Sommaire des motifs de décision portant sur Adlyxine

Pharmacologie clinique

Adlyxine renferme comme ingrédient médicinal du lixisénatide, qui est un agoniste sélectif du récepteur du GLP-1. Le lixisénatide augmente la libération glucodépendante de l'insuline, diminue la sécrétion du glucagon et ralentit la vidange gastrique, diminuant ainsi la vitesse à laquelle le glucose postprandial entre dans la circulation. Dans l'ensemble, ces effets contribuent à réduire les concentrations de glycémie plasmatique à jeun et de glycémie plasmatique postprandiale.

La pharmacologie clinique comprend des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain.

En présence d'anticorps dirigés contre le médicament, l'exposition moyenne au lixisénatide était augmentée d'environ 5 fois, la clairance apparente moyenne était réduite et une augmentation correspondante de la demi-vie apparente moyenne a été observée, comparativement aux paramètres pharmacocinétiques relevés en l'absence d'anticorps anti-médicament chez les patients atteints de diabète de type 2.

Le lixisénatide est principalement éliminé par voie rénale, plus précisément par filtration glomérulaire, puis par réabsorption tubulaire et dégradation protéolytique ultérieure, avec pour résultat des peptides et des acides aminés de plus petite taille.

L'administration du lixisénatide par voie sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou le bras de sujets obèses a été associée à des profils pharmacocinétiques comparables.

D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'âge, le sexe et la race n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du lixisénatide.

Aucun ajustement posologique du lixisénatide n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le dysfonctionnement hépatique ne devrait pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique du lixisénatide, puisqu'il s'agit d'un peptide et qu'il est principalement éliminé par les reins.

Adlyxine ralentit la vidange gastrique, ce qui peut réduire la vitesse d'absorption et augmenter le délai d'atteinte de la concentration maximale des médicaments administrés par voie orale. Bien qu'aucun ajustement posologique ne soit requis, il est toutefois recommandé d'administrer l'acétaminophène, l'atorvastatine, les contraceptifs oraux et les autres médicaments dont l'efficacité repose tout particulièrement sur une concentration seuil, comme les antibiotiques, une heure avant l'injection d'Adlyxine. De plus, le rapport normalisé international (RNI) doit faire l'objet d'une surveillance plus étroite lorsque Adlyxine est administré en concomitance avec de la warfarine.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Adlyxine approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique d'Adlyxine chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 a été établie principalement d'après les données de 11 études de phase III. Santé Canada a estimé que six études contrôlées par placebo étaient des études pivots à l'appui des indications d'Adlyxine pour lesquelles une autorisation est demandée, y compris des études sur l'emploi d'Adlyxine comme monothérapie ou comme traitement d'appoint à la metformine, à une sulfonylurée (seule ou en association avec la metformine), à la pioglitazone (seule ou en association avec la metformine) ou à une insuline basale (seule ou en association avec la metformine). Santé Canada a également évalué l'étude ELIXA, une étude sur les paramètres cardiovasculaires nécessaire pour établir l'innocuité cardiovasculaire d'Adlyxine en conformité avec l'Avis concernant l'approche provisoire pour évaluer le risque cardiovasculaire des nouveaux médicaments antidiabétiques pour le traitement du diabète de type 2. Les examens effectués à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références pour l'évaluation de cinq études à l'appui de phase III.

Dans les études pivots de phase III contrôlées, la période de traitement principale était de 24 ou de 26 semaines, à l'exception de l'étude sur la monothérapie dans le cadre de laquelle le traitement par Adlyxine a duré 12 semaines.

Dans 6 des 11 études contrôlées de phase III, à la fin de la période de traitement principale, l'administration d'Adlyxine s'est poursuivie dans le cadre d'un traitement à long terme, à double insu et contrôlé par placebo (5 études) ou d'un traitement sans insu contrôlé par médicament actif (1 étude).

Dans toutes les études pivots de phase III, l'âge moyen de la population à l'étude variait d'environ 54 ans à 57 ans. La proportion de patients âgés de 65 ans ou plus se situait entre 12,7 % et 23,9 %. Une étude axée uniquement sur les personnes âgées (étude GetGoal-O) n'a recruté que des patients âgés de 70 ans et plus. La proportion d'hommes fluctuait de 43 % à 52 %. Les proportions de patients de race blanche, d'origine asiatique et de race noire variaient respectivement de 52 % à 90 %, de 4,5 % à 45 % et de 0,8 % à 4,8 %. L'indice de masse corporelle moyen des patients au début des études se situait entre 30 kg/m² et 34 kg/m². Dans l'étude sur l'emploi d'Adlyxine en monothérapie et les études sur le traitement d'appoint par Adlyxine en association avec la metformine ou la pioglitazone, les taux moyens initiaux d'HbA1c oscillaient entre 8,0 % et 8,1 %, tandis que dans les études sur le traitement d'appoint par Adlyxine en association avec une sulfonylurée ou une insuline basale, les moyens taux initiaux d'HbA1c fluctuaient entre 8,2 % et 8,4 %. Dans l'étude sur la monothérapie pour laquelle des patients naïfs de traitement ont été recrutés, la durée moyenne du diabète était de 2,5 ans, alors que, dans les autres études, la durée moyenne du diabète variait de 6 à 12,4 ans.

Le paramètre primaire d'efficacité des essais d'efficacité de phase III était la variation par rapport au taux initial d'HbA1c. Une réduction moyenne constante et cliniquement significative par rapport au taux initial d'HbA1c au moment d'évaluer le paramètre a été observée dans les six essais pivots de phase III et les cinq essais à l'appui de phase III. Dans les études pivots, les réductions moyennes par rapport au taux initial d'HbA1c variaient de -0,73 % à -0,92 %. Les réductions étaient significativement plus importantes sur le plan statistique que dans les groupes placebo, les variations corrigées en fonction du placebo fluctuant de -0,36 % à -0,74 %. Les réductions du taux d'HbA1c étaient généralement accompagnées d'une augmentation de la proportion de patients ayant atteint un taux cible d'HbA1c < 7,0 %, laquelle variait de 28 % à 52 %.

Dans les études avec comparateur actif, l'agent de comparaison actif, l'exénatide, a entraîné des réductions plus importantes du taux d'HbA1c que Adlyxine, bien que les différences observées étaient inférieures à la marge de non-infériorité prédéfinie de 0,4 %. De même, l'agent de comparaison actif, l'insuline glulisine (administrée trois fois par jour), a entraîné des réductions plus importantes du taux d'HbA1c que Adlyxine, lorsqu'il a été ajouté à un traitement de fond par l'insuline glargine, mais les différences se situaient dans la marge de non-infériorité prédéfinie. Les variations du taux d'HbA1c obtenues avec Adlyxine et l'insuline glargine administrés une fois par jour étaient comparables.

Adlyxine a un potentiel immunogène. Environ 70 % des patients traités par Adlyxine présentaient des anticorps dirigés contre le médicament à la semaine 24. Une réponse glycémique atténuée a été observée chez les patients présentant des titres d'anticorps anti-médicament quantifiables (environ 20 % de tous les patients traités). L'atténuation de la réponse glycémique observée était plus importante en présence de titres d'anticorps anti-médicament plus élevés.

Les résultats des paramètres secondaires de la maîtrise de la glycémie (la glycémie plasmatique postprandiale et, dans une moindre mesure, la glycémie plasmatique à jeun) concordaient généralement avec ceux du paramètre primaire d'efficacité.

outes les études de phase III, à l'exception d'une seule, avaient comme paramètre secondaire l'effet d'Adlyxine sur la diminution du poids corporel. Dans certaines études, les patients traités par Adlyxine présentaient de légères diminutions moyennes du poids corporel corrigées en fonction du placebo (jusqu'à -1,28 kg) entre le début de l'étude et la semaine 24 ou 26.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Adlyxine a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Adlyxine (lixisénatide) est indiqué en administration uniquotidienne dans le traitement d'appoint à un régime alimentaire et à un programme d'exercice afin d'obtenir une maîtrise de la glycémie chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 dont la glycémie est mal contrôlée par le traitement actuel :
   
  • en association avec les antidiabétiques oraux suivants : metformine, une sulfonylurée, une thiazolidinédione ou une combinaison de ces agents;
  • en association avec une insuline basale seule ou en association avec la metformine ou en association avec une sulfonylurée.

Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Adlyxine (lixisénatide pour injection) est indiqué comme traitement d'appoint à un régime alimentaire et à l'exercice pour améliorer l'équilibre glycémique chez les adultes atteints de diabète de type 2 en association avec :
   
  • la metformine;
  • une sulfonylurée (seule ou en association avec la metformine);
  • la pioglitazone (seule ou en association avec la metformine);
  • une insuline basale (seule ou en association avec la metformine)
  
  
  lorsque les traitements énumérés ci-dessus ne procurent pas une maîtrise adéquate de la glycémie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Adlyxine approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Au total, 8 050 patients ont reçu Adlyxine dans le cadre des études cliniques de phase II et III, ce qui comprend 6 631 patients ayant participé à des études contrôlées par placebo. Du nombre de patients ayant pris part aux études de phase II et III (à l'exception de l'étude menée chez les personnes âgées), 6 000 patients (dont 4 958 patients ayant participé aux études contrôlées par placebo) ont reçu Adlyxine pendant ≥ 24 semaines, 4 474 patients, pendant ≥ 52 semaines et 1 661 patients, pendant ≥ 104 semaines.

Dans les études de phase III contrôlées par placebo portant sur l'innocuité et l'efficacité, les événements indésirables les plus fréquemment signalés chez les patients traités par Adlyxine comparativement aux patients traités par un placebo étaient les nausées (25,3 %), les vomissements (9,8 %), l'hypoglycémie (13,7 %), les céphalées (8,5 %), la diarrhée (7,7 %) et les étourdissements (6,7 %). L'hypoglycémie a été signalée principalement chez les patients traités par Adlyxine qui recevaient déjà un traitement de fond par une sulfonylurée, seule ou en association avec la metformine, (Adlyxine 14,5 %, placebo 10,6 %) ou une insuline basale, seule ou en association avec la metformine (Adlyxine 28,3 %, placebo 23 %). La fréquence de l'hypoglycémie était inférieure à 3 % lorsque Adlyxine était administré en association avec d'autres traitements. Les événements indésirables les plus courants ayant entraîné l'arrêt du traitement par Adlyxine ont été les nausées (2,8 %) et les vomissements (1,2 %). Les réactions au point d'injection étaient fréquentes (Adlyxine 3,8 %, placebo 1,6 %).

Les réactions au point d'injection et les réactions allergiques étaient plus courantes chez les patients ayant présenté des anticorps anti-médicament que chez les patients n'ayant pas présenté pas de tels anticorps. Dans le cadre du programme de développement clinique, plusieurs patients traités par Adlyxine ont présenté des réactions anaphylactiques évaluées de façon indépendante, qu'il a été impossible d'attribuer à une autre étiologie.

Dans des rapports de pharmacovigilance, les agonistes du récepteur du GLP-1 ont été associés à des cas de pancréatite aiguë, y compris des cas mortels et non mortels de pancréatite hémorragique ou nécrosante. De même, des cas de pancréatite ont été signalés chez des patients traités par Adlyxine durant les essais cliniques. Une légère augmentation du nombre de cas de pancréatite a été observée chez les groupes traités par Adlyxine comparativement aux groupes placebo, bien que la différence n'ait pas été statistiquement significative (20/6 455 patients traités par Adlyxine par rapport à 13/4 842 patients traités par un placebo; risque relatif ajusté en fonction de l'exposition par rapport au placebo : 1,25; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,62 à 2,61).

Aucun signe clinique d'un risque accru de tumeurs thyroïdiennes n'a été noté dans la base de données des essais cliniques sur Adlyxine. Cependant, de possibles augmentations cliniquement significatives du taux sérique de calcitonine, un marqueur de la prolifération des cellules C de la thyroïde, étaient plus fréquentes sur le plan quantitatif chez les patients traités par Adlyxine.

On n'a observé aucune augmentation significative de la fréquence des événements indésirables liés à l'insuffisance rénale aiguë avec l'emploi d'Adlyxine. D'autres agonistes du récepteur du GLP-1 ont été associés à l'apparition ou à l'aggravation de l'insuffisance rénale, la plupart du temps en présence d'une déshydratation causée par le médicament en raison des vomissements, de la diarrhée ou d'une diminution d'un apport liquidien par voie orale.

L'essai ELIXA est un essai clinique avec répartition aléatoire et à double insu contrôlé par placebo ayant évalué les effets cardiovasculaires d'un traitement par Adlyxine chez des patients atteints de diabète de type 2 qui venaient de subir un syndrome coronarien aigu. Le paramètre primaire composite d'évaluation de l'efficacité était le délai avant la première survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire, d'un infarctus du myocarde non fatal, d'un AVC non fatal ou d'une hospitalisation en raison d'une angine instable. L'essai a été conçu en tant qu'étude de non-infériorité et comportait une marge de risque prédéterminée de 1,3 pour le rapport des risques entre Adlyxine et le placebo. Le rapport des risques pour Adlyxine par rapport au placebo était de 1,017, avec un IC bilatéral à 95 % de 0,886 à 1,168. La limite supérieure de l'IC excluait une marge de risque supérieure à 1,3 permettant ainsi de démontrer la non-infériorité d'Adlyxine par rapport au placebo. Une étude approfondie par électrocardiogramme (y compris sur le QT) a aussi été réalisée, laquelle a révélé une augmentation de la fréquence cardiaque et un allongement de l'intervalle PR, ce qui concorde avec les observations relatives à d'autres agonistes du récepteur du GLP-1.

Les problèmes d'innocuité énoncés ci-dessus et les incertitudes concernant l'innocuité d'Adlyxine, y compris l'anaphylaxie et les réactions d'hypersensibilité graves, la pancréatite, les réactions indésirables de nature gastro-intestinale, l'hypoglycémie lorsque le produit est utilisé en association avec une sulfonylurée ou une insuline basale, l'insuffisance rénale, l'immunogénicité, l'augmentation de la fréquence cardiaque, l'allongement de l'intervalle PR et le risque de tumeurs des cellules C de la thyroïde, sont mentionnés de manière adéquate dans la monographie de produit d'Adlyxine.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Adlyxine approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.