Sommaire des motifs de décision portant sur Portrazza
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Portrazza est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Portrazza
Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Portrazza, un produit dont l’ingrédient médicinal est le nécitumumab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2024-06-10
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02462478 – 16 mg / mL nécitumumab, solution, administration intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
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Type et numéro d’activité ou de présentation |
Date de présentation |
Décision et date |
Sommaire des activités |
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DIN 02462478 annulé avant commercialisation |
Sans objet |
Date de cessation : 2021-07-22 |
Le fabricant a avisé Santé Canada que la vente du médicament a été suspendue avant la mise sur le marché. Santé Canada a annulé le DIN conformément à l’alinéa C.01.014.6(1)a) du Règlement sur les aliments et drogues. |
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PDN Nº 193689 |
2016-03-29 |
Délivrance d’un AC 2017-03-16 |
Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Portrazza
SMD émis le : 2017-05-16
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Portrazza.
Nécitumumab
16 mg/mL, solution, voie intraveineuse
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02462478
Eli Lilly Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 193689
Le 16 mars 2017, Santé Canada a émis à l'intention d'Eli Lilly Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique, Portrazza.
L'autorisation de mise sur le marché appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Portrazza a un profil avantages/risques favorable dans le traitement des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules de type carcinome épidermoïde localement avancé ou métastatique qui n'ont pas encore reçu de chimiothérapie en traitement de cette maladie. Les patients présentant une maladie localement avancée doivent être considérés comme incurables chirurgicalement ou en raison d'une impossibilité à subir une chirurgie curative.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Portrazza (nécitumumab), un médicament antinéoplasique, est un anticorps monoclonal humain recombinant de la classe des immunoglobulines G1, qui cible le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Portrazza, en association avec la gemcitabine et le cisplatine, a été autorisé pour le traitement des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules de type carcinome épidermoïde localement avancé ou métastatique qui n'ont pas encore reçu de chimiothérapie en traitement de cette maladie. Les patients présentant une maladie localement avancée doivent être considérés comme incurables chirurgicalement ou en raison d'une impossibilité à subir une chirurgie curative.
Dans une analyse exploratoire des données de patients ≥ 70 ans, on n'a relevé aucun bienfait sur le plan de la survie globale ou de la survie sans progression. Ainsi, une évaluation approfondie devrait être envisagée en ce qui a trait au bienfait/risque de l'ajout de Portrazza à la chimiothérapie lors de la prise de décision thérapeutique individuelle chez les patients âgés de ≥ 70 ans.
L'innocuité et l'efficacité de Portrazza n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Portrazza est contre-indiqué chez les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité grave (grade 3 ou 4) au nécitumumab ou à tout autre ingrédient de la formulation. Portrazza a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Portrazza (nécitumumab à 16 mg/ml) est offert sous forme de solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient de l'acide citrique anhydre, de la glycine, du mannitol, du polysorbate 80, du chlorure de sodium, du citrate de sodium dihydraté et de l'eau pour injection.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit Portrazza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Portrazza a-t-il été autorisé?
Santé Canada considère que le profil avantages/risques de Portrazza en association avec la gemcitabine et le cisplatine est favorable dans le traitement des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) de type carcinome épidermoïde localement avancé ou métastatique qui n'ont pas encore reçu de chimiothérapie en traitement de cette maladie. Les patients présentant une maladie localement avancée doivent être considérés comme incurables chirurgicalement ou en raison d'une impossibilité à subir une chirurgie curative.
Une chimiothérapie associant deux agents est actuellement la norme de traitement chez les patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique. Ces chimiothérapies d'association combinent la gemcitabine, la vinorelbine, le paclitaxel ou le docetaxel au cisplatine ou au carboplatine dans les cas de tumeurs épidermoïdes et au pemetrexed avec un sel de platine dans les cas de tumeurs non épidermoïdes. La survie globale médiane pour les schémas chimiothérapeutiques d'association est d'environ 8,0 mois, tandis que la durée médiane de survie sans progression est d'approximativement 3,6 mois. On observe une expression du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) chez jusqu'à 85 % des patients atteints de CPNPC. Pour tenter de miser sur la fréquence élevée d'expression de l'EGFR et améliorer l'issue chez ces patients, des anticorps monoclonaux ont été mis au point pour lutter contre l'EGFR. Portrazza (nécitumumab) est un anticorps monoclonal humain recombinant de la classe des immunoglobulines G1 qui cible l'EGFR.
Il a été montré que Portrazza était efficace chez les patients atteints de CPNPC épidermoïde de stade IV n'ayant jamais reçu de traitement anticancéreux contre la maladie métastatique. L'autorisation de mise en marché reposait sur une étude de phase III internationale, multicentrique, ouverte, à deux groupes et randomisée (SQUIRE) menée auprès de 1 093 patients.
L'évaluation des avantages et des risques a conclu que l'association de Portrazza et de chimiothérapie par gemcitabine et cisplatine était associée à une amélioration statistiquement significative de la survie globale, de la survie sans progression et du délai avant l'échec du traitement, mais pas du taux de réponse objective ni des évaluations de la qualité de vie. L'amélioration clinique de la survie globale était faible (amélioration médiane de 1,6 mois) et les signes d'améliorations au niveau des paramètres secondaires étaient limités, avec des améliorations à la pertinence clinique questionnable de 0,2 mois pour la survie sans progression et de 0,7 mois pour le délai avant l'échec du traitement. Seule une petite portion de l'amélioration de la survie globale correspondait avec l'état clinique sans progression.
Les événements indésirables attendus avec cette classe de médicaments étaient plus fréquents dans les groupes traités par Portrazza que dans les groupes témoins des études randomisées. Ces effets indésirables comprenaient les éruptions cutanées, les déséquilibres électrolytiques, notamment l'hypomagnésémie, l'hypocalcémie et l'hypokaliémie (de même que des combinaisons de ces déséquilibres), et les événements thrombo-emboliques (ETE). Dans la comparaison des résultats de l'étude pivot SQUIRE et ceux de l'étude d'appui INSPIRE (voir Études d'appui de l'efficacité clinique), pour le groupe recevant Portrazza, les incidences de tout ETE et ETE veineux étaient légèrement supérieures dans l'étude INSPIRE tandis que l'incidence d'ETE artériel était plus élevée dans l'étude SQUIRE (voir Innocuité clinique). Il faut noter l'absence de données prouvant les avantages de Portrazza et l'incidence plus élevée (≥ 3 %) d'ETE veineux, y compris d'embolie pulmonaire, chez les patients ≥ 70 ans comparativement aux autres. Si l'évaluation des avantages et des risques montre un faible rapport avantage-risque positif pour Portrazza, l'incertitude relative à l'efficacité et à l'innocuité chez les personnes âgées justifie des mises en garde et des précautions particulières quant à l'administration de ce traitement d'association chez les patients de ≥ 70 ans. Les mises en garde qui suivent ont été ajoutées dans un encadré Mises en garde et précautions importantes dans la monographie de produit de Portrazza : fréquence accrue d'arrêt cardio-respiratoire ou de mort subite, risque accru d'événements thrombo-emboliques veineux ou artériels et risque accru de troubles électrolytiques (magnésium, calcium, potassium ou phosphate).
Eli Lilly Canada Inc. a soumis un plan de gestion des risques (PGR) concernant Portrazza. Santé Canada a exprimé plusieurs préoccupations au promoteur. Après examen de la réponse du promoteur, le PGR a été jugé acceptable. Le PGR a pour objectif de décrire les problèmes d'innocuité connus ou potentiels, de présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, de décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Portrazza a été jugé acceptable.
De façon générale, les avantages thérapeutiques constatés dans l'étude pivot sont positifs et les avantages du traitement par Portrazza semblent dépasser les risques. D'après les données non cliniques et les études cliniques, Portrazza présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée. La monographie de produit de Portrazza comporte les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Portrazza?
Étapes importantes de la présentation: Portrazza
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2016-03-02 |
| Dépôt de la présentation : | 2016-03-29 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2016-05-20 |
| Examen | |
| Évaluation sur place : | |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2017-01-13 |
| Évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2017-03-01 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2017-03-15 |
| Évaluation clinique terminée : | 2017-03-15 |
| Examen de l'étiquetage terminé : | 2017-03-15 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par la Directrice Générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : | 2017-03-16 |
La décision réglementaire canadienne portant sur la qualité et l'examen clinique et non clinique de Portrazza est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consultez MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consultez la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consultez le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consultez le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le nécitumumab, l'ingrédient médicinal de Portrazza, est un anticorps monoclonal recombinant humain de la classe des immunoglobulines G1 qui se lie avec une forte affinité et une grande spécificité au récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) humain et bloque le site de liaison du ligand, bloquant l'activation par tous les ligands connus et inhibant les effets biologiques pertinents in vitro. Les études démontrent que Portrazza inhibe la prolifération cellulaire tumorale dépendant de l'EGFR et qu'il peut exercer un effet cytotoxique dans les cellules tumorales par cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps.
Le schéma posologique clinique approprié a été établi en fonction des données sur l'innocuité et la pharmacocinétique tirées de deux études à doses progressives de phase I. Toutefois, une méthode bioanalytique non validée a été utilisée pour la mesure des concentrations en nécitumumab, et la dose maximale tolérée a été basée sur des données sur l'innocuité très limitées. D'autres études fondées sur la méthode bioanalytique validée ont évalué d'autres schémas posologiques. La modélisation de la pharmacocinétique/pharmacodynamie de population (incluant des données des études de phase III SQUIRE et INSPIRE) a appuyé le fait que le schéma posologique clinique retenu de 800 mg administrés aux jours 1 et 8 de cycles de 3 semaines représente la dose et le schéma appropriés pour réduire au minimum la toxicité tout en maintenant l'efficacité.
Après un pic initial, la concentration dans le temps du nécitumumab peut être décrite approximativement avec un déclin biphasique. Les données pour l'analyse de la pharmacocinétique de population sont tirées de 5 essais cliniques (y compris les études de phase III SQUIRE et INSPIRE). La variabilité entre les patients était modérée ou élevée pour les paramètres primaires. Le nécitumumab est associé à une clairance dépendant de la concentration, probablement via une distribution du médicament médiée par la cible. Le modèle de pharmacocinétique de population a confirmé que le délai avant l'atteinte de l'état d'équilibre était d'environ 100 jours. La simulation du schéma posologique clinique était associée à une concentration plasmatique minimum qui était 5 fois plus élevée que prévu pour un effet thérapeutique dans le compartiment tissulaire. En outre, la demi-vie du nécitumumab estimée à l'aide de l'analyse de pharmacocinétique de population était environ le double de celle obtenue lors de l'analyse non comportementale. Toutefois, l'estimation plus élevée à l'analyse de pharmacocinétique de population pourrait avoir été influencée par l'accumulation de médicament sur plusieurs doses. Le choix du schéma posologique actuel dans l'étude pivot semble avoir été davantage basé sur des facteurs cliniques (par ex. toxicité limitant la dose), avec des données pharmacocinétiques limitées.
Sur l'ensemble des études cliniques, on possède des données sur l'immunogénicité pour un total de 1 056 patients. D'après les 861 patients ayant des échantillons pour analyse au départ et après le traitement, le taux de détection d'anticorps dirigés contre le nécitumumab (AAM) était faible (8,6 % des patients étaient porteurs d'AAM après le traitement). Des AAM apparus en cours de traitement ont été détectés chez 4,0 % (34/861) des patients, tandis qu'on a relevé des anticorps neutralisants chez 1,5 % (13/861) des patients après l'exposition à Portrazza. Aucune analyse des événements indésirables apparus pendant le traitement (EIDT) chez les patients porteurs d'AAM comparativement aux EIDT chez les patients non porteurs d'AAM n'a été réalisée. Les données des études cliniques SQUIRE et INSPIRE n'ont montré aucune relation entre la présence d'AAM et l'incidence de réactions liées à la perfusion.
Les interactions médicamenteuses ont été examinées chez 35 patients atteints de tumeurs solides au stade avancé ayant reçu le nécitumumab en association avec la gemcitabine et le cisplatine. L'exposition systémique (moyenne géométrique normalisée pour la dose de l'aire sous la courbe [ASC]) à la gemcitabine administrée en association était accrue de 18 % et la concentration plasmatique maximale, de 66 % comparativement à l'administration de gemcitabine seule. Toutefois, la pharmacocinétique du cisplatine n'a pas changé lors de l'administration concomitante du nécitumumab, et celle du nécitumumab n'a pas été influencée par l'administration concomitante de gemcitabine et de cisplatine.
L'effet du traitement par le nécitumumab sur l'intervalle QT/QTc a été examiné chez 75 patients présentant des tumeurs solides au stade avancé. Les patients recevaient le nécitumumab à raison de 800 mg une fois par semaine sur un cycle de 6 semaines. L'étude a démontré l'absence d'effet sur l'intervalle QTc sur la base de critères définis dans les directives de l'International Council for Harmonisation (l'ICH) ICH E14. Toutefois, on a signalé des prolongations de l'intervalle QTc à titre d'EIDT chez un tiers des patients. La prolongation de l'intervalle QTc pourrait être causée par des perturbations électrolytiques, qui sont un effet secondaire connu des médicaments cytotoxiques et des anticorps monoclonaux ciblant l'EGFR.
Globalement, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Portrazza pour l'indication précisée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Portrazza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Portrazza a été principalement évaluée dans une étude de phase III internationale, multicentrique, ouverte, à deux groupes et randomisée (SQUIRE) menée auprès de 1 093 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) de type carcinome épidermoïde de stade IV (American Joint Committee on Cancer Version 7), y compris des patients ayant un indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 2), n'ayant reçu aucun traitement anticancéreux auparavant contre la maladie métastatique. Les patients étaient répartis aléatoirement pour recevoir Portrazza à raison de 800 mg avec une chimiothérapie à base de gemcitabine à 1 250 mg/m2 et de cisplatine à 75 mg/m2 (groupe Portrazza plus gemcitabine-cisplatine) ou la chimiothérapie gemcitabine plus cisplatine uniquement (groupe témoin). Les facteurs de stratification étaient l'indice fonctionnel ECOG (0, 1 par rapport à 2) et la région géographique (Amérique du Nord, Europe et Australie par rapport à Amérique du Sud, Afrique du Sud et Inde par rapport à Asie orientale). Portrazza et la gemcitabine étaient administrés aux jours 1 et 8 de chaque cycle de traitement de 3 semaines, et le cisplatine était administré au jour 1 de chaque cycle de 3 semaines. L'étude ne prévoyait pas de prémédication pour Portrazza. Le traitement préventif pour les réactions cutanées n'était pas autorisé avant le début du deuxième cycle de traitement. Les patients recevaient un maximum de six cycles de chimiothérapie dans chaque groupe. Les patients du groupe Portrazza plus gemcitabine-cisplatine dont la maladie n'avait pas progressé ont continué à recevoir Portrazza en monothérapie jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le paramètre primaire d'évaluation de l'efficacité était la survie globale (SG) tandis que les paramètres secondaires d'évaluation de l'efficacité comprenaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (TRO) et le taux de maîtrise de la maladie (TMM). Les patients se soumettaient à une évaluation radiographique de l'état de la maladie toutes les six semaines, jusqu'à la documentation radiographique d'une progression de la maladie (PM). Le paramètre primaire de SG et l'analyse primaire portaient sur la population en intention de traiter comprenant 545 patients dans le groupe Portrazza plus gemcitabine-cisplatine et 548 patients dans le groupe témoin.
Le paramètre primaire de SG s'est amélioré chez les patients du groupe Portrazza plus gemcitabine-cisplatine comparativement à ceux du groupe témoin. La SG médiane était de 11,5 mois (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 10,4, 12,6) dans le groupe Portrazza plus gemcitabine-cisplatine et de 9,9 mois (IC à 95 % : 8,9, 11,1) dans le groupe témoin, une faible amélioration de la survie médiane de 1,6 mois. Le rapport des risques (RR) associé était de 0,84 (0,74, 0,96), avec une réduction estimée du risque de décès de 15,8 %. Ces résultats sont statistiquement significatifs (p = 0,012). Les courbes de la survie de Kaplan-Meier montraient une séparation précoce en faveur du groupe Portrazza plus gemcitabine-cisplatine et la séparation, bien que faible, s'est maintenue pendant toute la durée du suivi de l'étude. Le traitement par Portrazza plus gemcitabine et cisplatine était aussi associé à une amélioration de 4,9 % de la survie à un an et à une amélioration de 3,4 % de la survie à 2 ans. Les analyses de sensibilité prédéfinies ont confirmé ces résultats, et les analyses par sous-groupes prédéfinies de la SG étaient généralement en faveur des patients traités par Portrazza, sauf pour les patients de 70 ans et plus, pour lesquels il n'y avait pas de différence dans la SG entre les groupes de traitement.
L'analyse primaire de la SSP a montré une très légère amélioration de la SSP médiane de 0,2 mois en faveur des patients traités par Portrazza (5,7 mois par rapport à 5,5 mois). Ce résultat a atteint le seuil de signification statistique (RR de 0,85, [0,74, 0,98]; p = 0,02, avec une réduction estimée du risque de 14,9 %). En outre, les avantages cliniques observés étaient très faibles et les courbes de Kaplan-Meier ont montré une très faible séparation avant 11 mois de suivi, après quoi les courbes se sont rejointes. Il y a eu aussi un très faible gain de 0,7 mois dans le délai médian avant l'échec du traitement chez les patients du groupe Portrazza plus gemcitabine-cisplatine (4,3 mois par rapport à 3,6 mois), qui était statistiquement significatif (RR = 0,84; p = 0,006). L'amélioration marginale du TRO de 2,4 % en faveur de l'ajout de Portrazza n'était pas statistiquement significative (p = 0,4). Les évaluations de l'état de santé utilisaient l'échelle autoadministrée LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) et le questionnaire EQ-5D (European Quality of Life-5 Dimensions). Globalement, l'association Portrazza avec gemcitabine et cisplatine ne correspondait pas à une amélioration ou à une détérioration convaincante de la qualité de vie liée à la santé chez ces patients.
Études d'appui
Trois autres études ont fourni des renseignements sur l'efficacité :
- Étude JFCK : cette étude de phase II ouverte et à une seule cohorte sur la gemcitabine et le cisplatine associés à Portrazza en traitement de première intention du CPNPC de type carcinome épidermoïde a appuyé l'efficacité de Portrazza dans cette association.
- Étude JFCL : étude de phase II ouverte, multicentrique et randomisée comparant la chimiothérapie paclitaxel-carboplatine plus nécitumumab à la chimiothérapie paclitaxel-carboplatine seule dans le traitement de première intention du CPNPC de type carcinome épidermoïde de stade IV.
- Étude INSPIRE : étude de phase III ouverte, multicentrique et randomisée comparant la chimiothérapie permetrexed-cisplatine plus nécitumumab à la chimiothérapie permetrexed-cisplatine seule dans le traitement de première intention du CPNPC de type carcinome non épidermoïde de stade IV.
Dans l'étude JFCK, le TRO était de 42,6 % (toutes des réponses partielles), tandis que la SG médiane était de 11,7 mois et la SSP médiane était de 5,6 mois. Toutefois, il n'y a pas eu de signe de bienfait du traitement dans l'étude d'appui randomisée INSPIRE comparant l'association Portrazza plus pemetrexed-cisplatine et la chimiothérapie à base de deux agents administrée seule chez des patients atteints de CPNPC de type carcinome non épidermoïde. Dans l'étude de phase II randomisée JFCL, l'association nécitumumab et paclitaxel-carboplatine a entraîné une augmentation du TRO, ce qui laisse envisager un effet supplémentaire par rapport au schéma paclitaxel-carboplatine seul chez les patients atteints de CPNPC de type carcinome épidermoïde. Toutefois, des tests ont montré que ce résultat n'était pas statistiquement significatif.
Indication
Le promoteur, Eli Lilly Canada, a proposé l'indication suivante :
- Portrazza (nécitumumab) est indiqué, en association avec la gemcitabine et le cisplatine, pour le traitement des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules de type carcinome épidermoïde localement avancé ou métastatique qui n'ont pas encore reçu de chimiothérapie en traitement de cette maladie.
Étant donné que la population de l'étude pivot de phase III était composée de patients atteints de CPNPC de stade IV, Santé Canada a recommandé l'indication suivante :
- Portrazza (nécitumumab) est indiqué, en association avec la gemcitabine et le cisplatine, pour le traitement de première intention des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules de type carcinome épidermoïde localement avancé ou métastatique. Les patients présentant une maladie localement avancée doivent être considérés comme incurables chirurgicalement ou en raison d'une impossibilité à subir une chirurgie curative.
La dose recommandée de Portrazza est de 800 mg sous forme de perfusion intraveineuse à dose fixe, en association avec la gemcitabine et le cisplatine, aux jours 1 et 8 de cycles de 21 jours.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Portrazza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'innocuité clinique sur Portrazza reposait principalement sur les données de l'étude SQUIRE (voir la section Efficacité clinique), une étude de phase III ouverte, randomisée, à deux groupes, multicentrique et internationale comparant Portrazza en association avec la gemcitabine et le cisplatine à la gemcitabine et le cisplatine seuls chez des patients atteints de CPNPC épidermoïde. Tous les patients avaient un IF ECOG de 0 à 2. Des études d'appui (notamment, INSPIRE, JFCL, et JFCK) ont apporté des données supplémentaires sur l'innocuité en vue d'établir le profil d'innocuité.
La population de l'innocuité dans l'étude de phase III SQUIRE portait sur 538 patients dans le groupe Portrazza plus gemcitabine-cisplatine et 541 patients dans le groupe témoin gemcitabine-cisplatine. Les EIDT les plus souvent signalés tous grades confondus qui se sont produits chez plus de 5 % des patients dans le groupe Portrazza plus gemcitabine-cisplatine étaient les troubles cutanés ou les événements connexes. On a constaté une augmentation nette des EIDT tous grades confondus dans le groupe Portrazza plus gemcitabine-cisplatine comparativement au groupe témoin pour l'hypomagnésie (29,6 % p/v à 15,2 %) et la perte de poids (13,4 % p/v à 6,3 %). Les EIDT de grade ≥ 3 qui se sont produits plus souvent dans le groupe Portrazza plus gemcitabine-cisplatine que dans le groupe témoin étaient l'éruption cutanée (3,7 % p/v à 0,2 %), l'hypomagnésémie (8,7 % p/v à 1,1 %), les vomissements (2,6 % p/v à 0,9 %) et l'hypokaliémie (3,0 % p/v à 1,5 %). On a relevé une hypocalcémie de grade ≥ 3 chez 1,5 % des patients dans le groupe Portrazza plus gemcitabine-cisplatine et chez 0,4 % seulement des patients du groupe témoin. Les taux de magnésium sont passés pendant l'étude d'un grade 0 à 2 au départ à un grade 3 ou 4 chez 17,8 % des patients du groupe Portrazza plus gemcitabine-cisplatine comparativement à 6,9 % dans le groupe témoin. De même, l'hypocalcémie est passée d'un grade 0 à 2 à un grade 3 ou 4 chez 5,9 % des patients du groupe Portrazza plus gemcitabine-cisplatine et seulement 2,3 % du groupe témoin. La section Réactions indésirables de la monographie de produit de Portrazza apporte d'autres données sur les effets toxiques liés à ce médicament.
Les agents biologiques de cette classe sont associés à un risque d'événements thrombo-emboliques (ETE) de grade élevé. L'incidence des ETE de grade élevé (grade ≥ 3) dans les groupes Portrazza plus gemcitabine-cisplatine de l'étude pivot SQUIRE et de l'étude d'appui INSPIRE (8,9 % et 10,2 %, respectivement) était supérieure à celle signalée dans la méta-analyse des études de phase III sur le cetuximab (7,4 %). Dans l'étude INSPIRE, les taux d'ETE de grade ≥ 3 étaient respectivement de 10,2 % et de 7,0 % dans le groupe Portrazza plus pemetrexed-cisplatine et le groupe témoin. Dans l'étude SQUIRE, les taux d'ETE de grade ≥ 3 étaient légèrement inférieurs dans le groupe Portrazza plus gemcitabine-cisplatine (8,9 %) que dans le groupe témoin (4,6 %). Dans l'étude SQUIRE, il s'est produit des événements thrombo-emboliques veineux (ETEV) de grade ≥ 3 chez 5,0 % des patients du groupe Portrazza plus gemcitabine-cisplatine et 2,6 % des patients du groupe témoin, avec un ETEV mortel dans chaque groupe. Cela se compare au taux d'ETEV de grade ≥ 3 de 7,6 % dans le groupe Portrazza plus gemcitabine-cisplatine de l'étude INSPIRE (avec trois décès [1 %] attribuables aux ETE pulmonaires) et de 3,5 % (y compris 4 décès [1 %] attribuables aux ETE pulmonaires) dans le groupe témoin. Toutefois, dans l'étude SQUIRE, l'incidence d'ETE artériel de grade ≥ 3 était supérieure, 3,9 % des patients (taux de mortalité de 0,4 %) ayant subi des événements dans le groupe Portrazza plus gemcitabine-cisplatine comparativement à 2,0 % (mortels dans 0,2 % des cas) dans le groupe témoin. Dans l'étude INSPIRE, les taux d'ETE artériels de grade ≥ 3 étaient de 2,6 % et de 3,5 %, respectivement.
Il y a eu un taux supérieur de morts subites ou de lien potentiel du décès avec l'ETE dans l'étude INSPIRE. Dans l'étude SQUIRE, il s'est produit un décès inexpliqué ou une mort subite chez 1,9 % et 0,4 % des patients dans le groupe Portrazza plus gemcitabine-cisplatine et le groupe témoin, respectivement. Lorsque les cas clairement associés à la progression de la maladie ont été retirés de ces groupes à l'examen des rapports de ces cas, il est resté 1 % et 0,2 % de cas inexpliqués dans les groupes de traitement respectifs. Dans la comparaison des décès associés à une infection grave dans le groupe Portrazza plus gemcitabine-cisplatine par rapport au groupe témoin, on a relevé une infection bactérienne des voies respiratoires supérieures et une pneumonie chez 1,1 % et 0,6 % et une septicémie chez 0 % et 0,4 %, respectivement.
La monographie de produit approuvée de Portrazza comporte les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Les mises en garde qui suivent ont été ajoutées dans un encadré Mises en garde et précautions importantes dans la monographie de produit de Portrazza : fréquence accrue d'arrêt cardio-respiratoire ou de mort subite, risque accru d'événements thrombo-emboliques veineux ou artériels et risque accru de troubles électrolytiques (magnésium, calcium, potassium ou phosphate).
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Portrazza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Études d'appui
Comme pour les données sur l'efficacité, les études JFCK, JFCL et INSPIRE ont apporté des données à l'appui de l'innocuité.
Portrazza avait un profil d'innocuité uniforme dans les études d'appui. Les déficits en électrolytes étaient des EIDT fréquents dans toutes les études. Parmi ces déficits, l'hypomagnésémie était la plus courante, l'incidence se situant entre 24,5 % et 34,4 % (tous les grades) dans trois études sur le CPNPC. L'hypocalcémie et l'hypokaliémie étaient aussi plus fréquentes avec les schémas à base de Portrazza comparativement aux témoins et, à l'occasion, ces déficits en électrolytes se sont produits en concomitance, exigeant une vigilance clinique accrue à la recherche des signes de conséquences cliniques. Les réactions d'hypersensibilité/liées à la perfusion étaient peu fréquentes, survenant dans 2,0 % à 6,8 % des cas dans les études d'appui. Ces réactions étaient généralement gérables. La toxicité hématologique était relativement plus fréquente, avec une augmentation de la neutropénie de grade 3/4, lorsque Portrazza était ajouté à la chimiothérapie à base de deux agents (par exemple [p. ex.], 30,2 % p/v à 23,6 % dans l'étude de phase II randomisée JFCL). De même, les infections de grade ≥ 3 étaient plus fréquemment associées à l'utilisation de Portrazza (par ex. 11,5 % p/v à 5,4 % dans l'étude INSPIRE et 17,9 % p/v à 12,7 % dans l'étude JFCL), notamment la septicémie neutropénique et l'insuffisance respiratoire (2,0 % p/v à 0,3 % pour le premier et 1,0 % p/v à 0,3 % pour le dernier dans l'étude INSPIRE).
Peu d'événements cardiaques mortels et de morts subites sont survenus, mais ils étaient plus fréquents avec le traitement à base de Portrazza, en particulier dans l'étude INSPIRE (2,3 % p/v à 0,6 %).
Les données des études d'appui confirment les résultats de l'étude pivot SQUIRE soulignant l'équilibre délicat entre un faible avantage sur le plan de la survie associé au traitement à base de Portrazza et l'augmentation des risques de certains événements indésirables redoutables.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les études non cliniques sur des modèles tumoraux de xénogreffe ont montré que le traitement par le nécitumumab, l'ingrédient médicinal de Portrazza, entraînait une inhibition de la croissance tumorale dans le cadre du CPNPC (adénocarcinome pulmonaire et carcinome épidermoïde du poumon), du cancer colorectal et d'autres types de tumeur.
La toxicité du nécitumumab a été évaluée dans le cadre d'études de doses répétées de 5 et de 26 semaines portant sur des singes cynomolgus. Aucune constatation significative liée au médicament n'a été décelée après l'administration pendant 5 semaines à des doses pouvant aller jusqu'à 40 mg/kg. Dans l'étude de 26 semaines, les singes recevaient des niveaux de dose de 0, 6, 19 ou 60 mg/kg une fois par semaine pendant 26 semaines. Après 26 semaines d'administration, aucune dose sans effet nocif observé (DSENO) n'a été établie, la toxicité cutanée ayant été observée à tous les niveaux de dose avec une gravité et un délai de survenue en fonction de la dose. Les effets cutanés étaient décrits comme une dermatite hyperplasique se présentant sous forme d'éruption cutanée, d'érythème et de desquamation sur le plan macroscopique et d'hyperplasie, d'hyperkératose et d'inflammation de l'interface lymphocytique sur le plan microscopique. Ce type de lésion cutanée est caractéristique de nombreux inhibiteurs de l'EGFR. Les taux d'exposition dans l'étude de doses répétées de 5 semaines menée sur les singes étaient semblables au taux médian d'exposition cliniquement efficace, tandis que l'exposition dans l'étude menée sur les singes pendant 26 semaines était environ deux fois plus élevée que le taux d'exposition cliniquement efficace. Globalement, les données toxicologiques laissent envisager que les patients pourraient être exposés à des concentrations de nécitumumab thérapeutique efficaces avec uniquement des effets cutanés possibles à surveiller et à traiter cliniquement.
La monographie de produit de Portrazza présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Portrazza, cette présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Portrazza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Portrazza (nécitumumab) est un anticorps monoclonal recombinant humain de la classe des immunoglobulines G1 kappa qui se lie spécifiquement au site de liaison du ligand du récepteur du facteur de croissance épidermique humain (EGFR). Le nécitumumab bloque la liaison de l'EGFR à ses ligands, déclenche l'internalisation et la dégradation de l'EGFR et médie la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps dans les cellules exprimant l'EGFR. Le nécitumumab est formulé dans une solution tamponnée au citrate contenant 10 mM de citrate de sodium, 40 mM de chlorure de sodium, 133 mM de glycine, 50 mM de mannitol et 0,01 % (p/v) de polysorbate 80; pH 6.0. Le produit fini est dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (solution saline normale) avant l'administration.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
La substance pharmaceutique, le nécitumumab, a été caractérisée de façon exhaustive au moyen de méthodes contemporaines, lesquelles appuient les méthodes analytiques retenues pour le contrôle de la substance pharmaceutique. Les données de la caractérisation confirment que la pureté et l'activité prévues du nécitumumab sont systématiquement obtenues.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies, ils sont donc considérées comme acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
Le nécitumumab est produit à l'aide de cellules de mammifères (NS0) génétiquement modifiées. Pour la fabrication, on a recours à une banque de cellules maîtresses et à une banque de cellules actives, qui sont au préalable dûment caractérisées et analysées de manière à détecter tout contaminant adventif et tout virus endogène, conformément aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (l'ICH). Les résultats des études de caractérisation génétique ont également montré la stabilité de ces banques de cellules.
La fabrication de chaque lot de nécitumumab commence par la décongélation d'un seul flacon de la banque de cellules de travail. La culture est augmentée en série. À l'achèvement, la culture est récoltée, clarifiée puis transférée pour un traitement ultérieur en aval. La fabrication en aval du nécitumumab consiste en une série caractéristique de chromatographie, d'inactivation virale, de nanofiltration et d'autres étapes de filtration. Finalement, la substance pharmaceutique purifiée en vrac est délivrée en sacs à usage unique. Les contrôles du procédé de fabrication ont été mis en évidence et appliqués aux étapes critiques et aux produits intermédiaires pendant la fabrication du nécitumumab, et comprennent des paramètres critiques du procédé, des contrôles critiques en cours de fabrication et des spécifications en cours de fabrication. Les tests et les limites pour les paramètres critiques du procédé et les contrôles critiques en cours de fabrication ont été décrits pour chaque étape et sont étayés par des données appropriées.
La validation du procédé de fabrication du nécitumumab a été effectuée à l'échelle commerciale et au site de fabrication proposé. Des études de validation ont été réalisées et décrites adéquatement, et les résultats de la validation démontrent que le procédé de fabrication à l'échelle commerciale est homogène et qu'il peut répondre aux critères d'acceptation prédéterminés.
Le procédé de fabrication du produit pharmaceutique, Portrazza, n'a pas changé pendant la mise au point et est caractéristique de la production d'anticorps monoclonaux commerciaux. Le procédé comprend la dilution de la substance pharmaceutique avec le tampon de formulation, qui est identique à la formulation de la substance pharmaceutique, la filtration stérile et, finalement, le remplissage aseptique de flacons de verre de type I fermés avec un bouchon stérile et scellés par sertissage. La validation des procédés a été effectuée au moyen de trois lots fabriqués selon le procédé commercial couvrant l'échelle du procédé proposée. Les résultats démontrent que le procédé de fabrication est en mesure de fournir un produit fini de qualité uniforme.
Les plages de valeurs des paramètres de processus de fonctionnement et les critères d'acceptation des contrôles du procédé permettent d'assurer que les caractéristiques de qualité essentielles sont respectées. Cette détermination de la criticalité reposait sur l'analyse du risque et le travail expérimental décrit dans la demande, conformément à ICH Q8 et Q9. Les contrôles critiques du procédé sont suffisamment décrits et justifiés, et les résultats laissent envisager que le procédé est maîtrisé et donc acceptable.
Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
Les spécifications de mise en circulation pour le nécitumumab ont été établies sur la base de la qualité du produit utilisé dans les essais toxicologiques et cliniques, la stabilité du nécitumumab, la variabilité du procédé et la variabilité des méthodes analytiques utilisées pour analyser la substance pharmaceutique.
Les spécifications utilisées pour la mise en circulation et la stabilité du produit pharmaceutique étaient basées sur la qualité de Portrazza utilisée dans les essais toxicologiques et cliniques, la stabilité du produit pharmaceutique, la variabilité du procédé, la variabilité des méthodes analytiques utilisées pour analyser le produit pharmaceutique et les directives de l'ICH. Ces spécifications ont été établies dans le cadre d'une approche intégrée dans la stratégie de contrôle. Cette stratégie d'analyses commerciales assure le contrôle du produit fini à la mise en circulation et pendant la durée de validité proposée du produit pharmaceutique fini. Toutes les méthodes non officinales utilisées dans la mise en circulation de la substance active ont été validées de façon satisfaisante et entièrement justifiées. Les méthodes officinales ont été qualifiées de façon adéquate pour être utilisées dans l'évaluation de la qualité du produit pour le nécitumumab.
Les renseignements fournis relativement à la mise au point, à la fabrication et au contrôle de la substance pharmaceutique et du produit pharmaceutique sont jugés satisfaisants. Les résultats des essais montrent une cohérence et une uniformité des caractéristiques de qualité du produit.
Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation de 24 mois à une température de 2 à 8 °C proposée pour Portrazza est jugée acceptable.
Les composantes proposées pour le conditionnement sont jugées acceptables.
Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Aucune évaluation sur place des installations participant à la fabrication et aux analyses de la substance médicamenteuse (nécitumumab) et du produit pharmaceutique (Portrazza) n'a été réalisée puisque des évaluations positives ont été effectuées récemment pour un autre produit dont le procédé de fabrication était semblable.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture prérécolte effectuées sur chaque lot permettent de vérifier l'absence d'agents adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus). Les différentes étapes de purification visant à éliminer et/ou à inactiver les virus sont adéquatement validées.
Les matières brutes d'origine animale ou recombinante ayant servi à la fabrication ont subi des tests permettant de garantir qu'elles sont exemptes d'agents adventices. Les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.