Sommaire des motifs de décision portant sur Maviret

 

Pharmacologie clinique

Maviret est une association à dose fixe de deux agents antiviraux à action directe pour le traitement du virus de l'hépatite C (VHC) : le glécaprévir, un inhibiteur de la protéase non structurale 3/4A (NS3/4A) et le pibrentasvir, un inhibiteur de la NS5A. Il a été démontré que ces deux substances médicamenteuses exercent une activité antivirale in vitro puissante à l'égard des génotypes 1 à 6 du VHC.

Le glécaprévir est un inhibiteur pangénotypique de la protéase NS3/4A du VHC, laquelle est nécessaire pour le clivage protéolytique de la polyprotéine codée du VHC (dans la forme à maturité des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A et NS5B) et est essentielle pour la réplication virale.

Le pibrentasvir est un inhibiteur pangénotypique de la protéine NS5A du VHC, laquelle est essentielle pour la réplication de l'acide ribonucléique (ARN) du virus et l'assemblage des virions.

Les données pharmacologiques cliniques comprennent des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez l'humain. Les éléments suivants sont relevés :

Pharmacodynamique

Allongement de l'intervalle QT

L'effet du glécaprévir (jusqu'à 600 mg) en association avec du pibrentasvir (jusqu'à 240 mg) sur l'intervalle QTc a fait l'objet d'une étude approfondie, comparative avec témoin actif (moxifloxacine à 400 mg) de l'intervalle QT. À 20 fois les concentrations thérapeutiques de glécaprévir et 5 fois les concentrations thérapeutiques de pibrentasvir, l'association des deux médicaments n'a pas entraîné d'augmentation de l'intervalle QTc.

Pharmacocinétique

Insuffisance hépatique

Des études sur l'insuffisance hépatique ont été effectuées avec une dose unique d'une association de 300 mg de glécaprévir et de 120 mg de pibrentasvir chez des sujets qui n'étaient pas infectés par le VHC et qui n'étaient pas à jeun. L'exposition au glécaprévir s'est révélée plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique de classe A de Child-Pugh (↑ de 33 % de l'aire sous la courbe [ASC]), de classe B de Child-Pugh (↑ de 38 % de la concentration plasmatique maximale [C_max], ↑ de 2 fois de l'ASC) et de classe C de ChildPugh (↑ de 5 fois de la C_max, ↑ de 11 fois de l'ASC) que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Quant à l'exposition au pibrentasvir, elle s'est révélée semblable chez les sujets présentant une insuffisance hépatique de classe A de Child-Pugh (différence de ≤ 20 % de la C_max ou de l'ASC), mais plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique de classe B de Child-Pugh (↑ de 26 % de la C_max et de l'ASC) et de classe C de Child-Pugh (↓ de 41 % de la C_max, ↑ de 2 fois de l'ASC).

Une analyse pharmacocinétique de population a montré qu'après l'administration de Maviret chez des patients infectés par le VHC et atteints d'une cirrhose compensée, l'exposition au glécaprévir était environ 2 fois plus élevée et l'exposition au pibrentasvir semblable à celle des patients infectés par le VHC exempts de cirrhose.

À la lumière de ces données, aucun ajustement de la dose de Maviret n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Toutefois, Maviret n'est pas recommandé chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et est contre-indiqué chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh).

Insuffisance rénale

Des études sur l'insuffisance rénale ont été effectuées avec une dose unique d'une association de 300 mg de glécaprévir et de 120 mg de pibrentasvir chez des sujets qui n'étaient pas infectés par le VHC et qui étaient atteints d'insuffisance rénale légère (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] de 60 à 89 mL/min/1,73 m²), modérée (TFGe de 30 à 59 mL/min/1,73 m²) ou grave (TFGe de 15 à 29 mL/min/1,73 m²) ou de néphropathie terminale non traitée par dialyse (TFGe < 15 mL/min/1,73 m²). Comparativement aux valeurs observées chez des sujets ayant une fonction rénale normale, la courbe de la concentration plasmatique (ASC) du glécaprévir s'est révélée semblable chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère (différence de 13 %), mais plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale modérée (↑ 30 %), grave (↑ 45 %) ou de néphropathie terminale non traitée par dialyse (↑ 56 %). Quant à l'ASC du pibrentasvir, elle était semblable à celle observée chez des sujets ayant une fonction rénale normale, chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère (11 % de différence) ou modérée (25 % de différence), mais plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance rénale grave (↑ 37 %) ou de néphropathie terminale non traitée par dialyse (↑ 46 %). La C_max du glécaprévir et du pibrentasvir était semblable dans tous les groupes (≤ 9 % et < 25 % de différence, respectivement).

L'association du glécaprévir à 300 mg et du pibrentasvir à 120 mg a également été administrée à des sujets nécessitant une dialyse de 3 heures avant le début de l'hémodialyse et lors d'un jour sans dialyse. L'exposition aux médicaments était semblable tant pour le glécaprévir (≤ 7 % de différence dans la C_max ou l'ASC) que pour le pibrentasvir (≤ 18 % de différence dans la C_max ou l'ASC) lorsqu'ils étaient administrés avant la dialyse comparativement à lors d'une journée sans dialyse.

Dans l'ensemble, les variations de l'exposition à Maviret chez les patients infectés par le VHC atteints d'insuffisance rénale et dialysés ou non n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Effets des aliments sur l'absorption par voie orale

La prise d'aliments avec Maviret n'a pas semblé augmenter la biodisponibilité de Maviret. Des augmentations de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique entre le temps zéro et le temps t (ASC_T) et de la C_max du glécaprévir ont été observées après l'administration d'une dose unique de 300 mg/120 mg de Maviret en présence d'un apport alimentaire à teneur modérée (environ 142 % et 210 %, respectivement) et élevée (environ 67 % et 88 %, respectivement) en matières grasses et en calories, comparativement à l'administration à jeun.

De même, des augmentations de l'ASCT et de la C_max du pibrentasvir ont été observées après l'administration d'une dose unique de 300 mg/120 mg de Maviret en présence d'un apport alimentaire à teneur modérée (environ 27 % et 71 %, respectivement) et élevée (environ 42 % et 87 %, respectivement) en matières grasses et en calories, comparativement à l'administration à jeun.

Interactions médicamenteuses

L'un des risques importants associés à Maviret est la possibilité d'interactions médicamenteuses avec les substrats sensibles de la glycoprotéine P (P-gp) et des OATP1B1 et 3 ainsi que les inducteurs puissants de la P-gp/CYP3A. L'administration concomitante de Maviret avec l'atorvastatine, l'atazanavir, le dabigatran etexilate, les produits contenant de l'éthinyl estradiol, la rifampine et la simvastatine est contre-indiquée. Les médicaments dont l'utilisation n'est pas recommandée avec Maviret comprennent la carbamazépine, le millepertuis et les inhibiteurs de protéase amplifiés, comme les associations darunavir/ritonavir (DRV/rtv) et lopinavir/ritonavir (LPV/rtv).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Maviret approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité de Maviret ont été évaluées dans le cadre de neuf essais cliniques de phase II et III chez plus de 2 300 patients présentant une infection par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 et atteints d'une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose). Ces études de phase II et III comprenaient des études cliniques ouvertes, contrôlées par placebo et avec témoin actif.

Pour les neuf études, le paramètre primaire de l'efficacité concernait la réponse virologique soutenue (RVS; définie comme étant un taux d'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C [ARN du VHC] sous la limite inférieure de quantification) observée 12 semaines après l'arrêt du traitement (RVS12).

Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés durant les études cliniques à l'aide du système Cobas AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (version 2.0) de Roche, dont le seuil inférieur de quantification est de 15 UI/mL (sauf dans les études SURVEYOR-1 et SURVEYOR-2 où a été utilisé le système COBAS Taqman de transcription inverse et d'amplification par PCR en temps réel, version 2.0 de Roche, dont le seuil inférieur de quantification est de 25 UI/mL).

Les caractéristiques démographiques et de base étaient comparables entre les groupes de traitement des neuf études. Les études sont décrites ci-dessous.

Patients infectés par le VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 et atteints ou non de cirrhose, naïfs de traitement ou ayant reçu un traitement antérieur par un interféron pégylé, de la ribavirine ou du sofosbuvir

ENDURANCE-1 (essai M13-590)

L'essai clinique ENDURANCE-1 était un essai multicentrique ouvert de phase III randomisé qui visait à évaluer l'efficacité et l'innocuité de Maviret (glécaprévir/pibrentasvir) pour le traitement du VHC chez des patients présentant une infection chronique par le VHC de génotype 1 ou infectés par le VHC de génotype 1 et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1), naïfs de traitement ou ayant reçu un traitement antérieur (interféron [IFN] ou interféron pégylé [pegIFN] avec ou sans ribavirine [RBV] ou sofosbuvir [SOF] + RBV avec ou sans pegIFN), atteints ou non de cirrhose, pendant une durée de 8 et 12 semaines.

Les patients infectés par le VHC de génotype 1 naïfs de traitement ou ayant reçu un traitement antérieur, atteints ou non de cirrhose, ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 1:1 dans d'un des deux groupes de traitement :

• groupe A : Maviret à 300 mg/120 mg une fois par jour (1x/j) pendant 12 semaines;
• groupe B : Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j pendant 8 semaines.

La randomisation était stratifiée en fonction de la charge virale au moment de la sélection (< ou ≥ 6 millions UI/mL) et du sous-type du génotype 1 du VHC (1b ou non-1b). L'innocuité et l'efficacité ont été évaluées tout au long de l'étude. Au cours de la période après le traitement, tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude ont été suivis pendant 24 semaines pour vérifier l'innocuité, l'ARN du VHC, l'ARN du VIH-1 dans le plasma (selon le cas), la résistance du VIH (selon le cas) et l'émergence ou la persistance des variantes du VHC associées à une résistance.

SURVEYOR-1 (essai M14-867)

L'essai clinique SURVEYOR-1 était un essai multicentrique ouvert de phase II en deux parties qui visait à évaluer l'efficacité, l'innocuité et la pharmacocinétique de l'administration de Maviret à des patients présentant une infection par le VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 et atteints de cirrhose compensée (génotype 1 seulement) ou non atteints de cirrhose (génotypes 1, 4, 5 et 6). Les patients admis à la partie 1 devaient recevoir Maviret pendant 12 semaines. Les patients admis à la partie 2 devaient recevoir Maviret pendant 8 ou 12 semaines. Les patients qui ont terminé ou abandonné prématurément la période de traitement ont été suivis pendant 24 semaines pour vérifier l'ARN du VHC afin d'évaluer l'efficacité et l'émergence ou la persistance de variantes virales.

Pendant la partie 1, les patients infectés par le génotype 1 naïfs de traitement ou n'ayant pas répondu au traitement par le pegIFN/RBV et qui n'étaient pas atteints de cirrhose ont été admis par ordre séquentiel dans l'un des deux groupes de traitement :

• groupe A : Maviret à 200 mg/120 mg 1x/j pendant 12 semaines;
• groupe B : Maviret à 200 mg/40 mg 1x/j pendant 12 semaines.

La partie 2 de l'étude a été instaurée en fonction de l'évaluation des résultats sur l'efficacité et l'innocuité de la partie 1, comme suit :

• les patients infectés par le génotype 1 naïfs de traitement ou ayant reçu un traitement antérieur par le pegIFN/RBV et qui n'étaient pas atteints de cirrhose ont été admis dans le groupe K;
• les patients infectés par le génotype 1 naïfs de traitement ou ayant reçu un traitement par le pegIFN/RBV et qui étaient atteints d'une cirrhose décompensée ont été admis dans le groupe F;
• les patients infectés par le génotype 4, 5 ou 6 naïfs de traitement ou ayant reçu un traitement antérieur par le pegIFN/RBV et qui n'étaient pas atteints de cirrhose ont été admis dans le groupe I.

Les schémas correspondant à chacun de ces groupes se décrivent comme suit :

• groupe K : Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j pendant 8 semaines;
• groupe F : Maviret à 200 mg/120 mg 1x/j pendant 12 semaines;
• groupe I : Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j pendant 12 semaines.

La rechute après le traitement, définie comme un taux d'ARN du VHC < au LIQ à la fin du traitement suivi par un taux d'ARN du VHC confirmé ≥ au LIQ (défini comme deux mesures du taux d'ARN du VHC ≥ au LIQ) au cours de la période après le traitement, a fait l'objet d'une surveillance tout au long de l'étude pour déterminer si la durée du traitement était optimale. Dans chaque groupe, si la proportion de patients présentant une rechute était supérieure à 10 % des patients ayant terminé le traitement assigné (au moins 10 patients ayant terminé le traitement assigné devaient être évalués), tous les patients restants ou un sous-ensemble de patients (p. ex. les patients ayant reçu un traitement antérieur) admis dans le même groupe ou un groupe connexe qui n'avaient pas terminé le traitement assigné se voyaient offrir une période supplémentaire de quatre semaines de traitement par le médicament à l'étude.

ENDURANCE-2 (essai M15-464)

L'essai clinique ENDURANCE-2 était un essai de phase III multicentrique, randomisé, à double insu et contrôlé par placebo visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité de Maviret chez des patients présentant une infection par le génotype 2 du VHC et non atteints de cirrhose, naïfs de traitement ou ayant reçu un traitement antérieur (par l'IFN ou le pegIFN ± RBV, ou le SOF + RBV ± pegIFN).

Les patients adultes présentant une infection chronique par le génotype 2 du VHC sans cirrhose sous-jacente et qui répondaient à tous les critères d'admissibilité étaient répartis aléatoirement dans un rapport de 2:1 dans le groupe A ou le groupe B :

• groupe A : Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j pendant 12 semaines;
• groupe B : placebo apparié 1x/j pendant 12 semaines, suivi de Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j sans insu pendant 12 semaines.

L'étude était divisée en trois périodes :

• Période de traitement à double insu : les patients ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 2:1 pour recevoir Maviret (groupe A) pendant 12 semaines ou un placebo apparié (groupe B) pendant 12 semaines, respectivement.
• Période de traitement ouverte : les patients répartis aléatoirement pour recevoir le placebo au cours de la période de traitement à double insu ont reçu Maviret sans insu pendant 12 semaines.
• Période après le traitement : les patients répartis aléatoirement pour recevoir le médicament actif (groupe A) qui ont terminé ou abandonné prématurément l'étude au cours de la période à double insu et les patients randomisés pour recevoir le placebo (groupe B) qui ont terminé la période de traitement ouverte ou ont abandonné prématurément le traitement au cours de la période de traitement ouverte ont été suivis pendant 24 semaines après le traitement pour surveiller les taux d'ARN du VHC et pour évaluer l'innocuité, l'efficacité et l'émergence ou la persistance de variantes virales résistantes.

La randomisation des patients a été répartie en trois strates en fonction du type de traitement reçu antérieurement (patients naïfs de traitement pour le VHC ou ayant reçu comme dernier schéma de traitement de l'IFN ou l'association pegIFN ± RBV ou SOF + RBV ± pegIFN).

SURVEYOR-2 (essai M14-868)

L'essai clinique SURVEYOR-2 était un essai multicentrique ouvert de phase II, d'accès élargi, randomisé et comportant plusieurs parties. L'étude consistait en quatre parties indépendantes, les parties 1 et 2 représentant les parties de soutien et d'exploration, et les parties 3 et 4 les parties de confirmation et d'inscription.

Au cours de la partie 1, les patients non atteints de cirrhose infectés par le VHC de génotype 2, naïfs de traitement ou ayant reçu un traitement antérieur, ont été répartis aléatoirement dans l'un des trois groupes de traitement :

• groupe A : Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j pendant 12 semaines;
• groupe B : Maviret à 200 mg/120 mg 1x/j pendant 12 semaines;
• groupe C : Maviret à 200 mg/120 mg 1x/j + RBV à 1 000 mg ou 1 200 mg (selon le poids) divisé en deux doses quotidiennes (2x/j) pendant 12 semaines.

Au cours de la partie 1, les patients non atteints de cirrhose infectés par le VHC de génotype 3, naïfs de traitement ou ayant reçu un traitement antérieur, ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 1:1:1:1 dans l'un des quatre groupes de traitement :

• groupe D : Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j pendant 12 semaines;
• groupe E : Maviret à 200 mg/120 mg 1x/j pendant 12 semaines;
• groupe F : Maviret à 200 mg/120 mg 1x/j + RBV à 1 000 mg ou 1 200 mg (selon le poids) 2x/j pendant 12 semaines;
• groupe G : Maviret à 200 mg/40 mg 1x/j pendant 12 semaines.

Au cours de la partie 1, les patients ont été stratifiés en fonction des antécédents de traitement du VHC (aucun traitement ou traitement antérieur).

Dans les groupes de la partie 2, l'admissibilité a été fondée sur des critères d'innocuité et d'efficacité prédéterminés en fonction des données des groupes A à G de la partie 1, une fois que tous les patients de la partie 1 ont atteint la marque de 4 semaines après le traitement.

Au cours de la partie 2, les patients non atteints de cirrhose infectés par le génotype 2 naïfs de traitement ou ayant reçu un traitement antérieur ont été randomisés dans le groupe suivant :

• groupe J : Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j pendant 8 semaines;

Au cours de la partie 2, les patients non atteints de cirrhose infectés par le génotype 3 naïfs de traitement ou ayant reçu un traitement antérieur ont été répartis aléatoirement dans le groupe suivant :

• groupe L : Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j pendant 8 semaines (patients naïfs de traitement) ou 12 semaines (patients ayant reçu un traitement antérieur).

Au cours de la partie 2, les patients infectés par le VHC de génotype 3 naïfs de traitement et qui étaient atteints de cirrhose ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 1:1 dans l'un des deux groupes de traitement suivants :

• groupe O : Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j pendant 12 semaines;
• groupe P : Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j + RBV à 800 mg 1x/j pendant 12 semaines.

Dans les groupes de la partie 3, l'admissibilité des patients infectés par le génotype 3 était fondée sur des critères prédéterminés en fonction des données sur l'efficacité des groupes L (groupe de patients ayant reçu un traitement antérieur) et O (groupe de patients naïfs de traitement) de la partie 2 une fois que tous les patients applicables des groupes L et O ont atteint la marque de 4 semaines après le traitement.

Les patients atteints ou non de cirrhose qui répondaient à tous les critères d'admissibilité ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 1:1 dans l'un des deux groupes de traitement de la partie 3, la randomisation étant stratifiée en fonction de la présence ou de l'absence de cirrhose et des antécédents de traitement du VHC (aucun traitement ou traitement antérieur) chez les patients atteints de cirrhose.

Dans les groupes Q et R de la partie 3, pour toutes les cohortes infectées par le génotype 3 (patients atteints ou non de cirrhose), l'admissibilité était fondée sur les données à l'appui de la partie 2 et les critères d'efficacité prédéterminés.

Au cours de la partie 3, les patients infectés par le génotype 3 naïfs de traitement et atteints de cirrhose ont été admis uniquement dans le groupe suivant :

• groupe Q : Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j pendant 12 semaines.

Au cours de la partie 3, les patients infectés par le génotype 3 qui avaient reçu un traitement antérieur et n'étaient pas atteints de cirrhose ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 1:1 dans l'un deux groupes de traitement :

• groupe Q : Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j pendant 12 semaines;
• groupe R : Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j pendant 16 semaines.

Au cours de la partie 3, les patients infectés par le génotype 3 ayant reçu un traitement antérieur et atteints de cirrhose ont été admis uniquement dans le groupe suivant :

• groupe R : Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j pendant 16 semaines.

Au cours de la partie 4, les patients non atteints de cirrhose infectés par le génotype 2, 4, 5 ou 6 naïfs de traitement ou ayant reçu un traitement antérieur ont été admis dans l'un des groupes suivants :

• groupe S : Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j pendant 8 semaines.

L'innocuité et l'efficacité ont été évaluées tout au long de l'étude. Au cours de la période après le traitement, tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude ont été suivis pendant 24 semaines pour vérifier l'innocuité, l'ARN du VHC et l'émergence ou la persistance des variantes du VHC associées à une résistance.

ENDURANCE-4 (essai M13-583)

L'essai clinique ENDURANCE-4 était un essai de phase III multicentrique, ouvert et à groupe unique qui visait à évaluer l'efficacité et l'innocuité de Maviret chez des patients non atteints de cirrhose présentant une infection par le génotype 4, 5 ou 6 du VHC, naïfs de traitement pour le VHC ou qui avaient reçu un traitement antérieur (échec d'un traitement par l'IFN, ou le pegIFN ± RBV, ou le SOF + RBV ± pegIFN).

L'étude était composée d'une période de sélection (afin de confirmer l'admissibilité du patient), d'une période de traitement et d'une période après le traitement. Au cours de la période de traitement, les patients ont reçu Maviret à 300 mg/120 mg pendant 12 semaines. Au cours de la période après le traitement, tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude ont été suivis pendant 24 semaines pour vérifier l'innocuité, l'ARN du VHC et l'émergence ou la persistance des variantes virales du VHC associées à une résistance.

EXPEDITION-1 (essai M14-172)

L'essai clinique EXPÉDITION-1 était un essai de phase III multicentrique, ouvert et à groupe unique qui visait à évaluer l'efficacité et l'innocuité de Maviret chez des patients présentant une infection chronique par le génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 du VHC, qui étaient atteints de cirrhose, qui n'avaient jamais reçu de traitement pour le VHC ou qui avaient reçu un traitement antérieur (par l'IFN, ou le pegIFN ± RBV, ou le SOF + RBV ± pegIFN).

L'étude était composée d'une période de sélection (afin de confirmer l'admissibilité du patient), d'une période de traitement et d'une période après le traitement. Au cours de la période de traitement, les patients ont reçu Maviret à 300 mg/120 mg pendant 12 semaines. Au cours de la période après le traitement, tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude ont été suivis pendant 24 semaines pour vérifier l'innocuité, l'ARN du VHC et l'émergence ou la persistance des variantes virales du VHC associées à une résistance.

Patients infectés par le génotype 3

L'efficacité de Maviret chez les patients atteints d'une infection chronique par le génotype 3 du VHC, naïfs de traitement ou ayant reçu un traitement antérieur par l'interféron pégylé, la ribavirine et/ou le sofosbuvir, a été démontrée dans le cadre de l'étude ENDURANCE-3 (patients naïfs de traitement non atteints de cirrhose) et des parties 1 à 3 de l'étude SURVEYOR-2 (patients atteints ou non de cirrhose et naïfs de traitement ou ayant reçu un traitement antérieur). Une description de l'étude ENDURANCE-3 est fournie ci-dessous. Pour les parties 1 à 3 de l'étude SURVEYOR-2, une description a été fournie ci-dessus dans la partie SURVEYOR-2 (essai M14-868).

ENDURANCE-3 (essai M13-594)

L'essai clinique ENDURANCE-3 était un essai ouvert de phase III, contrôlé par témoin actif, randomisé et multicentrique qui a comparé l'efficacité et l'innocuité du Maviret pendant 12 semaines à celles du SOF administré en concomitance avec le daclatasvir (DCV) pendant 12 semaines et à Maviret pendant 8 semaines chez des patients adultes présentant une infection chronique par le génotype 3 du VHC naïfs de traitement et non atteints de cirrhose.

Les patients infectés par le VHC de génotype 3 naïfs de traitement et non atteints de cirrhose ont été admis dans l'un des trois groupes de traitement :

• groupe A : Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j pendant 12 semaines;
• groupe B : SOF à 400 mg + DCV à 60 mg 1x/j pendant 12 semaines;
• groupe C : Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j pendant 8 semaines.

Les patients qui répondaient à tous les critères d'admissibilité étaient initialement répartis aléatoirement dans un rapport de 2:1 dans le groupe A ou B. Une fois l'admission dans les groupes A et B terminée, les patients étaient assignés au groupe C.

Patients présentant une néphropathie chronique (stade 4 ou 5) atteints ou non de cirrhose

EXPEDITION-4 (essai M15-462)

L'essai clinique EXPEDITION-4 était un essai de phase III multicentrique, ouvert et à groupe unique qui visait à évaluer l'efficacité et l'innocuité de Maviret pendant 12 semaines chez des patients atteints d'une infection par le génotype 1 à 6 du VHC, naïfs de traitement ou ayant reçu un traitement antérieur (échec d'un traitement par l'IFN, ou le pegIFN avec ou sans RBV, du pegIFN/RBV + SOF ou du SOF + RBV), atteints ou non de cirrhose et qui présentaient une insuffisance rénale grave ou une néphropathie terminales, y compris ceux sous dialyse.

Au cours de la sélection, les patients ont été classés comme atteints de néphropathie chronique de stade 4 ou 5. Chez les patients atteints d'une infection par le génotype 3 du VHC, seuls les patients naïfs de traitement atteints ou non de cirrhose étaient admissibles.

L'étude était composée d'une période de sélection (afin de confirmer l'admissibilité du patient), d'une période de traitement et d'une période après le traitement. Au cours de la période de traitement, les patients ont reçu Maviret à 300 mg/120 mg pendant 12 semaines. Au cours de la période après le traitement, tous les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude ont été suivis pendant 24 semaines pour vérifier l'innocuité, l'ARN du VHC et l'émergence ou la persistance des variantes virales du VHC associées à une résistance.

Patients ayant reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de la protéase non structurale 5A atteints ou non de cirrhose

MAGELLAN-1 (essai M15-410)

L'essai clinique MAGELLAN-1 était un essai multicentrique de phase II ouvert et randomisé comportant deux parties et visant à évaluer l'efficacité, l'innocuité et la pharmacocinétique de la coadministration de Maviret avec ou sans RBV chez des patients atteints d'une infection chronique par le VHC de génotype 1 (parties 1 et 2) ou de génotype 4 à 6 (partie 2) qui n'ont pas répondu à un traitement antérieur par un schéma contenant un antiviral à action directe anti-VHC.

Au cours de la partie 1, les patients ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 1:1:1 dans l'un des trois groupes de traitement :

• groupe A : Maviret à 200 mg/80 mg 1x/j pendant 12 semaines;
• groupe B : Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j + RBV à 800 mg 1x/j pendant 12 semaines;
• groupe C : Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j pendant 12 semaines.

L'admission dans le groupe A a été interrompue conformément à la modification 3 fondée sur la décision de ne pas poursuivre le développement des doses dans le groupe A (glécaprévir/pibrentasvir à 200 mg/80 mg 1x/j). Les patients ont ensuite été randomisés dans un rapport de 1:1 dans le groupe B ou C.

La randomisation au cours de la partie 1 a été stratifiée en fonction du sous-type du génotype 1 du VHC (1b ou non-1b) et de l'expérience antérieure de l'une des trois classes de schémas d'agents antiviraux à action directe suivantes :

1. soit toute expérience avec un inhibiteur de la NS5A ± inhibiteurs de la protéase (p. ex. daclatasvir [DCV] + SOF, DCV + asunaprévir, DCV + siméprévir [SMV], lédipasvir [LDV] + SOF, ombitasvir + paritaprévir/ritonavir);
2. soit aucune expérience des inhibiteurs de la NS5A ou une expérience des inhibiteurs de la protéase NS3/4A (p. ex. SMV + SOF, SMV + interféron pégylé et RBV [PR], télaprévir + PR, bocéprévir + PR);
3. soit tout autre schéma contenant un antiviral à action directe anti-VHC ne figurant pas ci-dessus (p. ex. SOF + PR, SOF + RBV).

La partie 2 de l'étude a été instaurée en fonction de l'atteinte des critères d'efficacité et d'innocuité de la partie 1. Environ 80 patients infectés par le génotype 1 ou le génotype 4 à 6 et ayant déjà reçu un schéma d'agents antiviraux à action directe et atteints d'une maladie hépatique compensée (avec ou sans cirrhose) ont été répartis aléatoirement dans un rapport de 1:1 dans l'un des deux groupes de traitement :

• groupe D : Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j pendant 12 semaines;
• groupe E : Maviret à 300 mg/120 mg 1x/j pendant 16 semaines.

La randomisation au cours de la partie 2 a été stratifiée en fonction du génotype du VHC (génotype 1 ou génotype 4 à 6) et de l'expérience antérieure de l'une des deux classes de schémas d'agents antiviraux à action directe suivantes :

1. soit une expérience des inhibiteurs de la NS5A (± inhibiteur de protéase), limitée aux schémas d'association contenant du DCV, du lédipasvir ou de l'ombitasvir;
2. soit aucune expérience des inhibiteurs de la NS5A ou une expérience des inhibiteurs de la protéase NS3/4A, limitée aux schémas d'association contenant du paritaprévir/ritonavir, du SMV, du télaprevir (TVR) ou du bocéprevir (BOC).

 

 

Efficacité, résultats et discussions

Selon les neuf essais cliniques décrits précédemment, dans l'ensemble, Maviret a produit un taux de RVS12 élevé (97,4 %) et un faible taux d'échec virologique (1,4 %) chez 2 369 patients pour l'ensemble des génotypes du VHC (1 à 6), des durées de traitement et des antécédents de traitement, y compris chez les patients présentant un polymorphisme au départ ou atteints de maladies concomitantes (cirrhose, insuffisance rénale et co-infection par le VIH-1).

Dans le plus important groupe de traitement de patients naïfs de traitement et de patients ayant reçu un traitement antérieur infectés (interféron pégylé, ribavirine ou sofosbuvir) par les génotypes 1 à 6 sans cirrhose compensée, un traitement d'une durée de 8 semaines par Maviret a produit un taux RVS12 (97.5 %) comparable à celui de l'association SOF + velpatasvir (VEL) (99 %), le seul autre schéma anti-VHC pangénotypique approuvé. Le traitement par Maviret a néanmoins produit des résultats comparables sur le plan de l'efficacité sur une période significativement plus courte, soit 8 semaines au lieu de 12 semaines. Cette durée plus courte pourrait représenter une forme de traitement plus pratique et améliorer l'observance par le patient. Les patients naïfs de traitement ou ayant reçu un traitement antérieur et qui sont atteints d'une cirrhose compensée ont été assignés à un traitement plus long de 12 semaines. Tous les sous-groupes de patients atteints ou non de cirrhose étaient associés à un faible taux de rechute pour tous les génotypes (1 à 6) après 8 ou 12 semaines de traitement.

Maviret a également produit un taux de RVS12 élevé (95 %) chez les patients naïfs de traitement, infectés par le génotype 3 et atteints ou non de cirrhose dans l'étude Endurance 3, après un traitement de 8 et 12 semaines et avec de faibles taux de rechute correspondants (3.3 % et 1.4 %, respectivement). En outre, pendant les deux durées de traitement, Maviret a produit un taux de RVS12 comparable au schéma actuellement approuvé (DCV + SOF). Par conséquent, les patients naïfs de traitement non atteints de cirrhose ont reçu un traitement de 8 semaines.

Parmi les patients infectés par le génotype 3 ayant reçu un traitement antérieur et traités pendant 12 et 16 semaines, les taux de RVS étaient de 89,8 % après 12 semaines de traitement et de 95.7% après 16 semaines de traitement et les taux de rechutes étaient faibles. Par conséquent, la durée de traitement de 16 semaines a été assignée aux patients ayant reçu un traitement antérieur. Les taux d'efficacité élevée associés au traitement plus court chez les patients naïfs de traitement et les taux d'efficacité élevés chez les patients ayant reçu un traitement antérieur après 16 semaines de traitement représentent une amélioration significative par rapport aux traitements existants pour les patients infectés par le génotype 3 qui sont associés à des taux d'efficacité sous-optimaux, des traitements plus longs pour les patients naïfs de traitement et des taux de rechute significatifs.

Dans l'étude M15-410, l'efficacité de Maviret n'a pas été influencée par les antécédents de traitement par des inhibiteurs de protéase (p. ex. BOC/TLV + PR) en l'absence d'expérience inhibiteur NS5A (p. ex., schémas à base de lédipasvir/sofosbuvir [LDV/SOF], DCV). Aucun cas d'échec virologique n'a été observé chez les 38 patients ayant déjà reçu des inhibiteurs de protéase (et n'ayant jamais reçu d'inhibiteurs de la NS5A), dont 12 patients atteints de cirrhose. Sept des patients atteints de cirrhose ont reçu un traitement de 12 semaines par Maviret, soit la durée de traitement recommandée chez les patients atteints de cirrhose ayant reçu un traitement antérieur. Par conséquent, un taux d'efficacité comparable est attendu chez les patients ayant déjà reçu un inhibiteur de protéase (mais n'ayant jamais reçu d'inhibiteur de la NS5A) qui ne sont pas atteints de cirrhose et chez les patients ayant déjà été traités par l'interféron pégylé/ribavirine/sofosbuvir (TE-PRS) qui ne sont pas atteints de cirrhose et sont traités pendant 8 semaines. Puisque les profils de résistance du SOF et de Maviret ne se chevauchent pas, les patients qui ont présenté un échec aux schémas à base de SOF (SOF + PR ou SOF/RBV) ont été regroupés avec les patients qui ont présenté un échec au pegIFN/RBV ou au groupe ayant reçu un traitement antérieur, en se fondant sur le fait que les patients qui ont présenté un échec au SOF ont répondu de manière comparable aux patients qui ont présenté un échec au pegIFN/RBV. Ces groupes de patients ont reçu des traitements de durées comparables. Dans la population de patients plus difficiles à traiter, les patients infectés par le génotype 1 qui n'avaient pas répondu à des inhibiteurs de la NS3 ont reçu une indication de traitement de 12 semaines, en se fondant sur le taux de RVS12 élevé (100 %) et sur l'absence d'effets des substitutions au départ.

Les patients ayant reçu un traitement antérieur par des inhibiteurs de la NS5A (p. ex. SOF + LDV ou DCV + SOF) ont reçu un traitement plus long (16 semaines), en se fondant sur le taux de RVS12 élevé (94,4 %) et sur l'absence d'effets des substitutions au départ. À l'opposé, les patients qui avaient reçu des inhibiteurs de la NS5A et des inhibiteurs de protéase ont présenté un taux de RVS12 plus faible (81 %) après 16 semaines de traitement et les issues du traitement ont été fortement influencées par les principales substitutions au départ (RVS12, 25 % après 16 semaines de traitement). Pour ce dernier groupe de patients, aucune indication n'a été formulée pour le traitement du génotype 1.

Bien qu'un polymorphisme ait été détecté au départ dans les protéines NS3 et NS5A de tous les génotypes (plus rare dans la protéine NS3 et significativement plus prévalent dans la protéine NS5A), la présence d'un polymorphisme initial dans les protéines NS3 et NS5A n'a pas révélé de répercussions sur les taux de RVS12 chez les patients infectés par les génotypes 1, 2, 4, 5 et 6.

Le taux d'efficacité signalé chez un nombre limité de patients infectés par le génotype 1 du VHC et par le VIH-1 était comparable à celui observé chez les patients infectés uniquement par le génotype 1 du VHC. Cette conclusion concorde avec les études précédentes qui ont démontré que la présence d'une co-infection par le VIH-1 n'a pas d'effets négatifs sur l'efficacité lors de l'utilisation de schémas d'agents antiviraux à action directe hautement efficaces.

Les résultats de l'étude M15-462 ont confirmé que la présence d'une insuffisance rénale grave (taux de filtration glomérulaire estimé de < 30 mL/min/1,73 m²), y compris chez les patients sous dialyse, n'a pas d'influence sur le taux d'efficacité. À la lumière de ces résultats, la durée de traitement a été proposée sans égard à l'insuffisance rénale et sans nécessiter d'ajustement de la dose. Par conséquent, le schéma par Maviret répond au besoin non comblé à l'égard d'un traitement sûr et efficace sans RBV pour les patients infectés par le VHC de génotype 2, 3, 5 ou 6 qui présentent une insuffisance rénale grave, y compris ceux sous dialyse qui ne disposent actuellement d'aucune autre option de traitement.

L'efficacité chez les patients infectés par les génotypes 5 et 6 n'a pu être officiellement évaluée à l'aide de comparaisons offrant la puissance nécessaire compte tenu de la très faible prévalence des infections par ces génotypes. Aucun échec virologique n'a été observé chez les 80 patients infectés par le génotype 5 ou 6 dans le cadre du programme clinique. La puissance in vitro de Maviret à l'égard des protéines NS3 et NS5A dans les génotypes 5 et 6 était comparable à celle observée dans les génotypes 1 à 4. En outre, la cinétique virale précoce chez les patients infectés par les génotypes 5 et 6 a démontré que l'ARN du VHC est supprimé aussi rapidement que chez les patients infectés par d'autres génotypes. De même, l'analyse exposition-réponse a démontré que les patients infectés par les génotypes 5 et 6 ont obtenu une RVS sans égard à l'exposition au glécaprévir ou au pibrentasvir, ce qui démontre que les expositions étaient significativement supérieures aux seuils nécessaires pour supprimer ces génotypes. Par conséquent, la durée de traitement recommandée pour les patients infectés par les génotypes 5 et 6 est la même que celle établie pour les autres génotypes.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Maviret a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

Maviret est indiqué pour le traitement d'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 chez les patients adultes.

Selon l'examen des données soumises, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

Maviret est indiqué pour le traitement des infections chroniques par le virus de l'hépatite C (VHC) de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 chez les patients adultes atteints ou non de cirrhose compensée. Cela inclut les patients atteints d'une infection par le VHC de génotype 1 ayant reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de la NS5A ou un inhibiteur de la protéase NS3/4A, mais pas par ces deux classes d'inhibiteurs.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Maviret approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'efficacité clinique de Maviret a été principalement évaluée dans le cadre de neuf essais cliniques de phase II et III (ENDURANCE-1, 2, 3, 4; SURVEYOR-1 et 2; EXPEDITION-1 et 4; et MAGELLAN-1) qui ont été décrits précédemment à la section Efficacité clinique. Ces neuf essais cliniques ont démontré que Maviret (association à dose fixe de glécaprévir/pibrentasvir) présente un profil d'innocuité favorable chez les patients infectés par le VHC traités pendant 8, 12 ou 16 semaines dans toutes les sous-populations. Le profil d'innocuité global était comparable à celui signalé chez les patients recevant le placebo ou un témoin actif (SOF + DCV).

Les effets indésirables les plus courants liés à l'agent antiviral à action directe (≥ 3 %) signalés dans les études étaient les céphalées (13,2 %), la fatigue (11,4 %), les nausées (7,6 %), la diarrhée (3,8 %) et le prurit (3,3 %). La plupart des effets indésirables liés à l'agent antiviral à action directe (AAD) étaient de grade 1 (légers). Les effets indésirables de grade 3 ou plus liés à l'agent antiviral à action directe (AAD) et les effets indésirables graves ont été rares et se sont produits à un taux de 0,2 % et < 0.1 %, respectivement, chez les 2 265 patients ayant participé aux phases II et III. Les effets indésirables qui ont mené à l'abandon prématuré du médicament à l'étude étaient rares et sont survenus à un taux de 0.1 % dans l'ensemble de la population de patients. Le type, la fréquence et la gravité des effets indésirables chez les patients atteints de cirrhose étaient comparables à ceux observés chez les patients non atteints de cirrhose.

Aucun résultat préoccupant sur le plan hématologique ou de la composition du sang n'a été observé. Bien que des hausses de la bilirubine totale aient été observées, les patients ne présentaient aucun symptôme. Les hausses de la bilirubine étaient principalement indirectes, en accord avec l'inhibition connue du métabolisme de la bilirubine sur l'uridine glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (également nommée UGT1A1) et/ou les transporteurs liés par l'un des composants de Maviret, le glécaprévir. Aucun cas concordant avec des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse n'a été observé. Aucune autre évaluation clinique ou d'innocuité en laboratoire n'a été jugée nécessaire au cours du traitement, outre celles prévues dans la pratique courante.

Maviret a également présenté un profil d'innocuité favorable chez les patients atteints d'insuffisance rénale, y compris les patients sous dialyse.

À l'heure actuelle, il n'y a pas de données disponibles sur l'innocuité et l'efficacité de Maviret dans les populations suivantes : patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou grave (classe C de Child-Pugh) en attente de greffe de foie ou ayant subi une greffe de foie, femmes enceintes ou qui allaitent, patients pédiatriques et patients porteurs du virus de l'hépatite B. Les besoins de ces sous-groupes de patients ne sont toujours pas comblés puisque l'efficacité et l'innocuité de Maviret dans ces sous-groupes sont inconnues. Par conséquent, Maviret ne devrait pas être utilisé chez ces patients.

Risques importants relevés avec Maviret

Les risques associés ou potentiellement associés à Maviret et/ou à la classe des AAD ont été mentionnés et le libellé de la monographie de Maviret est considéré comme une stratégie de gestion des risques adéquate pour prévenir ou réduire la survenue de ceux-ci. De plus, le promoteur a présenté un plan de gestion des risques à Santé Canada afin de surveiller les risques connus et toute autre nouvelle préoccupation quant à l'innocuité et Santé Canada a jugé que ce plan était acceptable.

Les principaux risques associés à l'utilisation de Maviret comprennent les suivants :

• le risque d'interactions médicamenteuses lors de la prise de médicaments dont l'utilisation n'est pas recommandée avec Maviret, y compris la carbamazépine, le millepertuis et les inhibiteurs de protéase amplifiés (comme les associations darunavir/ritonavir [DRV/rtv[ et lopinavir/ritonavir [LPV/rtv]) et la lovastatine.
• le risque de réactivation du VHB et le risque de récurrence précoce du carcinome hépatocellulaire chez les patients traités au moyen d'agents de la classe des antiviraux à action directe;
• les données sur l'innocuité et l'efficacité de Maviret chez les patients qui présentent une co-infection par le VIH/VHC sont limitées;
• le risque d'acquérir une résistance au traitement anti-VHC.

Les risques associés à l'utilisation de Maviret ont été atténués en ajoutant à la monographie de produit de Maviret des mises en garde appropriées invitant à prendre certaines précautions ou à restreindre l'utilisation dans ces groupes de patients particuliers.

Évaluation du profil avantage-risques global

Le traitement des patients infectés par le VHC des génotypes 1 à 6 par Maviret a produit un taux de RVS12 élevé dans toutes les populations de patients étudiées, y compris les patients ayant reçu un traitement antérieur par un agent antiviral à action directe, les patients atteints de cirrhose compensée, les patients présentant une insuffisance rénale grave et les patients aussi infectés par le VIH-1, sans égard aux facteurs initiaux de l'hôte et aux facteurs viraux. Ces résultats représentent une avancée majeure par rapport aux schémas de traitement approuvés du VHC.

Dans l'ensemble, les risques associés à Maviret sont limités.

Les réactions indésirables aux médicaments et les résultats anormaux des analyses de laboratoire étaient généralement peu marqués. Les taux d'échecs virologiques et d'apparition d'une résistance au schéma étaient jugés faibles.

Une évaluation des interactions médicamenteuses possibles a permis de relever un certain nombre d'interactions susceptibles d'avoir une signification clinique. Des recommandations appropriées sur les ajustements de la dose, l'évitement de la co-administration ou les contre-indications ont été ajoutées aux renseignements d'ordonnance sur Maviret.

Le profil avantages-risques global de Maviret est favorable lorsque le médicament est utilisé selon les indications qui figurent dans les renseignements d'ordonnances pour le traitement des patients adultes pour l'ensemble des génotypes du VHC (1 à 6), des durées de traitement (8, 12 ou 16 semaines) et des antécédents de traitement, y compris chez les patients qui présentent un polymorphisme au départ et les patients atteints de maladies concomitantes (cirrhose compensée, insuffisance rénale, etc.).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Maviret approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.