Sommaire des motifs de décision portant sur Akynzeo

 

Clinical Pharmacology

La pharmacologie clinique comprend des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain. Akynzeo contient deux ingrédients médicinaux, le nétupitant et le palonosétron.

Le nétupitant est un antagoniste sélectif des récepteurs de la substance P/neurokinine 1 (NK1) chez l'humain. La phase tardive des vomissements a été associée à l'activation des récepteurs NK1 de la famille des tachykinines (largement distribués dans les systèmes nerveux central et périphérique) par la substance P. Comme le montrent les études in vitro et in vivo, le nétupitant inhibe les réponses induites par la substance P.

Le palonosétron est un antagoniste des récepteurs 5-hydroxytryptamine de type 3 (5-HT₃) ayant une forte affinité de liaison pour ces récepteurs et une faible affinité, sinon aucune, pour d'autres récepteurs. Les substances chimiothérapeutiques provoquent des nausées et des vomissements en stimulant la libération de sérotonine par les cellules entérochromaffines de l'intestin grêle. La sérotonine active alors les récepteurs 5-HT₃ situés sur les fibres afférentes du nerf vague, ce qui déclenche le réflexe de vomissement.

Le nétupitant est un substrat et un inhibiteur modéré de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Des études ont démontré que l'administration en concomitance avec le kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4) entraîne une exposition environ 2 fois supérieure au nétupitant. De même, lors de l'administration en concomitance avec un inducteur du CYP3A4 (rifampicine), l'exposition au nétupitant est de 5 à 6 fois inférieure. Selon les études sur les interactions pharmacocinétiques menées au cours du programme de développement, l'administration de l'association à doses fixes avec des substrats du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de l'exposition au substrat. Les concentrations de midazolam, d'érythromycine, de dexaméthasone, de docétaxel, d'étoposide et de lévonorgestrel ont augmenté au cours de l'administration concomitante avec le nétupitant. Par contre, l'exposition au nétupitant n'a pas été modifiée par l'administration concomitante avec de substrats du CYP3A4. Les patients cancéreux pourraient toutefois être exposés davantage, bien que marginalement, au docétaxel, à la cyclophosphamide et à l'étoposide au cours de la période d'administration concomitante avec Akynzeo. Pour atténuer le risque, la monographie de produit comprend des mises en garde importantes sur les interactions médicamenteuses possibles qui peuvent survenir lors de l'administration concomitante avec d'autres produits médicinaux qui sont des substrats des enzymes hépatiques du CYP3A4, y compris les agents chimiothérapeutiques qui sont des substrats du CYP3A4.

Les données sur l'utilisation d'Akynzeo chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (grade C, score de Child-Pugh > 9) sont limitées. Par conséquent, il faut éviter d'utiliser Akynzeo chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave en raison du risque d'une exposition accrue au nétupitant.

Les paramètres pharmacocinétiques du palonosétron et du nétupitant n'ont pas été évalués chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave ou terminale nécessitant une hémodialyse et aucune donnée sur l'efficacité ou l'innocuité d'Akynzeo n'est disponible pour ces patients. Par conséquent, il faut éviter d'utiliser Akynzeo chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave ou terminale.

Globalement, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Akynzeo pour l'indication précisée. En outre, tous les risques potentiels relevés ont été inclus dans la monographie de produit d'Akynzeo.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Akynzeo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Cette présentation de drogue nouvelle (PDN) a été déposée afin d'obtenir l'autorisation de mise en marché d'Akynzeo (gélules de nétupitant et de palonosétron), un produit mixte. L'objectif principal de cette présentation de drogue nouvelle était d'évaluer la nouvelle substance active, le nétupitant, puisque l'efficacité des capsules de palonosétron par voie orale dans la prévention des nausées et des vomissements immédiats associés à une chimiothérapie modérément émétisante a déjà été établie auparavant.

Le programme de développement du produit mixte Akynzeo a été mené chez des patients adultes. L'intention du promoteur était d'évaluer l'efficacité d'Akynzeo pour la prévention des nausées et vomissements causés par la chimiothérapie (NVCC) au cours des phases immédiates et tardives associées à la chimiothérapie modérément ou hautement émétisante. Toutefois, en 2011, l'American Society of Clinical Oncology a révisé ses lignes directrices de pratique clinique et reclassé l'association d'anthracycline et de cyclophosphamide comme une chimiothérapie hautement émétisante. Par conséquent, les deux principales études contrôlées (NETU-07-07 et NETU-08-18) prises en compte dans cette présentation visant à soutenir l'efficacité d'Akynzeo ont porté sur des chimiothérapies qui sont maintenant considérées comme étant hautement émétisantes. Les deux études contrôlées évaluaient la supériorité d'Akynzeo par rapport à des gélules de 0,5 mg de palonosétron administrées seules chez des patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie.

Toutefois, seul le palonosétron administré par voie intraveineuse est actuellement approuvé pour l'administration avec une chimiothérapie hautement émétisante. Le promoteur a donc soumis l'étude PALO-10-01 pour démontrer la non-infériorité du palonosétron à 0,5 mg par voie orale (dose unique par voie orale) par rapport au palonosétron à 0,25 mg (dose unique par voie intraveineuse) dans la prévention des nausées et des vomissements causés par la chimiothérapie chez des patients recevant une chimiothérapie hautement émétisante à base de cisplatine. Les résultats de l'étude PALO-10-01 se sont avérés en faveur de l'utilisation de capsules de palonosétron par voie orale dont le principal paramètre d'efficacité était le taux de réponse complète dans la prévention des nausées et des vomissements chez les patients atteints de cancer dans les 24 heures (phase immédiate) suivant le début de la chimiothérapie hautement émétisante à base de cisplatine. De ce fait, les capsules de palonosétron à 0,5 mg par voie orale ont été considérées comme un traitement comparatif acceptable dans le cadre des deux études pivots, les études NETU-07-07 et NETU-08-18.

Étude NETU-07-07

L'étude NETU-07-07 était une étude contrôlée de phase II, multicentrique, avec répartition aléatoire et groupes parallèles, menée à double insu auprès de 679 patients et visant à comparer l'efficacité et l'innocuité d'une dose unique de l'association nétupitant/palonosétron administrée par voie orale à celles d'une dose unique de palonosétron administrée par voie orale chez des patients atteints de cancer et recevant le premier cycle d'une chimiothérapie à base de cisplatine (dose médiane = 75 mg/m²). Tous les patients ont aussi reçu un schéma à base de dexaméthasone. L'efficacité d'Akynzeo a été évaluée chez 135 patients qui ont reçu Akynzeo (nétupitant à 300 mg et palonosétron à 0,5 mg) et 136 patients qui ont reçu du palonosétron à 0,5 mg par voie orale.

L'étude comprenait quatre groupes principaux comparant les trois différentes doses de nétupitant par voie orale en association avec le palonosétron à 0,5 mg au palonosétron par voie orale seul. Un autre groupe, dans lequel les patients ont reçu l'aprépitant en association avec l'ondansétron, a également été inclus à des fins exploratoires seulement. L'objectif principal de l'étude était d'évaluer si au moins une des trois doses de nétupitant administré en concomitance avec le palonosétron était plus efficace que le palonosétron seul selon le principal paramètre d'efficacité, à savoir la réponse complète (RC) au cours de la phase globale (entre 0 et 120 heures après le début de la chimiothérapie). Les paramètres secondaires étaient les taux de réponse complète au cours de la phase immédiate (entre 0 et 24 heures) et de la phase tardive (entre 25 et 120 heures).

Après la visite de sélection, les patients admissibles à l'étude ont été répartis aléatoirement (après une stratification en fonction du sexe) selon un ratio de 1:1:1:1:1 dans l'un des groupes de traitement suivants :

• groupe 1 - 0,5 mg de palonosétron par voie orale au jour 1 (avec un schéma standard à base de dexaméthasone : 20 mg au jour 1 et 8 mg deux fois par jour du jour 2 au jour 4);
• groupe 2 - 100 mg de nétupitant par voie orale et 0,5 de palonosétron par voie orale au jour 1 (avec un schéma ajusté à base de dexaméthasone : 12 mg au jour 1 et 8 mg une fois par jour du jour 2 au jour 4);
• groupe 3 - 200 mg de nétupitant par voie orale et 0,5 de palonosétron par voie orale au jour 1 (avec un schéma ajusté à base de dexaméthasone : 12 mg au jour 1 et 8 mg une fois par jour du jour 2 au jour 4);
• groupe 4 - 300 mg de nétupitant par voie orale et 0,5 de palonosétron par voie orale au jour 1 (avec un schéma ajusté à base de dexaméthasone : 12 mg au jour 1 et 8 mg une fois par jour du jour 2 au jour 4);
• groupe 5 - 125 mg (au jour 1) et 80 mg une fois par jour (pendant les deux jours suivants) d'aprépitant par voie orale et 32 mg d'ondansétron par voie intraveineuse (avec un schéma ajusté à base de dexaméthasone : 12 mg au jour 1 et 8 mg une fois par jour du jour 2 au jour 4).

Les évaluations de l'innocuité menées au cours de l'étude comprenaient ce qui suit : examens physiques, électrocardiogrammes (ECG) à 12 dérivations, signes vitaux, analyses hématologiques, paramètres biochimiques du sang et consignation des événements indésirables.

Résultats

Les résultats de l'étude NETU-07-07 ont démontré que toutes les doses de nétupitant étudiées (100, 200 et 300 mg), en association avec 0,5 mg de palonosétron, étaient statistiquement supérieures au palonosétron administré seul pour le principal paramètre (phase globale). Les différences par rapport au palonosétron seul pour les doses individuelles de nétupitant variaient de 10,9 % (nétupitant à 100 mg) à 13,2 % (nétupitant à 300 mg). Au cours de la phase immédiate (entre 0 et 24 heures), une différence statistiquement significative a uniquement été observée dans le groupe recevant le nétupitant à 300 mg, tandis que l'association nétupitant et palonosétron était significativement supérieure dans les trois groupes comparativement au groupe recevant le palonosétron seul au cours de la phase tardive (entre 25 et 120 heures).

Étude NETU-08-18

L'étude NETU-08-18 était une étude de supériorité de phase III, multicentrique, menée à double insu avec répartition aléatoire et groupes parallèles et contrôlée par un agent actif. Dans cette étude, on a comparé l'efficacité et l'innocuité d'une dose unique d'Akynzeo administrée par voie orale à une dose unique de 0,5 mg de palonosétron administrée par voie orale à des patients atteints d'un cancer et devant recevoir le premier cycle d'une chimiothérapie à base d'anthracycline et de cyclophosphamide pour le traitement d'une tumeur maligne solide. Au moment de l'étude, les schémas chimiothérapeutiques à base d'anthracycline et de cyclophosphamide étaient considérés modérément émétisants. Ils sont maintenant considérés comme étant hautement émétisants dans les lignes directrices récentes. Tous les patients ont reçu une dose unique de dexaméthasone par voie orale.

Au total, 1 450 patients ont ont été traités dans l'étude NETU-08-18. Les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir l'association à doses fixes Akynzeo (300 mg de nétupitant/0,5 mg de palonosétron) avec de la dexaméthasone à 12 mg par voie orale ou du palonosétron à 0,50 mg par voie orale seul avec de la dexaméthasone à 20 mg par voie orale. À la fin du cycle 1, les patients pouvaient choisir de participer ou non à une phase de prolongation multicycle au cours de laquelle ils recevraient le même traitement qu'au cycle 1. Aucune limite prédéterminée quant au nombre de cycles répétés n'était imposée aux patients.

Au cours du cycle 1, les patients ont participé à l'étude pendant un nombre maximal de 37 jours (ce qui incluait une période de sélection pouvant aller jusqu'à 14 jours, une journée de traitement et une visite de suivi ou un appel téléphonique 21 ± 2 jours après le jour 1). Au cours de la phase de prolongation multicycle, les patients ont participé pendant un maximum de 30 jours à chaque cycle répété (y compris une période de sélection de 7 jours, une journée de traitement et une visite de suivi ou un appel téléphonique 21 ± 2 jours après le jour 1).

Le principal paramètre d'efficacité était le taux de réponse complète au cours de la phase tardive, entre 25 et 120 heures après le début de l'administration du premier cycle de chimiothérapie.

Résultats

Les résultats de l'étude NETU-08-18 ont démontré que le pourcentage de patients présentant une réponse complète en cours de la phase tardive (entre 25 et 120 heures) après le début de l'administration du cycle 1 était 7,4 % supérieur dans le groupe de traitement recevant Akynzeo par rapport au groupe de traitement recevant le palonosétron (76.9% par rapport à [p/r à] 69.5%). La supériorité d'Akynzeo par rapport au palonosétron seul a été démontrée au moyen d'un test bilatéral de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratifié selon le groupe d'âge et la région. Au cours de la phase immédiate, le pourcentage de patients qui ont obtenu une réponse complète était 3,4 % supérieur dans le groupe de traitement recevant Akynzeo par rapport au groupe recevant le palonosétron. Au cours de la phase globale, le pourcentage de patient qui ont obtenu une réponse complète était 7,7 % supérieur dans le groupe de traitement recevant Akynzeo par rapport au groupe recevant le palonosétron (74,3 % p/r à 66,6 %), ce qui démontre une supériorité statistique.

Dans tous les cycles, les taux de réponse complète au cours des phases tardives, immédiates et globales étaient plus élevés dans le groupe recevant Akynzeo par rapport au groupe recevant le palonosétron seul.

Analyse globale de l'efficacité

Deux études pivots distinctes, les études NETU-07-07 et NETU-08-18, ont démontré que l'administration d'Akynzeo en association avec la dexaméthasone prévient les phases immédiates et tardives des nausées et vomissements associés à la chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante.

Les résultats des études pivots ont démontré une supériorité statistique du nétupitant en association avec le palonosétron par rapport au palonosétron seul au cours des phases immédiates, globales et tardives des vomissements chez les patients atteints de cancer qui reçoivent un schéma à base de cisplatine ou une association d'anthracyclines et de cyclophosphamide.

L'efficacité du palonosétron, un des composants d'Akynzeo, dans la prévention des phases immédiates et tardives des nausées et des vomissements associées à la chimiothérapie modérément émétisante, a déjà été établie; on ne sait toutefois pas avec certitude si l'on peut établir un bienfait clair pour l'utilisation du nétupitant (un antagoniste des récepteurs de la neurokinine-1) dans la prévention de la phase tardive des nausées associées à la chimiothérapie modérément émétisante, particulièrement celles situées au milieu ou bas de l'échelle d'émétogénicité. Selon un certain nombre de lignes directrices de pratique au Canada, l'indication pour la prévention des phases immédiates des nausées et vomissements associés aux traitements anticancéreux modérément émétisants était limitée aux patients atteints d'un cancer chez qui les nausées et les vomissements n'étaient pas maîtrisés avec l'administration d'un antagoniste des récepteurs 5-hydroxytryptamine de type 3 (5-HT₃) (dont le palonosétron) seul. Outre l'efficacité démontrée d'Akynzeo par rapport à un antagoniste des récepteurs 5-HT₃ seul, la diminution du nombre de doses individuelles à prendre pourrait simplifier le traitement et améliorer ainsi l'observance globale chez les patients. Par conséquent, on estime qu'Akynzeo présente un profil avantages/nocivités/incertitudes acceptable en ce qui concerne l'efficacité.

Indication

La présentation de drogue nouvelle relative à Akynzeo a été déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Akynzeo (nétupitant/palonosétron) est un produit mixte indiqué dans le traitement des adultes, une fois par cycle, pour la prévention des phases immédiates et tardives des nausées et vomissements associés au cycle initial et aux cycles répétés de chimiothérapie anticancéreuse modérément ou hautement émétisante.

Pour assurer une utilisation sûre et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Akynzeo (nétupitant/palonosétron), en association avec la dexaméthasone, est indiqué dans le traitement des adultes, une fois par cycle, pour :
  • la prévention des nausées et des vomissements immédiats et tardifs associés à une chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante;
  • a prévention des nausées et des vomissements immédiats associés à un traitement anticancéreux modérément émétisant non maîtrisés par un antagoniste des récepteurs 5-HT₃ administré seul.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Akynzeo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le programme clinique sur Akynzeo (nétupitant/palonosétron) comportait des données sur l'innocuité tirées de 28 études sur le nétupitant par voie orale seul ou en association avec le palonosétron, ou sur le palonosétron seul. La population évaluable pour l'innocuité provient principalement des études de phase II et III, qui portaient sur plus de 3 000 patients atteints d'un cancer. Une description des principales études de phase II et III a été présentée à la section Efficacité clinique.

Selon le programme d'innocuité clinique, l'association de 300 mg de nétupitant et de 0,5 mg de palonosétron s'est avérée sûre et bien tolérée dans les études portant sur un cycle unique ou de multiples cycles. Les événements indésirables apparus pendant le traitement, les événements indésirables graves, les décès et les abandons en raison d'événements indésirables ont été signalés à des fréquences comparables dans les groupes recevant les associations de nétupitant et de palonosétron et les groupes recevant le palonosétron seul.

La nature et la fréquence des événements indésirables coïncidaient généralement avec la maladie à l'étude ou les traitements cytotoxiques associés, et on a également observé une augmentation des événements indésirables après de multiples cycles. Les événements indésirables les plus courants associés à Akynzeo étaient les céphalées (3,6 %), la constipation (3,0 %) et la fatigue (1,2 %). Aucun de ces événements n'a été considéré comme grave. La fréquence des céphalées, de la constipation et de la fatigue étaient comparables (2,9 %, 2,5 %, et 0,7 %, respectivement) chez les patients recevant le palonosétron à 0,5 mg par voie orale seule.

Comme le palonosétron peut augmenter le temps de transit colique, les patients ayant des antécédents de constipation ou des signes d'occlusion intestinale subaiguë doivent faire l'objet d'une surveillance après l'administration d'Akynzeo. Des cas de constipation graves et de complications dues à la constipation ont été observés dans le cadre d'études cliniques.

Des cas de syndrome sérotoninergique associés à l'utilisation d'antagonistes des récepteurs 5-HT₃ seul ou en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques (y compris des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la noradrénaline sérotonine) ont été observés. Une observation appropriée des patients qui présentent des symptômes évoquant un syndrome sérotoninergique est recommandée.

Une étude par électrocardiogramme a été menée chez des volontaires de sexe masculin et féminin en bonne santé, qui ont reçu 200 ou 600 mg de nétupitant par voie orale en association avec le palonosétron par voie orale à 0,5 ou 1,5 mg, respectivement. L'étude a révélé un léger allongement de l'intervalle QTcF (au moyen de la formule de Fridericia) atteignant en moyenne 4,39 ms (intervalle de confiance [CI] à 90 % : 2,47-6,31) 14 heures après l'administration de 200 mg de nétupitant/0,5 mg de palonosétron et 5,8 ms (IC à 90 % : 3,98-7,62) 16 heures après l'administration de 600 mg de nétupitant/1,5 mg de palonosétron.

L'ampleur de l'allongement de l'intervalle QT observé chez des volontaires en santé pourrait se traduire par des effets plus profonds chez des patients vulnérables. Les patients qui présentent des troubles cardiaques sous-jacents (p. ex. une insuffisance cardiaque) ou un trouble comparable accompagné de vomissements ou de diarrhées fréquentes et qui reçoivent ensuite un médicament susceptible d'allonger l'intervalle QT présentent un risque de réduire leur réserve de repolarisation. La prudence est de mise lors de l'administration concomitante avec des produits médicinaux qui allongent l'intervalle QT ou chez les patients qui sont susceptibles de présenter un allongement de l'intervalle QT. Cela concerne notamment les patients qui présentent des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, des anomalies électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, une bradyarythmie, des troubles de la conduction, de même que ceux qui prennent des produits médicinaux anti-arythmiques et d'autres produits médicinaux qui entraînent un allongement de l'intervalle QT ou des anomalies électrolytiques. En outre, l'hypokaliémie, l'hypocalcémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées au besoin avant d'administrer Akynzeo.

Akynzeo doit également être administré avec prudence aux patients qui reçoivent en concomitance des substances actives administrées par voie orale qui sont métabolisées principalement par le CYP3A4 et dont la marge thérapeutique est étroite, comme la cyclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l'éverolimus, l'alfentanil, la diergotamine, l'ergotamine, le fentanyl et la quinidine.

L'utilisation d'Akynzeo est contre-indiquée pendant la grossesse et les femmes aptes à procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant un mois après la fin du traitement par ce médicament.

Analyse globale de l'innocuité

Dans l'ensemble, Akynzeo a été bien toléré. Un grand nombre des réactions indésirables signalées étaient probablement associées à la maladie sous-jacente ou aux traitements cytotoxiques associés. De même, les événements indésirables graves et les décès reflètent la population de patients et le traitement concomitant. L'interaction pharmacocinétique connue entre le nétupitant et le CYP3A4, qui pourrait être associée à une augmentation de l'exposition aux agents chimiothérapeutiques métabolisés par cette voie, est prise en compte adéquatement dans la monographie de produit d'Akynzeo.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Akynzeo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.