxine botulinique n'est autorisée aux fins de vente au Canada. Le produit BAT est accessible par l'intermédiaire du Programme d'accès spécial (PAS) de Santé Canada.

Santé Canada a autorisé la vente de BAT en tant que drogue nouvelle pour usage exceptionnel (DNUE) en cas d'exposition avérée ou de suspicion d'exposition à la neurotoxine botulinique de sérotypes A, B, C, D, E, F ou G en fonction d'essais cliniques limités chez l'être humain (voir la Ligne directrice : Exigences en matière de présentation et de renseignements relatifs aux drogues nouvelles pour usage exceptionnel [DNUE]).

L'évaluation de l'efficacité de BAT s'est principalement appuyée sur les données non cliniques tirées d'études d'efficacité pivots, bien contrôlées, sur des cobayes et des macaques rhésus exposés à la toxine botulinique symptomatiques. Ces études ont démontré que BAT réduisait considérablement le risque de décès des animaux intoxiqués. En outre, les données cliniques étaient tirées d'un essai clinique d'observation ouvert sur BAT. Les données concernaient 148 patients présentant une suspicion de botulisme ou dont le diagnostic de botulisme avait été confirmé. L'essai a mis en évidence les avantages cliniques du traitement par BAT, notamment au niveau de la durée d'hospitalisation, de la durée de séjour en unité de soins intensifs et de la durée de ventilation mécanique.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de BAT chez les patients gériatriques.

L'efficacité de BAT n'a pas été établie chez les patients pédiatriques. Les données disponibles concernant l'innocuité du produit chez les patients pédiatriques sont limitées.

L'innocuité de BAT a été évaluée dans le cadre de deux études cliniques réalisées auprès d'adultes en bonne santé (étude BT-001 et étude BT-002 de stade B). Ces études visaient également à examiner la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de BAT. Des renseignements complémentaires sur l'innocuité du produit ont été obtenus auprès de patients présentant une suspicion de botulisme ou dont le diagnostic de botulisme avait été confirmé, et qui avaient reçu un traitement par BAT dans le cadre de l'essai clinique d'observation ouvert.

Les réactions indésirables les plus couramment observées chez ≥ 5 % des volontaires sains aux études cliniques étaient les suivantes : céphalées, nausées, prurit et urticaire. Au cours de l'essai clinique d'observation ouvert, les réactions indésirables les plus couramment signalées chez ≥ 1 % des patients étaient les suivantes : pyrexie, éruption cutanée, frissons, nausées et œdème.

Après la commercialisation du produit, des signes d'hypersensibilité/réactions allergiques ont été signalés chez des patients ayant reçu un traitement par BAT, notamment un choc anaphylactique.

Comme avec n'importe quel produit sérique dérivé de plasma équin, les problèmes d'innocuité identifiés comprennent l'hypersensibilité, les réactions à la perfusion, les réactions allergiques différées (maladie sérique) et la transmission d'agents infectieux. Par conséquent, l'encadré Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit de BAT contient une mise en garde destinée aux professionnels de la santé afin qu'ils surveillent et gèrent les réactions d'hypersensibilité, les réactions à la perfusion ou les réactions allergiques différées (maladie sérique), et souligne le risque de transmission d'agents infectieux.

En outre, BAT contient du maltose susceptible de perturber certains types de systèmes de surveillance de la glycémie. Ces perturbations peuvent donner lieu à des glycémies faussement élevées pouvant entraîner une hypoglycémie non traitée ou une administration d'insuline inappropriée, aboutissant à une hypoglycémie potentiellement mortelle. Ces problèmes potentiels sont dûment indiqués dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de BAT.

Cangene Corporation a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à BAT. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Des activités de pharmacovigilance renforcée ont été proposées en plus des activités habituelles. Ainsi, une étude post-commercialisation BT-010 (registre de patients) sur le traitement par BAT est en cours aux États-Unis chez des patients adultes et pédiatriques dont l'exposition à la toxine botulinique est suspectée ou confirmée. L'étude BT-010 produit des données post-commercialisation globales portant sur l'efficacité et l'innocuité de BAT dans les conditions d'utilisation prévues sur le marché canadien. Une fois l'étude terminée, les rapports annuels et finaux de l'étude BT-010 seront transmis à Santé Canada. En outre, une étude d'exposition massive BT-012 est planifiée aux États-Unis. Elle a pour objectif d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de BAT en cas d'exposition massive à la neurotoxine botulinique. Dans l'éventualité d'un scénario d'exposition massive aux États-Unis, le rapport final de l'étude BT-012 sera transmis à Santé Canada. (Voir Quelles mesures de suivi le fabricant prendra-t-il?)

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de BAT a été accepté.

Globalement, les avantages thérapeutiques of BAT sont considérés à dépasser les risques potentiels. Le produit BAT présente un profil d'innocuité acceptable d'après des données non cliniques et des données cliniques limitées sur son innocuité. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et la surveillance appropriée. La monographie de produit de BAT présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité soulevés.

Cette présentation de drogue nouvelle pour usage exceptionnel répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1. Par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. La vente de BAT, en tant que drogue nouvelle autorisée pour usage exceptionnel, est limitée aux entités autorisées telles que les gouvernements fédéral, provinciaux et territoriaux et les administrations municipales.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de BAT?

 

Étapes importantes de la présentation: BAT

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2015-09-29
Dépôt de la présentation : 2015-12-22
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2016-02-12
Examen  
Évaluation de la qualité terminée : 2016-12-06
Évaluation clinique terminée : 2016-11-07
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : 2016-09-06
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : 2016-12-07
Délivrance de l'Avis de conformité par la Directrice Générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : 2016-12-08

 

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de BAT, antitoxine botulinique heptavalente (A, B, C, D, E, F, G) - (équine), est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. L'examen effectué à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a servi de référence supplémentaire.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Dans le cadre de l'autorisation de commercialisation de BAT, antitoxine botulinique heptavalente (A, B, C, D, E, F, G) - (équine), le promoteur s'est engagé à mener plusieurs activités post-commercialisation à la demande de Santé Canada. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent l'envoi à Santé Canada des documents suivants (sans s'y limiter) :

  • Les rapports provisoire et final de l'étude post-commercialisation BT-010 (un registre de patients en cours aux États-Unis), une fois l'étude terminée (y compris le rapport annuel).
  • Le rapport final de l'étude d'exposition massive BT-012 (devant être mis en œuvre dans l'éventualité d'une exposition massive) au cas où un événement de ce type surviendrait aux États-Unis.
  • Le rapport annuel requis, sous la forme d'un rapport périodique d'évaluation des avantages et des risques, dans un délai de 70 jours à compter du 22 mars (la date de mise en marché internationale de BAT).

 

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deBAT?

 

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que la décision de Santé Canada (positive ou négative). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à BAT est accessible ci-dessus.

Pour les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consulter MedEffet Canada.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Le produit BAT, antitoxine botulinique heptavalente (A, B, C, D, E, F, G) - (équine), agit par immunisation passive avec les fragments d'anticorps polyclonaux équins, principalement F(ab')2 et Fab, dirigés contre la neurotoxine botulinique A, B, C, D, E, F et G. Les fragments d'anticorps polyclonaux se lient à la neurotoxine botulinique libre dans la circulation sanguine. Cela empêche la neurotoxine botulinique d'interagir avec les sites d'ancrage des gangliosides et les récepteurs protéiques sur les terminaisons nerveuses cholinergiques, évitant de ce fait l'internalisation de la neurotoxine botulinique dans les cellules cibles. Les complexes antigène-anticorps formés sont ensuite éliminés de la circulation sanguine par les organes impliqués dans le traitement des complexes immunitaires.

Les paramètres pharmacocinétiques des sept sérotypes d'antitoxine botulinique ont été établis chez 40 sujets humains sains après administration intraveineuse d'un (nombre de sujets, n = 20) ou de deux flacons (n = 20) de BAT (étude BT-001).

Une étude pharmacodynamique exploratoire (BT-002) a utilisé le muscle court extenseur des orteils du pied (ou pédieux) comme modèle pour mesurer la paralysie musculaire après exposition à la neurotoxine botulinique. Le paramètre primaire de l'étude était l'évaluation du pourcentage de fonction musculaire du pédieux, sur les deux pieds, après exposition aux toxines botuliniques de type A (Botox) pour le pied gauche et de type B (Myobloc) pour le pied droit, 24 heures après administration intraveineuse de BAT ou d'un placebo. Le pourcentage de fonction musculaire a été obtenu d'après la préservation de l'amplitude d'onde du potentiel d'action musculaire (PAM) et la surface du pédieux mesurée à l'aide d'une électrode de référence. Les sujets ayant reçu un placebo (n = 10) présentaient une perte de plus de 50 % de la fonction musculaire de leur muscle pédieux dans les 3 jours suivant l'exposition aux deux sérotypes de toxine botulinique. Dans le groupe de traitement par BAT de l'étude (n = 16), la fonction du muscle pédieux était stable dans le temps, prouvant l'efficacité de l'antitoxine dans la préservation de la fonction musculaire pendant au moins 28 jours après l'exposition aux deux sérotypes de toxine botulinique.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'utilisation de BAT pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit BAT approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Santé Canada reconnaît que dans certaines circonstances extraordinaires, les promoteurs ne sont pas raisonnablement en mesure de fournir des données probantes convaincantes sur l'efficacité et l'innocuité d'un produit thérapeutique chez l'être humain en raison de problèmes logistiques ou éthiques entourant la réalisation des essais cliniques humains appropriés. La voie réglementaire relative aux drogues nouvelles pour usage exceptionnel (DNUE) a été mise en œuvre pour permettre l'autorisation d'un tel produit sur la base de données non cliniques et de données cliniques limitées (voir la Ligne directrice : Exigences en matière de présentation et de renseignements relatifs aux drogues nouvelles pour usage exceptionnel [DNUE]). Par conséquent, l'efficacité de BAT a été démontrée dans deux modèles animaux bien caractérisés de botulisme, le cobaye et le macaque rhésus (décrits dans la section Motifs non cliniques de la décision).

Pour étayer davantage l'efficacité de BAT démontrée dans des modèles animaux, un essai clinique d'observation ouvert de BAT a été réalisé auprès de patients présentant une suspicion de botulisme ou dont le diagnostic de botulisme avait été confirmé. L'essai a mis en évidence les avantages cliniques du traitement par BAT, notamment au niveau de la durée d'hospitalisation, de la durée de séjour en unité de soins intensifs et de la durée de ventilation mécanique.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit BAT approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité de BAT a été évaluée dans le cadre de deux études cliniques réalisées auprès de sujets humains sains (étude BT-001 et étude BT-002 de stade B). Des renseignements complémentaires sur l'innocuité du produit ont été obtenus auprès de patients présentant une suspicion de botulisme ou dont le diagnostic de botulisme avait été confirmé et qui avaient reçu un traitement par BAT dans le cadre de l'essai clinique d'observation ouvert.

L'étude BT-001 était une étude clinique à double insu randomisée de phase I, menée dans un seul centre, visant à évaluer la pharmacocinétique et l'innocuité de BAT chez 40 sujets humains sains après administration intraveineuse d'un (n = 20) ou de deux flacons (n = 20) de BAT. Un flacon de BAT a été défini comme une dose adéquate pour l'être humain adulte, quel que soit son poids corporel. Aucun problème d'innocuité n'a été signalé au cours de l'étude.

L'étude BT-002 de stade B était une étude randomisée à deux bras parallèles, à double insu de phase I/II visant à évaluer l'innocuité et la pharmacodynamie de BAT après administration par perfusion intraveineuse de BAT (n = 16) ou d'un placebo (n = 10) à des adultes sains. L'étude a utilisé le muscle pédieux du pied comme modèle pour mesurer la paralysie musculaire après exposition aux neurotoxines botuliniques, conformément à la description de la section Pharmacologie clinique.

Les réactions indésirables les plus couramment observées chez l'ensemble des sujets sains étaient les suivantes : céphalées (9 %), nausées (5 %), prurit (5 %) et urticaire (5 %). Les autres réactions indésirables signalées chez moins de 4 % des sujets étaient une pyrexie et une gêne au niveau de la gorge. L'ensemble des réactions indésirables signalées ont été jugées légères ou modérées. Aucune réaction indésirable grave n'a été signalée.

Au total, 231 patients présentant une suspicion de botulisme ou dont le diagnostic de botulisme a été confirmé ont reçu un traitement par BAT dans le cadre de l'essai clinique d'observation ouvert. La majorité des patients adultes (213/216) et pédiatriques (13/15) (âgés de 10 jours à 17 ans, dont 1 nouveau-né, 3 nourrissons et jeunes enfants, 4 enfants et 7 adolescents) ont reçu une seule dose de BAT. Trois patients adultes ont reçu une seconde dose de BAT, et deux patients pédiatriques ont reçu deux doses pédiatriques (10 % de la dose adulte). La seconde dose a été administrée dans un intervalle de sept heures à un mois après la première dose. Les données d'innocuité de 228 patients étaient disponibles. Des réactions indésirables ont été signalées chez 10 % des patients. Les réactions indésirables les plus courantes étaient les suivantes : pyrexie (4 %), éruption cutanée (2 %), frissons (1 %), nausées (1 %) et œdème (1 %). D'autres réactions indésirables ont été signalées chez moins de 1 % des patients. Aucun des patients n'a présenté d'anaphylaxie. Un patient a présenté une réaction indésirable grave d'instabilité hémodynamique caractérisée par une bradycardie, une tachycardie et une asystolie pendant l'administration de BAT. Un sujet a souffert d'une maladie sérique légère (< 1 %) accompagnée de myalgie, d'arthralgie et d'urine foncée douze jours après l'administration de BAT. Le taux de mortalité observé était de 11/228 (4,8 %). Aucun de ces décès n'a été considéré comme ayant un lien avec le traitement par BAT.

Après la commercialisation du produit, des signes d'hypersensibilité/réactions allergiques ont été signalés chez des patients ayant reçu un traitement par BAT, notamment un choc anaphylactique.

La monographie de produit approuvée présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit BAT approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

L'efficacité de BAT a été démontrée dans deux modèles animaux : le modèle d'administration intramusculaire sur cobaye, et le modèle d'administration intraveineuse sur macaque rhésus.

L'étude 1180-G005630 était une étude d'efficacité thérapeutique de BAT menée sur des cobayes intoxiqués avec l'un des sept sérotypes de neurotoxine botulinique (A, B, C, D, E, F ou G) à une dose équivalant à 1,5x la dose létale à 50 % (DL50) chez les cobayes par voie intramusculaire (DLIMC50). Au total, 476 cobayes ont été intoxiqués, et chacun des sept groupes de sérotype de neurotoxine botulinique comprenait 68 animaux. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'effet du traitement par BAT sur la survie globale des cobayes intoxiqués. L'administration d'une dose unique (1x la dose humaine en fonction du poids) de BAT à des animaux symptomatiques a donné lieu à une amélioration statistiquement significative (p < 0,0001) de la survie à 21 jours après le traitement par BAT par rapport aux animaux ayant reçu un placebo, pour tous les sérotypes. L'efficacité de BAT a également été étayée par une gravité moindre et une guérison plus rapide chez les animaux traités par BAT par rapport à ceux ayant reçu un placebo.

L'étude FY10-066 était une étude d'efficacité thérapeutique de BAT réalisée sur des primates non humains (macaques rhésus). Des macaques rhésus ont été intoxiqués par voie intraveineuse avec une neurotoxine botulinique de sérotype A (1,7x la dose létale à 50 % [DL50] chez les primates non humains par voie intraveineuse [DLPNH50], en unités par kilogramme de poids corporel) et ont reçu 1x la dose à échelle humaine de BAT (n = 30) ou un placebo (n = 30) en intraveineuse au moment de l'apparition des signes cliniques. L'objectif de cette étude était de confirmer l'effet thérapeutique d'une dose intraveineuse unique de BAT administrée au moment de l'apparition des signes cliniques par rapport à l'administration d'un placebo. Le traitement par BAT a donné lieu à une amélioration statistiquement significative (p < 0,0001) de la survie à 21 jours après le traitement par BAT par rapport aux animaux ayant reçu un placebo. À la fin de l'étude, il n'y avait aucun survivant parmi les macaques rhésus exposés à la neurotoxine botulinique de sérotype A et ayant reçu un placebo, tandis que 14 macaques rhésus sur 30 (46,7 %) ayant reçu BAT ont survécu à l'exposition à la neurotoxine botulinique de sérotype A.

Les études ont démontré l'efficacité de BAT contre les sept sérotypes de la neurotoxine botulinique chez le cobaye, et contre la neurotoxine botulinique de sérotype A chez le macaque rhésus.

Aucune étude n'a été menée sur la toxicité de BAT. Les autres études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques réalisées chez le cobaye (n = 264) et le macaque rhésus (n = 12) pour étayer l'efficacité de BAT n'ont révélé aucun problème de toxicité à jusqu'à 5x la dose à échelle humaine de BAT.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques pour l'être humain ont été ajoutés dans la monographie de produit. À la lumière de l'utilisation prévue de BAT, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit BAT approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

L'antitoxine botulinique heptavalente (A, B, C, D, E, F, G) - (équine), la substance pharmaceutique de BAT, contient des fragments F(ab')2 et des fragments d'anticorps polyclonaux associés aux F(ab')2 produits à partir du plasma de chevaux ayant été immunisés contre un sérotype spécifique d'anatoxine ou de neurotoxine botulinique.

Les sept sérotypes d'antitoxine sont mélangés pour obtenir le produit heptavalent final. La puissance est exprimée en unités (U) en fonction de la quantité d'anticorps neutralisants spécifiques de la toxine pour chaque sérotype, conformément aux éléments déterminés par le test de neutralisation chez la souris. Chaque unité de BAT est conçue pour neutraliser 10 000 unités de neurotoxine botulinique de sérotypes A, B, C, D, F et G administrées en dose létale à 50 % par voie intrapéritonéale chez la souris (DLIPS50) et 1 000 unités DLIPS50 de sérotype E.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que botulism antitoxin heptavalent (A, B, C, D, E, F, G) - (equine) présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

Le procédé de fabrication de chaque sérotype de l'antitoxine inclut la chromatographie échangeuse de cations (qui permet de purifier la fraction d'immunoglobuline), la digestion à l'aide de pepsine (qui permet de produire les fragments F(ab')2 et les fragments d'immunoglobuline associés aux F(ab')2, et la chromatographie échangeuse d'anions (qui permet d'éliminer la pepsine et les impuretés protéiques digérées). En outre, le procédé de fabrication inclut deux étapes dédiées de suppression/d'inactivation virale : traitement par solvant/détergent, et filtration virale.

Un régime de contrôle approprié comprenant la détection des contaminants viraux adventices potentiels et connus est en place pour le plasma équin utilisé dans la fabrication de BAT. Des tests complets sont effectués sur la pepsine porcine, et les propriétés des résines chromatographiques sont bien établies. Dans l'ensemble, les matières proposées pour la fabrication de BAT sont de qualité appropriée et font l'objet d'un contrôle adéquat.

Une stratégie de contrôle appropriée a été mise en œuvre pour les procédés de fabrication des lots en vrac monovalents et du produit fini heptavalent à partir de la définition des attributs de qualité essentiels et des paramètres de procédé critique des opérations unitaires significatives pour lesquelles des intervalles de fonctionnement définis ont été mis en place. Grâce au programme de validation étendu, une bonne compréhension des paramètres de contrôle sous-jacents pertinents a été établie.

Le procédé de fabrication est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'antitoxine botulinique heptavalente (A, B, C, D, E, F, G) - (équine) avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées et si les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH).

Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, la constance des lots de produit final fabriqués consécutivement a été évaluée; elle a été jugée conforme aux spécifications du produit pharmaceutique et démontre l'uniformité de la fabrication.

Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique

À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée pour la substance médicamenteuse est bien étayée et est jugée satisfaisante. La durée de conservation de 60 mois à une température de -20 oC à ± 5 oC proposée pour BAT est jugée acceptable.

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

La fabrication de BAT est une activité s'inscrivant dans une campagne. La production de 2016 s'étant terminée au début du cycle d'examen relatif à cette présentation, aucune évaluation sur place officielle des installations utilisées pour la fabrication et les essais sur le produit pharmaceutique n'a été réalisée.

Le site utilisé pour la production respecte les bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

La sécurité virologique de BAT est basée sur le contrôle adéquat des matières premières, et sur deux étapes d'élimination virale validées, qui s'inscrivent dans le procédé de fabrication de BAT (traitement par solvant/détergent et filtration virale). L'étape de traitement par solvant/détergent est efficace aux fins de l'inactivation des virus à enveloppe lipidique connus tels que le virus de l'encéphalite équine, l'artérite virale équine, le virus du Nil occidental, le virus de l'anémie infectieuse des équidés, l'herpèsvirus équin, le virus rabique et le virus de la grippe équine. En outre, une étape de filtration virale robuste supprime les virus en fonction de leur taille. Cette étape est jugée efficace pour tous les virus à enveloppe lipidique susmentionnés ainsi que pour les virus non enveloppés, dont le rhinovirus équin, les adénovirus équins et les virus adéno-associés, ainsi que les parvovirus équins.

 

Date modifiée: