Sommaire des motifs de décision portant sur Ocaliva

 

Pharmacologie clinique

L'acide obéticholique, l'ingrédient médicinal d'Ocaliva, est un agoniste du récepteur farnésoïde X (FXR), un récepteur nucléaire exprimé dans le foie et les intestins. Le FXR est un régulateur clé de la voie des acides biliaires et des voies inflammatoires, fibrotiques et métaboliques. L'activation du FXR diminue la concentration intracellulaire des acides biliaires dans les hépatocytes en bloquant la synthèse de novo à partir du cholestérol et en augmentant le transport des acides biliaires hors des hépatocytes. Ces mécanismes limitent la quantité globale d'acides biliaires en circulation tout en favorisant la cholérèse, ce qui réduit l'exposition hépatique aux acides biliaires.

La pharmacologie clinique comprend des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'utilisation d'Ocaliva pour l'indication précisée.

Afin d'appuyer l'autorisation des comprimés d'Ocaliva (acide obéticholique) à 10 mg devant être mis sur le marché, une étude de bioéquivalence (étude 747-115) menée chez des sujets à jeun a permis de comparer les comprimés de 10 mg d'Ocaliva (acide obéticholique) proposés aux comprimés d'acide obéticholique de 10 mg administrés dans l'étude clinique pivot de phase III (étude 747-301). Cette étude satisfait aux normes de bioéquivalence applicables pour l'acide obéticholique sur les paramètres soumis à une transformation logarithmique calculés d'après les données mesurées. De plus, la teneur en médicament mesurée dans les lots testés et celle mesurée dans les produits de référence utilisés dans le cadre de l'étude (pourcentage indiqué sur l'étiquette) ne différaient pas de plus de 5 %.

Afin d'appuyer les recommandations posologiques (c.-à-d. administration avec ou sans nourriture) et les énoncés sur l'effet de la nourriture sur la pharmacocinétique de l'acide obéticholique, le promoteur a présenté une étude de biodisponibilité (étude 747-104) comparant les comprimés proposés d'Ocaliva (acide obéticholique) à 10 mg administrés en une dose unique à jeun et après un repas à teneur élevée en lipides et en calories. Les données de l'étude 747-104 indiquent que la biodisponibilité de l'acide obéticholique contenu dans les comprimés proposés d'Ocaliva (acide obéticholique) à 10 mg n'était pas comparable lors d'une administration à jeun et après un repas à teneur élevée en lipides et en calories.

Une exemption a été demandée quant à l'exigence de mener une étude de biodisponibilité comparative sur le comprimé de 5 mg en raison de la proportionnalité existant avec le comprimé de 10 mg ayant été administré dans le cadre des études 747-104 et 747-115. Santé Canada considère que les comprimés de 5 mg et de 10 mg sont proportionnels. Les données présentées respectent les exigences énoncées dans la politique de Santé Canada intitulée Bioéquivalence des formulations proportionnelles - Formes pharmaceutiques orales solides (1996).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Ocaliva approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique d'Ocaliva a été évaluée dans le cadre d'une étude randomisée de phase III, menée à double insu et contrôlée par un placebo d'une durée de 12 mois (étude 747-301, POISE). L'étude comprenait 216 patients atteints de cholangite biliaire primitive (CBP) et traités par l'acide ursodésoxycholique (AUDC) depuis au moins 12 mois (à une dose stable depuis au moins 3 mois) ou dont l'intolérance à l'AUDC les avait empêchés de prendre l'AUDC depuis au moins 3 mois. Les patients étaient admis à l'étude si leur taux de phosphatase alcaline (PA) était au moins 1,67 fois supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou si leur taux de bilirubine totale était plus d'une fois supérieur à la LSN, mais moins de deux fois supérieur à la LSN. Les patients étaient exclus de l'essai s'ils étaient atteints d'une autre maladie du foie, s'ils présentaient une décompensation hépatique significative sur le plan clinique (c.-à-d. hypertension portale et ses complications, cirrhose et ses complications ou syndrome hépato-rénal), un prurit grave ou un score de 15 ou plus au Model for End-Stage Liver Disease (MELD) [modèle d'insuffisance hépatique terminale].

Les patients ont été répartis aléatoirement (1:1:1) parmi trois groupes :

• Ocaliva à 10 mg une fois par jour pendant 12 mois, soit la durée totale de l'étude (nombre de patients [n] = 73)
• Ocaliva à une dose progressive (5 mg une fois par jour pendant les 6 premiers mois, avec possibilité d'augmenter la dose à 10 mg une fois par jour pendant les 6 derniers mois chez les patients tolérant bien Ocaliva mais qui présentaient un taux de PA au moins 1,67 fois supérieur à la LSN et/ou un taux de bilirubine totale supérieur à la LSN ou une diminution du taux de PA de moins de 15 %) (n = 70)
• Placebo (n = 73)

Ocaliva ou le placebo ont été administrés en association avec l'AUDC chez 93 % des patients pendant l'étude et en monothérapie chez 7 % des patients qui présentaient une intolérance à l'AUDC.

Le paramètre primaire était l'analyse des répondeurs au 12e mois, la réponse étant définie par un ensemble de trois critères : un taux de PA inférieur à 1,67 fois la LSN, un taux de bilirubine totale inférieur ou égal à la LSN et une diminution du taux de PA d'au moins 15 %. La LSN pour le taux de PA avait été établie à 118 U/L pour les femmes et à 124 U/L pour les hommes. La LSN pour le taux de bilirubine totale avait été établie à 1,1 mg/dL pour les femmes et à 1,5 mg/dL pour les hommes.

Les données issues de deux études d'observation (Global PBC Study Group et UK-PBC Cohort) ont été utilisées pour prouver qu'un taux élevé de PA et un taux anormal de bilirubine sont liés à des résultats plus défavorables chez les patients atteints de CBP pour ce qui est de la durée de survie sans greffe. Le Global PBC Study Group est une collaboration multicentrique internationale entre 15 centres situés dans 8 pays d'Amérique du Nord et d'Europe; l'analyse a porté sur des données cliniques regroupées issues d'une base de données rétrospective de 6 191 patients atteints de CBP. La UK-PBC Cohort est une base de données comprenant les données individuelles de > 5 900 patients atteints de CBP résidant au Royaume-Uni. Les résultats indiquent qu'un taux anormal de bilirubine est associé à un pronostic moins favorable chez les patients atteints de CBP par rapport à un taux normal de bilirubine. Plus important encore, l'analyse du Global PBC Study Group démontre qu'il existe un lien entre un taux plus élevé de PA et un taux normal de bilirubine d'une part, et un risque plus élevé de greffe du foie et/ou de décès d'autre part. La principale conclusion de la validation du taux de PA comme paramètre biochimique est que le taux de PA (PA ≤ 1,67 fois la LSN et diminution d'au moins 15 % par rapport aux valeurs initiales) au 12e mois est un bon facteur prédictif des résultats cliniques chez les patients atteints de CBP à un stade précoce; par conséquent, le paramètre d'efficacité de substitution utilisé dans le cadre de l'étude pivot peut être considéré comme étant acceptable jusqu'à ce que des données probantes plus directes issues d'études cliniques sur l'effet d'Ocaliva sur les résultats objectifs comme l'augmentation de la durée de survie sans greffe et du délai avant le décès soient disponibles.

Dans l'étude pivot, la population était composée à 91 % de femmes et à 94 % de personnes de race blanche. L'âge moyen était de 56 ans (intervalle de 29 à 86 ans). Le taux initial moyen de PA était de 323,2 U/L, ce qui correspond à 2,74 fois la LSN. Environ 29 % des patients présentaient un taux de PA supérieur à 3 fois la LSN. Le taux initial moyen de bilirubine totale était de 0,65 mg/dL, et il était inférieur ou égal à la LSN chez 92 % des patients inscrits. Au départ, 4 patients (5 %) du groupe recevant Ocaliva à 10 mg, 7 patients (10 %) du groupe recevant Ocaliva à une dose progressive et 9 patients (12 %) du groupe recevant le placebo présentaient une cirrhose.

Les caractéristiques démographiques des patients de l'étude pivot étaient représentatives d'une population atteinte de CBP, soit principalement des femmes de race blanche et d'âge moyen; 93 % des participants à l'étude pivot recevaient l'AUDC et ne répondaient pas au traitement selon les critères de réponse.

Les doses d'Ocaliva évaluées dans le cadre de cette étude étaient les suivantes : 10 mg pendant 12 mois, soit la durée totale de l'étude, et une augmentation progressive de la dose d'Ocaliva, selon laquelle tous les patients recevaient 5 mg pendant les 6 premiers mois de la période de traitement. Au 6e mois, les patients continuaient de recevoir la dose de 5 mg s'ils avaient atteint le paramètre primaire et/ou s'ils présentaient des problèmes de tolérance; ils passaient à la dose de 10 mg jusqu'à la fin de la période de 12 mois s'ils n'avaient pas atteint le paramètre primaire composite et toléraient bien Ocaliva.

Dans l'étude pivot, le traitement par Ocaliva (dose progressive ou dose de 10 mg) a entraîné des améliorations statistiquement et cliniquement significatives du taux de PA dès la deuxième semaine de traitement. Au 6e mois, 51 % des patients du groupe recevant Ocaliva à 10 mg et 34 % des patients du groupe recevant une dose progressive d'Ocaliva avaient atteint le paramètre composite comparativement à 7 % des patients du groupe recevant le placebo.

Au 12e mois, le pourcentage de patients ayant atteint le paramètre composite était de 46 % et de 48 % pour le groupe recevant une dose progressive d'Ocaliva et Ocaliva à 10 mg, respectivement, comparativement à 10 % pour le groupe recevant le placebo. La différence entre le groupe recevant le placebo et chacun des groupes recevant Ocaliva était significative sur le plan statistique (p < 0,0001). Pour les deux groupes de traitement par Ocaliva, la différence moyenne selon la méthode des moindres carrés (erreur-type [E.-T.]) des réductions absolues du taux de PA par rapport aux valeurs initiales était statistiquement significative (p < 0,0001) lors de toutes les mesures comparativement au groupe recevant le placebo. Au 12e mois, le pourcentage moyen de diminution par rapport aux valeurs initiales selon la méthode des moindres carrés était de 33 % et de 39 % pour le groupe recevant une dose progressive d'Ocaliva et Ocaliva à 10 mg, respectivement, comparativement à une diminution de 5 % pour le groupe recevant le placebo.

Au 6e mois et au 12e mois, plus de 25 % et 30 % des patients recevant Ocaliva ont présenté une diminution du taux de PA de ≥ 40 %, respectivement, comparativement à 0 % et à 1 % des patients recevant le placebo. Au cours des 6 premiers mois de traitement, le groupe recevant Ocaliva à 10 mg a présenté une réduction plus importante du taux de PA par rapport aux valeurs initiales, comparativement au groupe recevant une dose progressive d'Ocaliva (c.-à-d. 5 mg), ce qui appuie l'existence d'une relation dose-réponse entre les doses d'Ocaliva à 5 mg et à 10 mg. Le pourcentage de patients ayant atteint le paramètre composite est passé de 35 % à 50 % pour le groupe recevant une dose progressive d'Ocaliva (6e mois et 12e mois, respectivement) et il s'est maintenu au sein du groupe recevant Ocaliva à 10 mg (58 % au 6e mois, 55 % au 12e mois). L'augmentation observée du 6e mois au 12e mois dans le groupe recevant une dose progressive d'Ocaliva est attribuable au sous-groupe de patients ayant commencé à recevoir la dose plus élevée de 10 mg à la suite de la visite du 6e mois par rapport à ceux qui ont continué de recevoir la dose d'Ocaliva de 5 mg.

Une diminution de la variation absolue du taux de bilirubine totale par rapport aux valeurs initiales a été observée dans les deux groupes recevant Ocaliva, alors qu'une augmentation a été observée dans le groupe recevant le placebo. Une amélioration des valeurs de l'alanine aminotransférase (ALT), de l'aspartate aminotransférase (AST) et de la gamma-glutamyltransférase (GGT) par rapport aux valeurs initiales a été observée dans les deux groupes de traitement; aucune amélioration n'a été observée par rapport aux valeurs initiales dans le groupe recevant le placebo. Les améliorations ont été observées dès la 2e semaine suivant le début du traitement et ont atteint leur niveau maximal au 3e mois. Par conséquent, l'étude pivot révèle que le médicament exerce un effet positif sur les deux marqueurs de la cholestase, soit le taux de PA et le taux de GGT.

Dans l'analyse du sous-groupe des patients ? 65 ans, seuls 5 patients avaient reçu Ocaliva à une dose ≤ 5 mg et 21 patients avaient reçu Ocaliva à 10 mg. Au 12e mois, 40 % (4) des patients du groupe recevant une dose progressive d'Ocaliva et 29 % (5) des patients du groupe recevant Ocaliva à 10 mg avaient atteint le paramètre composite. L'analyse limitée des données des patients ≥ 65 ans a révélé une tendance indiquant une meilleure réponse avec la dose plus faible d'Ocaliva par rapport à la dose plus élevée d'Ocaliva (5 mg par rapport à 10 mg). Étant donné que la dose de départ proposée est de 5 mg pour tous les groupes d'âge, si une réponse adéquate est obtenue, aucune augmentation de la dose n'est nécessaire; par conséquent, aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patients de plus de 65 ans.

La durabilité des effets d'Ocaliva fait l'objet d'une évaluation dans le cadre d'études portant sur l'innocuité et l'efficacité à long terme qui sont toujours en cours; l'analyse des données préliminaires (données de suivi à 2 ans) a démontré la persistance de l'effet des doses de 5-10 mg sur la réduction du taux de PA et de bilirubine totale. L'effet du traitement observé dans le cadre de l'étude pivot (pourcentage de patients ayant atteint le paramètre primaire composite) a été maintenu au cours de la période ouverte subséquente de 12 mois (62 % pour la dose progressive d'Ocaliva et 50 % pour Ocaliva à 10 mg au 12e mois des études portant sur l'innocuité et l'efficacité à long terme).

Dans l'ensemble, les résultats de l'étude pivot appuient l'indication précisée d'Ocaliva à la dose proposée chez les patients atteints de CBP à un stade précoce ou modéré qui reçoivent un traitement par l'AUDC, mais qui ne répondent pas adéquatement au traitement. Compte tenu du fait que les résultats de l'étude sont fondés sur un paramètre biochimique de substitution, les preuves confirmant l'efficacité d'Ocaliva feront l'objet d'une évaluation lorsque les données sur les résultats objectifs seront disponibles. Voir la question 4. Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Ocaliva en monothérapie

L'efficacité d'Ocaliva en monothérapie a été évaluée chez des adultes atteints de CBP qui présentaient une intolérance à l'AUDC. Dans le cadre de l'étude pivot randomisée de phase III, menée à double insu et contrôlée par placebo d'une durée de 12 mois (étude 747-301, POISE), 16 patients (7,4 %) de la population de l'étude ne recevaient par l'AUDC au départ, soit 5 patients du groupe recevant le placebo, 5 patients du groupe recevant une dose progressive d'Ocaliva et 6 patients du groupe recevant Ocaliva à 10 mg. Au 12e mois, le nombre de patients traités par Ocaliva en monothérapie comprenait 3 patients recevant le placebo, 5 patients recevant une dose progressive d'Ocaliva et 5 patients recevant Ocaliva à 10 mg. Dans les groupes recevant une dose progressive d'Ocaliva et Ocaliva à 10 mg, 2 patients (40 %) et 1 patient (17 %), respectivement, ont atteint le paramètre primaire composite comparativement à 0 % des patients du groupe recevant le placebo. La dose efficace minimale de 5 mg d'Ocaliva n'a été évaluée que chez 5 patients du groupe recevant une dose progressive d'Ocaliva. L'efficacité de la dose de 5 mg d'Ocaliva était appuyée par une légère diminution du taux de PA (-46,7 [72,9] U/L) comparativement au groupe recevant Ocaliva à 10 mg (-157,6 [66,1] U/L), tandis qu'une augmentation du taux de PA a été observée dans le groupe recevant le placebo.

Les résultats de l'étude pivot étaient conformes à ceux de l'étude 747-201 de phase II qui était précisément conçue pour évaluer l'efficacité d'Ocaliva en monothérapie. Il s'agissait d'une étude multicentrique randomisée, menée à double insu et contrôlée par placebo, à doses multiples (10 mg et 50 mg d'Ocaliva) et à groupes parallèles portant sur l'administration d'Ocaliva en monothérapie chez des patients présentant un diagnostic probable ou établi de CBP. L'étude comprenait 20 patients ayant reçu Ocaliva à 10 mg pendant 3 mois. Le paramètre primaire d'efficacité était le pourcentage de variation du taux sérique de PA par rapport aux valeurs initiales à la 12e semaine ou selon la dernière valeur de PA observée pendant le traitement. Les résultats ont révélé une diminution statistiquement significative du taux de PA par rapport aux valeurs initiales au 3e mois dans le groupe recevant Ocaliva à 10 mg comparativement au groupe recevant le placebo. Le pourcentage moyen de variation par rapport aux valeurs initiales du taux de PA était de -44,5 % et de -37,6 % pour les groupes recevant Ocaliva à 10 mg et à 50 mg, respectivement, comparativement à une augmentation de 0,4 % dans le groupe recevant le placebo. Le pourcentage de patients ayant atteint le critère composite relatif au taux de PA et de bilirubine (paramètre d'efficacité utilisé dans l'étude pivot) a été significativement plus élevé avec le traitement par Ocaliva à 10 mg (44 %) comparativement au placebo (5 %).

Même si l'efficacité du médicament s'est révélée prometteuse au 3e mois selon les résultats de l'analyse des données regroupées (études 747-301 et 747-201), l'efficacité d'Ocaliva en monothérapie à long terme (durée de plus de 3 mois) n'a pas encore été établie étant donné qu'elle est fondée sur un très petit nombre de patients (2 patients du groupe recevant une dose progressive d'Ocaliva et 1 patient du groupe recevant Ocaliva à 10 mg). Les avantages cliniques d'Ocaliva en monothérapie feront l'objet d'une évaluation plus approfondie dans le cadre d'une étude post-commercialisation. Voir la question 4. Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Analyse globale de l'efficacité

Les études présentées appuient l'utilisation d'Ocaliva pour le traitement de la CBP en association avec l'AUDC chez les adultes présentant une réponse inadéquate à l'AUDC ou en monothérapie chez les adultes présentant une intolérance à l'AUDC. L'indication recommandée est la même que celle déposée avec la présentation.

Étant donné la lente évolution naturelle de la CBP, l'efficacité d'Ocaliva sur les résultats objectifs n'a pas encore été établie. Cependant, les résultats de l'étude pivot ont démontré les avantages cliniques d'Ocaliva pour ce qui est des paramètres de substitution relatifs à l'évolution de la CBP (taux de PA et de bilirubine; principalement en ce qui concerne la réduction du taux de PA). La majorité des patients de l'étude présentaient une CBP à un stade précoce. En parallèle, une sous-population de patients atteints de CBP (jusqu'à 50 %) présentent une réponse inadéquate ou une intolérance à l'AUDC, le seul médicament autorisé au Canada pour le traitement de la CBP. Par conséquent, il existe un besoin non comblé pour ce médicament au sein de la population atteinte de CBP.

Dans l'ensemble, les paramètres de substitution ont démontré qu'Ocaliva présente un profil avantages-risques favorable; toutefois, l'efficacité d'Ocaliva en ce qui concerne les résultats objectifs devra être confirmée dans le cadre de futures études cliniques. Le promoteur mène actuellement deux études cliniques à long terme visant à fournir des données probantes permettant de confirmer l'innocuité et l'efficacité d'Ocaliva selon les résultats objectifs comme la survie sans greffe. Ocaliva a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer d'autres études pour en confirmer les avantages cliniques. Une évaluation supplémentaire aura lieu une fois que les études demandées auront été présentées.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Ocaliva approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique d'Ocaliva a été évaluée chez un total de 432 patients atteints de CBP dans trois études cliniques de phase II et de phase III, menées à double insu et contrôlées par placebo. Parmi ces patients, 290 ont été traités par Ocaliva pendant au moins 6 mois, 232 ont été traités pendant au moins 12 mois et 70 ont été traités pendant au moins 2 ans. Ainsi, 131 patients ont reçu Ocaliva à 10 mg une fois par jour et 70 patients ont reçu Ocaliva à 5 mg une fois par jour.

Les réactions indésirables au médicament les plus courantes (fréquence ≥ 5 % dans l'un ou l'autre groupe recevant Ocaliva et au moins 3 % plus élevée que celle observée dans le groupe recevant le placebo) ont été le prurit/les éruptions cutanées, la fatigue, la douleur et la gêne abdominale, la douleur oropharyngée, l'arthralgie, la douleur liée à l'intervention, l'œdème périphérique, les palpitations, l'eczéma et la pyrexie.

Dans le cadre des études contrôlées par placebo, plus de patients ayant reçu Ocaliva ont connu des événements indésirables graves apparus en cours de traitement comparativement aux patients ayant reçu le placebo. Le prurit était l'événement indésirable le plus fréquemment signalé. Parmi les patients traités par Ocaliva, 68 % ont signalé un prurit comparativement à 40 % des patients ayant reçu le placebo. L'incidence des troubles gastro-intestinaux était également plus élevée dans le groupe traité par Ocaliva (43 % par rapport à 39 %). Les événements indésirables classés comme des troubles hépatobiliaires n'ont été signalés que chez les patients traités par Ocaliva (35 % par rapport à 0 % dans le groupe ayant reçu le placebo).

L'incidence du prurit augmentait parallèlement à l'augmentation de la dose et a atteint sa valeur la plus élevée à la dose de 50 mg (84 %) et sa valeur la plus faible chez les patients traités selon une augmentation de la dose de 5 mg à 10 mg (56 %). Le prurit s'aggravait parallèlement à l'augmentation de la dose, comme le démontre l'incidence de 37 % de prurit grave chez les patients recevant la dose de 50 mg comparativement à seulement 19 % chez les patients recevant la dose progressive.

Dans le cadre de l'étude pivot de phase III d'une durée de 12 mois (POISE), les patients du groupe recevant une dose progressive d'Ocaliva présentaient une incidence plus faible de prurit, généralement, ainsi qu'une incidence plus faible de prurit grave comparativement au groupe recevant Ocaliva à 10 mg. Le délai moyen d'apparition de tout événement de prurit, peu importe la gravité, était d'environ 7 semaines dans le groupe recevant Ocaliva à 10 mg, d'environ 2 mois dans le groupe recevant une dose progressive d'Ocaliva et de 3 mois ou moins dans le groupe recevant le placebo. Le délai moyen d'apparition d'un prurit grave était plus court dans le groupe recevant Ocaliva à 10 mg que dans le groupe recevant une dose progressive d'Ocaliva et celui recevant le placebo (environ 46 jours, environ 160 jours et environ 102 jours, respectivement). L'analyse de l'effet des interventions utilisées pour la prise en charge du prurit (c.-à-d. interruption temporaire du traitement, antiprurigineux) a démontré que toutes les stratégies de prise en charge offraient une réussite semblable.

L'incidence de la fatigue, autre symptôme de la CBP, était également liée à la dose dans l'étude pivot de phase III. L'incidence de la fatigue était semblable dans les groupes recevant Ocaliva et le placebo en association.

Une toxicité hépatique, exprimée sous forme de taux élevés d'ALT et d'AST, a été observée chez des volontaires sains lors de l'administration d'Ocaliva à des doses supérieures à la dose recommandée. À une dose de 250 mg, 50 % des patients présentaient une augmentation des taux d'ALT et d'AST, le taux d'ALT le plus élevé étant légèrement supérieur à 5 fois la LSN. Les taux d'ALT et d'AST ont tous deux diminué pour se rapprocher des valeurs initiales à la suite de l'arrêt du traitement. Dans le cadre de la même étude, des augmentations moins importantes des enzymes ALT et AST ont également été observées à une dose d'Ocaliva de 100 mg. Ces résultats sont conformes aux résultats des études de toxicologie animale ayant démontré les effets toxiques d'Ocaliva sur le foie (augmentation des taux d'enzymes hépatiques).

Dans l'ensemble, 25 événements indésirables hépatiques ont été observés chez 14 patients. L'incidence était plus élevée dans le groupe recevant Ocaliva que dans celui recevant le placebo (5 % par rapport à 1 %). L'incidence semblait liée à la dose étant donné que l'incidence d'événements indésirables hépatiques la plus élevée a été observée dans le groupe recevant Ocaliva à 50 mg. Trois patients (5 %) du groupe recevant Ocaliva à 50 mg et 1 patient (1 %) du groupe recevant une dose progressive d'Ocaliva ont connu un trouble hépatique grave comparativement à aucun patient du groupe recevant le placebo. Le délai avant l'apparition d'un événement hépatique grave dans le groupe recevant une dose progressive d'Ocaliva était substantiellement plus long que celui observé dans le groupe recevant Ocaliva à 50 mg (360 jours et 23 jours, respectivement). Dans le cadre des études menées à double insu et contrôlées par placebo, 9 patients recevant Ocaliva (13 %) ont présenté un événement indésirable de type trouble hépatique apparu en cours de traitement ayant été considéré comme étant lié à Ocaliva.

Les études pharmacocinétiques ont révélé une exposition plus élevée au médicament et à ses métabolites chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cette observation est particulièrement pertinente dans le cas des patients présentant une insuffisance hépatique modérée à grave pour lesquels on recommande un ajustement posologique. Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Les avantages de l'administration du médicament aux patients atteints de CBP à un stade avancé devraient surpasser le risque de lésions hépatiques supplémentaires liées à l'administration du médicament.

Au cours de l'évolution de la maladie, les patients atteints de CBP finissent généralement par présenter une dyslipidémie qui peut être associée ou non à un risque accru de troubles cardiovasculaires. Les données en matière d'innocuité accessibles à ce jour n'indiquent pas de risque accru de troubles cardiovasculaires chez les patients traités par Ocaliva. L'incidence des troubles cardiovasculaires était semblable entre les groupes ayant reçu Ocaliva et le placebo. Toutefois, le risque de troubles cardiovasculaires liés à l'administration continue d'Ocaliva à long terme demeure incertain. Le risque cardiovasculaire découlant de l'utilisation d'Ocaliva à long terme sera évalué dans le cadre des études post-commercialisation.

Le profil d'innocuité d'Ocaliva administré en monothérapie a été comparé à celui d'Ocaliva administré en concomitance avec l'AUDC. L'incidence du prurit était plus élevée chez les patients qui ne recevaient pas l'AUDC comparativement à ceux recevant l'AUDC en concomitance (81 % par rapport à 66 % dans le groupe recevant Ocaliva + AUDC). Les troubles hépatiques apparaissaient plus fréquemment chez les patients traités en concomitance par l'AUDC que chez ceux recevant Ocaliva en monothérapie (5 % par rapport à 2 %). L'incidence de la fatigue était plus faible chez les patients recevant Ocaliva en monothérapie que chez les patients recevant l'AUDC en concomitance (4 % par rapport à 16 % chez les patients recevant Ocaliva + AUDC), tandis que l'incidence de la fatigue dans le groupe recevant le placebo était semblable à celle observée dans les groupes traités avec et sans AUDC (14 % et 13 %, respectivement).

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité d'Ocaliva est acceptable et gérable pour le traitement de la CBP en association avec l'AUDC chez les adultes présentant une réponse inadéquate à l'AUDC ou en monothérapie chez les adultes présentant une intolérance à l'AUDC. L'innocuité à long terme sera étudiée de façon plus approfondie dans le cadre d'études en cours portant sur l'innocuité. Le risque de toxicité hépatique est suffisamment décrit dans la monographie de produit d'Ocaliva, tout comme les stratégies d'atténuation (ajustement posologique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à grave). Ocaliva a été autorisé en vertu de la Ligne directrice sur les AC-C en raison de données cliniques prometteuses, malgré la nécessité d'effectuer d'autres études pour en confirmer les avantages cliniques. Une évaluation supplémentaire aura lieu une fois que les études demandées auront été présentées.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Ocaliva approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.