Sommaire des motifs de décision portant sur Brinavess

Pharmacologie clinique

Le chlorhydrate de vernakalant, l'ingrédient médicinal de Brinavess, est un médicament anti arythmique qui agit préférentiellement sur les oreillettes en prolongeant leur période réfractaire et en ralentissant la conduction des impulsions d'une manière dépendante de la fréquence. On pense que ces effets suppriment la réentrée auriculaire et qu'ils sont probablement les propriétés électrophysiologiques prédominantes qui sous-tendent les effets anti-arythmiques du vernakalant. On estime que l'activité relative exercée sélectivement par le vernakalant sur les oreillettes résulte en une période réfractaire auriculaire significativement prolongée sans effets significatifs sur la période réfractaire ventriculaire à des taux plasmatiques cliniquement pertinents dans les études électrophysiologiques.

Les propriétés uniques de blocage des canaux potassiques et sodiques du vernakalant sont renforcées dans des conditions de dépolarisations rapides, comme dans le cas de la fibrillation auriculaire d'installation récente. Brinavess a une demi-vie pharmacocinétique courte, ce qui se traduit par un début d'action rapide et une durée d'action relativement courte.

La pharmacologie clinique incluait des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Brinavess pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Brinavess approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Le programme de développement clinique, qui incluait 1 018 patients dans huit essais cliniques de phase II et de phase III, a systématiquement démontré que Brinavess permet la conversion rapide de la fibrillation auriculaire d'installation récente (moins de 7 jours) en rythme sinusal dans les 90 minutes suivant l'administration chez environ 50 % des patients. Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire qui sont revenus au rythme sinusal en moins de 90 minutes, le temps médian jusqu'à la cardioversion était de 11 minutes seulement. Chez les patients n'ayant pas subi de chirurgie cardiaque qui sont passés d'une fibrillation auriculaire à un rythme sinusal, le rythme sinusal a été maintenu pendant 24 heures chez environ 97 % des patients et pendant 7 jours chez 93 % des patients. Brinavess a également été efficace et généralement bien toléré chez les patients ayant subi une chirurgie cardiaque qui présentaient une fibrillation auriculaire d'installation récente (moins de 3 jours).

La reproductibilité des observations issues de cinq essais cliniques de phase III (ACT I, ACT II, ACT III, ACT V, AVRO), la grande ampleur de l'effet du traitement et la supériorité statistique constante par rapport aux comparateurs utilisés (placebo ou amiodarone) constituent des preuves substantielles à l'appui de l'efficacité de Brinavess. Il est important de noter, toutefois, que ces résultats ont été obtenus dans une population de patients soigneusement choisis et ne s'appliquent qu'à la fibrillation auriculaire d'installation récente.

Brinavess s'est révélé inefficace pour convertir le flutter auriculaire en rythme sinusal. Moins de 5 % des patients touchés sont passés à un rythme sinusal dans les 90 minutes suivant le début de l'administration de Brinavess. En conséquence, Brinavess n'est pas indiqué pour la conversion du flutter auriculaire en rythme sinusal. En outre, Brinavess n'a pas été efficace pour convertir la fibrillation auriculaire de plus longue durée (de 7 à 45 jours) en rythme sinusal. Moins de 10 % des patients touchés ont retrouvé un rythme sinusal dans le programme de développement clinique.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Brinavess a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Brinavess (chlorhydrate de vernakalant) est indiqué pour la conversion rapide de la fibrillation auriculaire d'installation récente en rythme sinusal chez les adultes :
  • en l'absence d'intervention chirurgicale : avec fibrillation auriculaire d'une durée ≤ 7 jours;
  • après une chirurgie cardiaque : avec fibrillation auriculaire d'une durée ≤ 3 jours.

Étant donné que Brinavess s'est révélé inefficace pour convertir le flutter auriculaire en rythme sinusal, Santé Canada a révisé l'indication proposée en ajoutant un énoncé pertinent et a approuvé l'indication suivante :

• Brinavess (chlorhydrate de vernakalant) est indiqué pour la conversion rapide de la fibrillation auriculaire d'installation récente en rythme sinusal :
  • en l'absence d'intervention chirurgicale : avec fibrillation auriculaire d'une durée ≤ 7 jours;
  • après une chirurgie cardiaque : avec fibrillation auriculaire d'une durée ≤ 3 jours.
  Brinavess n'est pas recommandé pour la conversion du flutter auriculaire au rythme sinusal.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Brinavess approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

La sécurité d'emploi de Brinavess a été évaluée dans des études cliniques menées chez 1 148 sujets, incluant des patients et des volontaires sains qui ont été exposés à Brinavess. Selon les données de 1 018 patients de huit études de phase II et de phase III, les événements indésirables le plus fréquemment observés (> 5 %) dans les 24 premières heures suivant l'administration de Brinavess ont été une dysgueusie (altération du goût) (18,2 %), des éternuements (12,9 %) et une paresthésie (7,4 %). Ces réactions sont survenues pendant ou peu après la perfusion, ont été transitoires et ont rarement été un facteur limitant pour le traitement.

L'incidence des événements indésirables graves était plus élevée chez les patients traités par Brinavess (2,8 %) que chez les patients sous placebo (0,7 %) dans les deux premières heures suivant le début de la perfusion de Brinavess. Cependant, aucune différence dans l'incidence d'événements indésirables graves n'a été constatée entre Brinavess (4,7 %) et le placebo (4,5 %) au cours de la première période complète de 24 heures. Dans les deux premières heures suivant l'administration, les événements indésirables graves survenant chez plus d'un patient traité avec Brinavess et plus fréquemment avec Brinavess qu'avec le placebo incluent l'hypotension (0,8 %), l'arrêt sinusal (0,2 %), la bradycardie sinusale (0,2 %) et la fibrillation ventriculaire (0,2 %). Aucun de ces événements indésirables graves n'a été signalé chez les patients sous placebo.

Sept décès ont été signalés chez des patients ayant reçu une perfusion de Brinavess dans le cadre du programme de développement clinique, dont deux ont été considérés comme possiblement ou probablement liés au traitement par Brinavess. Un décès est survenu dans les 24 heures suivant deux perfusions de Brinavess. Il a été déterminé que le patient aurait dû être exclu de l'étude, car il avait des antécédents de sténose aortique grave et présentait un syndrome coronarien aigu au moment de l'admission. Un autre patient est décédé le 29e jour après la perfusion de Brinavess, probablement en raison de complications d'un choc cardiogène antérieur considéré comme lié à l'administration de Brinavess. Le patient était atteint de comorbidités préexistantes.

Une sélection minutieuse des patients est nécessaire avant l'instauration de la perfusion de Brinavess afin de garantir un rapport risque-avantage optimal et de prévenir des événements indésirables involontaires ou superflus, tels que l'hypotension cliniquement significative, la bradycardie, les arythmies ou les troubles de la conduction cardiaque. Chez les patients présentant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive qui ont reçu Brinavess, on a observé une augmentation significative de l'incidence d'hypotension pendant les deux premières heures suivant l'administration de la dose par rapport aux patients qui ont reçu le placebo (13,4 % contre 4,7 %, respectivement). La prudence est de mise chez ces patients, comme l'indique la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Brinavess. De plus, Brinavess est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance cardiaque avancée, de classe III ou IV selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA), ou chez ceux qui ont présenté une insuffisance cardiaque aiguë décompensée au cours des 30 jours précédents. Brinavess est également contre-indiqué chez les patients présentant un allongement significatif de l'intervalle QT avant le traitement et chez ceux atteints d'un syndrome du QT long congénital ou acquis. Les patients ayant une pression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg avant traitement, ceux qui sont atteints d'une sténose aortique grave sous-jacente et ceux qui ont présenté un syndrome coronarien aigu dans les 30 jours précédant la date prévue du traitement par Brinavess courent un risque plus élevé d'événements indésirables hypotensifs cliniquement significatifs ou d'arythmies ventriculaires pouvant mettre la vie en danger. Par conséquent, Brinavess est contre-indiqué chez ces patients.

Afin d'assurer une sélection optimale des patients avant l'administration de Brinavess, une liste d'instructions avant perfusion doit être remplie par les professionnels de la santé qui vont administrer la perfusion de Brinavess. La liste d'instructions avant perfusion sera fournie sous la forme d'un dépliant distinct dans l'emballage du médicament et sera également accessible à partir d'un site Web dédié, tel qu'il est indiqué dans la section Posologie et administration de la monographie de produit de Brinavess. De plus, le promoteur s'est engagé à mener une étude clinique non interventionnelle post-autorisation au Canada visant à documenter l'utilisation du médicament, les taux de conversion et l'innocuité en situation clinique réelle.

La monographie de produit approuvée de Brinavess présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Les données provisoires de l'étude européenne post-commercialisation sur l'innocuité SPECTRUM, recueillies jusqu'au 17 juin 2016, confirment le profil d'efficacité et d'innocuité cliniques de Brinavess dans la pratique clinique réelle. Ce registre contient les données de suivi de 1 143 patients ayant reçu au total 1 256 instances de traitement par Brinavess, à la suite desquelles 70 % des patients atteints de fibrillation auriculaire ont retrouvé un rythme sinusal dans les 90 minutes suivant le début de la perfusion de Brinavess.

Les taux d'incidence des événements d'intérêt dans l'étude SPECTRUM sont restés relativement constants depuis le rapport provisoire précédent et sont cohérents avec les événements indésirables répertoriés dans la base de données des essais cliniques. Au total, 15 cas d'événements d'intérêt prédéfinis, à savoir l'hypotension médicalement significative, l'arythmie ventriculaire significative (définie comme tachycardie ventriculaire soutenue, torsades de pointes, fibrillation ventriculaire), le flutter auriculaire significatif et la bradycardie significative, ont été signalés. Quatorze de ces cas sont survenus dans les deux heures suivant le début de la première perfusion de Brinavess et un cas, trois heures après. Parmi ces 15 événements d'intérêt, 12 étaient des cas de bradycardie significative, ce qui correspond à une incidence cumulative de 1,0 %. On peut s'attendre à une bradycardie significative lors d'une tentative de cardioversion qui réussit à induire un rythme sinusal et qui révèle dans la foulée un dysfonctionnement sous jacent du nœud sino-auriculaire. Deux des cas de bradycardie significative sont survenus simultanément avec une hypotension significative. L'incidence cumulative des événements hypotensifs d'intérêt était de 0,2 %. Trois autres événements hypotensifs graves ont été observés, ce qui correspond à une incidence totale de 0,4 %. En outre, de rares cas de flutter auriculaire significatifs sur le plan hémodynamique et accompagnés d'une conduction auriculo-ventriculaire 1:1 ont été observés, l'incidence cumulative étant de 0,1 %.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Brinavess approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.