Sommaire des motifs de décision portant sur Anthrasil
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Anthrasil est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Anthrasil
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Anthrasil
Mise à jour : 2024-01-24
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard d'Anthrasil, un produit dont l'ingrédient médicinal est immunoglobuline (humaine) dirigée contre le bacille du charbon. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identifications numériques de drogues (DINs):
- DIN 02469588 - ≥ 60 U/flacon, immunoglobuline (humaine) dirigée contre le bacille du charbon, solution, administration intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
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Type et numéro d’activité ou de présentation |
Date de présentation |
Décision et date |
Sommaire des activités |
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PM Nº 270200 |
2022-11-29 |
Délivrance d’une LNO 2023-03-06 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement aux spécifications relatives à la libération du produit médicamenteux ou à la durée de conservation, incluant le remplacement d'une méthode d'analyse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
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PM Nº 268070 |
2022-09-22 |
Délivrance d’une LNO 2022-12-22 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement aux spécifications relatives à la libération de la substance médicamenteuse ou à la durée de conservation, incluant le remplacement d'une méthode d'analyse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
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PM Nº 265456 |
2022-06-22 |
Délivrance d’une LNO 2022-09-09 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement concernant les matières/réactifs auxiliaires d'origine biologique. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
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PM Nº 256580 |
2021-09-14 |
Délivrance d’une LNO 2021-12-16 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement dans le processus de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
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PM Nº 240752 |
2020-06-18 |
Délivrance d’une LNO 2020-09-14 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement au protocole à l'égard des essais de stabilité post-approbation et aux conditions d'entreposage indiquées sur l'étiquette pour la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
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PM Nº 223975 |
2019-01-24 |
Délivrance d’une LNO 2019-03-14
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Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de changer la fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
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Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02469588) (restriction de la vente) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2018-09-26
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Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
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PM Nº 211439 |
2017-11-20 |
Délivrance d’une LNO 2018-02-21 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de modifier de procédures d’essai pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
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PDN usage exceptionnel Nº 200446 |
2016-11-24 |
Délivrance d’un AC 2017-11-06 |
Délivrance d’un Avis de conformité pour usage exceptionnel relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Anthrasil
SMD émis le : 2018-01-11
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Anthrasil.
Immunoglobuline (humaine) dirigée contre le bacille du charbon, ≥ 60 U/flacon, solution, voie intraveineuse
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02469588
Emergent BioSolutions Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 200446
Le 6 novembre 2017, Santé Canada a émis à l'intention d'Emergent BioSolutions Canada Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Anthrasil.
Santé Canada reconnaît que dans certaines circonstances extraordinaires, les promoteurs ne sont pas raisonnablement en mesure de fournir des données probantes convaincantes sur l'efficacité et l'innocuité d'un produit thérapeutique chez l'être humain en raison de problèmes logistiques ou éthiques entourant la réalisation des essais cliniques humains appropriés. Par conséquent, la voie réglementaire relative aux drogues nouvelles pour usage exceptionnel (DNUE) a été utilisée pour autoriser le produit Anthrasil en fonction de données qualitatives, de données non cliniques et de données cliniques limitées (voir la Ligne directrice : Exigences en matière de présentation et de renseignements relatifs aux drogues nouvelles pour usage exceptionnel [DNUE]).
D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques d'Anthrasil est considéré comme étant favorable pour le traitement des adultes et des enfants présentant une toxémie associée à la forme pulmonaire de la maladie du charbon. L'association d'Anthrasil et d'antibactériens appropriés permet d'obtenir des bienfaits cliniques. L'efficacité d'Anthrasil est fondée uniquement sur des études d'efficacité menées chez des modèles animaux de la forme pulmonaire de la maladie du charbon.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Anthrasil, un produit pharmaceutique à base d'immunoglobuline humaine, a été autorisé pour le traitement des adultes et enfants présentant une toxémie associée à la forme pulmonaire de la maladie du charbon. L'association d'Anthrasil et d'antibactériens appropriés permet d'obtenir des bienfaits cliniques.
L'efficacité d'Anthrasil est fondée uniquement sur des études d'efficacité menées chez des modèles animaux de la forme pulmonaire de la maladie du charbon.
Anthrasil est contre-indiqué chez les patients qui présentent :
- des antécédents d'hypersensitibilité, de réaction anaphylactique ou d'autre réaction générale grave à Anthrasil ou à d'autres produits pharmaceutiques à base d'immunoglobuline humaine;
- des déficits en immunoglobuline A (IgA) en présence d'anticorps dirigés contre l'IgA ou d'antécédents d'hypersensibilité à l'IgA;
- des antécédents d'hypersensibilité, de réaction anaphylactique ou d'autre réaction générale grave à l'un des ingrédients de la formulation du médicament ou des composants du contenant.
On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation d'Anthrasil chez les patients gériatriques (65 ans et plus) ainsi que chez les patients pédiatriques (16 ans et moins).
Anthrasil a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Anthrasil, immunoglobuline (humaine) dirigée contre le bacille du charbon à raison de ≥ 60 U/flacon, se présente sous forme de solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient 10 % de maltose, 0,03 % de polysorbate 80 et de l'eau pour injection.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d'Anthrasil approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Anthrasil a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime qu'Anthrasil a un profil avantages/risques favorable pour le traitement des adultes et des enfants présentant une toxémie associée à la forme pulmonaire de la maladie du charbon. L'association d'Anthrasil et d'antibactériens appropriés permet d'obtenir des bienfaits cliniques. L'efficacité d'Anthrasil est fondée uniquement sur des études d'efficacité menées chez des modèles animaux de la forme pulmonaire de la maladie du charbon.
La maladie du charbon est une maladie grave mettant en jeu le pronostic vital causée par Bacillus anthracis, une bactérie à Gram positif en forme de bâtonnet, qui forme des spores très résistantes dans des conditions environnementales stressantes. Causée par l'inhalation de spores de Bacillus anthracis en aérosol, la forme pulmonaire de la maladie du charbon est la forme la plus grave de la maladie et a été associée à des taux de mortalité aussi élevés que 80 %. Il est reconnu que Bacillus anthracis peut être utilisé comme arme biologique.
Au Canada, il n'existe actuellement aucun traitement autorisé à la vente pour traiter la forme pulmonaire de la maladie du charbon. Les patients atteints de la maladie du charbon qui présentent des symptômes sont traités par des antimicrobiens connus pour leur activité contre Bacillus anthracis. Bien que ces traitements puissent traiter la bactériémie causée par l'organisme, ils n'ont pas un effet inhibiteur direct sur la toxémie, qui est la principale cause de pathogenèse de la maladie du charbon.
Anthrasil, immunoglobuline (humaine) dirigée contre le bacille du charbon, est un produit hyperimmun humain préparé à partir de plasma destiné au fractionnement prélevé chez des donneurs sélectionnés en bonne santé ayant été immunisés par le vaccin BioThrax (vaccin adsorbé contre le bacille du charbon). Anthrasil contient une fraction d'immunoglobuline G (IgG) purifiée issue de plasma humain contenant des anticorps dirigés contre Bacillus anthracis, plus précisément contre l'antigène protecteur (AP) afin de prévenir l'entrée cellulaire, médiée par l'AP, du facteur d'œdème et du facteur létal du bacille du charbon. Anthrasil est administré en association avec une antibiothérapie appropriée, car en soi, ce produit n'est pas reconnu pour posséder une activité bactéricide contre Bacillus anthracis qui, sans traitement, pourrait continuer à se développer et à libérer des toxines.
L'évaluation de nouvelles options thérapeutiques contre la maladie du charbon dans le cadre d'essais contrôlés par placebo chez l'être humain fait face à des défis logistiques et éthiques, étant donné la nature sporadique des cas d'exposition naturelle, l'impossibilité de déterminer à l'avance les lieux où une intervention d'urgence s'avérera nécessaire et l'intoxication intentionnelle de volontaires humains considérée comme étant éthiquement inacceptable. Par conséquent, Santé Canada a autorisé la vente d'Anthrasil en tant que drogue nouvelle pour usage exceptionnel (DNUE) pour traiter la forme pulmonaire de la maladie du charbon en fonction d'essais cliniques limités chez l'être humain (voir la Ligne directrice : Exigences en matière de présentation et de renseignements relatifs aux drogues nouvelles pour usage exceptionnel [DNUE]). L'efficacité d'Anthrasil dans le traitement de la forme pulmonaire de la maladie est fondée sur des études d'efficacité bien contrôlées menées chez des modèles animaux de la forme pulmonaire de la maladie du charbon, soit le lapin et le macaque de Buffon. Les études d'efficacité ont démontré un bienfait sur le plan de la survie (une amélioration de la mortalité globale) chez les deux espèces animales lorsque Anthrasil a été utilisé en monothérapie. De plus, une tendance à la hausse des taux de survie a été observée chez les animaux ayant reçu Anthrasil en association avec une antibiothérapie appropriée comparativement aux animaux ayant reçu une antibiothérapie et un placebo (quelconque immunoglobuline administrée par voie intraveineuse), bien que la différence entre les taux de survie n'ait pas atteint le seuil de signification statistique.
Les données sur l'innocuité ont été obtenues de volontaires en bonne santé ayant reçu trois différentes doses d'Anthrasil (210, 420 ou 840 unités) et d'un nombre limité de patients dont le diagnostic de la maladie du charbon a été confirmé, qui ont reçu la dose recommandée de 420 unités d'Anthrasil. L'emploi d'Anthrasil ne soulève aucune préoccupation particulière en matière d'innocuité. On s'attend à ce que Anthrasil présente un profil d'innocuité semblable à celui des autres produits autorisés à base d'immunoglobuline.
Les réactions indésirables d'Anthrasil les plus fréquentes, observées chez plus de 5 % des sujets dans le cadre de l'essai clinique mené chez des volontaires sains, étaient les suivantes : céphalées, douleur au point de perfusion, nausées, enflure au point de perfusion et dorsalgies. Chez les patients atteints d'une infection générale ou pulmonaire grave au bacille du charbon, le profil d'innocuité d'Anthrasil peut différer de celui observé chez les volontaires sains.
Anthrasil renferme une quantité infime d'IgA (moins de 40 µg/mL). Les patients ayant des anticorps dirigés contre l'IgA peuvent présenter un risque accru d'hypersensibilité et de réactions anaphylactiques graves. Par conséquent, Anthrasil est contre-indiqué chez les patients ayant un déficit en IgA qui présentent des anticorps dirigés contre l'IgA ou qui ont des antécédents de réaction d'hypersensibilité à l'IgA.
Anthrasil contient du maltose. Le maltose contenu dans les produits à base d'immunoglobuline peut expliquer les valeurs de glycémie faussement élevées lorsque certains tests de mesure de la glycémie sont réalisés hors laboratoire (par exemple, ceux faisant intervenir la glucose déshydrogénase pyrroloquinoléine quinone [GDH-PQQ] ou la glucose-dye-oxydoréductase). Cela pourrait entraîner l'administration d'une dose inappropriée d'insuline pouvant provoquer une hypoglycémie potentiellement mortelle. De plus, des cas réels d'hypoglycémie pourraient ne pas être traités si l'état hypoglycémique est masqué par des résultats faussement élevés. En raison de la possibilité de résultats faussement élevés, seuls les tests mesurant spécifiquement le glucose doivent être utilisés pour mesurer ou surveiller la glycémie chez les patients recevant Anthrasil. Ce problème d'innocuité est clairement mentionné dans l'encadré intitulé Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit d'Anthrasil.
Le risque de thrombose associé aux produits à base d'immunoglobuline, y compris Anthrasil, est expressément mentionné dans l'encadré Mises en garde et précautions importantes. Il y est également recommandé d'administrer Anthrasil à la vitesse de perfusion la plus faible possible chez les patients présentant un risque de thrombose, de s'assurer que les patients sont bien hydratés et de surveiller adéquatement les patients.
Emergent BioSolutions Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Anthrasil. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Conformément à la Ligne directrice : Exigences en matière de présentation et de renseignements relatives aux drogues nouvelles pour usage exceptionnel (DNUE), une demande de DNUE doit contenir une proposition de plan d'étude post-commercialisation pour la collecte d'information sur l'innocuité et l'efficacité de la DNUE. Le plan d'étude post-commercialisation soumis pour Anthrasil comprend deux protocoles d'étude, l'étude 003A (dans l'éventualité d'une exposition massive) et l'étude 003B (pour la collecte et l'analyse de données sur les futurs cas sporadiques de la maladie du charbon traités par Anthrasil). Ces études devraient confirmer l'innocuité et l'efficacité du produit chez les sujets humains atteints de la forme pulmonaire de la maladie du charbon et la pertinence du schéma posologique recommandé. De plus, si Anthrasil est utilisé chez des populations spéciales (p. ex., des enfants), des données connexes pourraient être obtenues.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé d'Anthrasil a été accepté.
Dans l'ensemble, les bienfaits potentiels d'Anthrasil déduits à partir des résultats des études animales sur l'efficacité l'emportent sur les risques connus et prévus du produit. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit d'Anthrasil comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle pour usage exceptionnel répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1. Par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. La vente d'Anthrasil, en tant que drogue nouvelle autorisée pour usage exceptionnel, est limitée aux entités autorisées telles que les gouvernements fédéraux, provinciaux et territoriaux et les administrations municipales.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d'Anthrasil?
Étapes importantes de la présentation: Anthrasil
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2016-07-19 |
| Dépôt de la présentation : | 2016-11-24 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2017-01-12 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2017-09-19 |
| Évaluation clinique terminée : | 2017-10-10 |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2017-08-17 |
| Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2017-11-02 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par la Directrice Générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : | 2017-11-06 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique d'Anthrasil est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. L'examen effectué à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a servi de référence supplémentaire.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
L'immunoglobuline G (IgG) polyclonale présente dans Anthrasil est un agent d'immunisation passive qui neutralise la toxine du bacille du charbon. Anthrasil se lie au composant AP de la toxine létale et de la toxine œdématogène de Bacillus anthracis et prévient l'entrée cellulaire, médiée par l'AP, du facteur d'œdème et du facteur létal du bacille du charbon.
Le profil pharmacocinétique d'Anthrasil a été établi chez les animaux et les humains. Les données pharmacocinétiques obtenues chez les animaux et les humains portent à croire qu'il pourrait y avoir des différences en ce qui concerne certains paramètres pharmacocinétiques entre les sujets en bonne santé et les patients atteints de la forme pulmonaire de la maladie du charbon, et ces derniers devraient présenter une clairance supérieure des anticorps anti-AP et une surface sous la courbe (SCC) inférieure en comparaison des sujets sains.
Étant donné que l'efficacité d'Anthrasil ne peut être mise à l'épreuve de manière éthique dans le cadre d'essais contrôlés par placebo chez l'être humain, les expositions obtenues chez les sujets sains ont dû être comparées à celles observées chez les modèles animaux de la forme pulmonaire de la maladie du charbon dans le cadre d'études sur l'efficacité thérapeutique pour appuyer le schéma posologique. Une dose de 420 unités permet d'obtenir une exposition semblable à celle de la dose efficace de 15 unités/kg administrée à des lapins blancs de Nouvelle-Zélande et à des macaques de Buffon. Chez les macaques de Buffon traités par Anthrasil en monothérapie, une dose plus élevée de 30 unités/kg, entraînant une exposition comparable à celle d'une dose humaine de 840 unités, pourrait améliorer la survie. Par conséquent, la dose initiale est comprise entre 420 et 840 unités, et le schéma recommandé comprend la possibilité de doses répétées.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Anthrasil approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
Santé Canada reconnaît que dans certaines circonstances extraordinaires, les promoteurs ne sont pas raisonnablement en mesure de fournir des données probantes convaincantes sur l'efficacité et l'innocuité d'un produit thérapeutique chez l'être humain en raison de problèmes logistiques ou éthiques entourant la réalisation des essais cliniques humains appropriés. La voie réglementaire relative aux drogues nouvelles pour usage exceptionnel (DNUE) a été mise en œuvre pour permettre l'autorisation d'un tel produit sur la base de données non cliniques et de données cliniques limitées (voir la Ligne directrice : Exigences en matière de présentation et de renseignements relatifs aux drogues nouvelles pour usage exceptionnel [DNUE]). Par conséquent, l'efficacité d'Anthrasil a été démontrée dans deux modèles animaux bien caractérisés de la forme pulmonaire de la maladie du charbon, le lapin et le macaque de Buffons (décrits dans la section Motifs non cliniques de la décision).
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Anthrasil approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
Dans l'ensemble, Anthrasil a été administré à 93 sujets, dont 74 sujets en bonne santé dans l'étude AX-001 et 19 patients atteints de la maladie du charbon traités dans le cadre du programme d'accès élargi des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis.
Étude AX-001
L'étude AX-001 est une étude randomisée, à double insu et contrôlée par placebo visant à évaluer l'innocuité et la pharmacocinétique de trois doses d'Anthrasil après une perfusion intraveineuse unique chez des volontaires sains. Au total, 72 sujets adultes en bonne santé ont été randomisés pour recevoir une dose de 210, de 420 ou de 840 unités d'activité de neutralisation de la toxine (ANT) d'Anthrasil ou un volume équivalent d'une solution saline placebo. Au total, 54 volontaires sains (18 sujets par groupe de dose) ont reçu l'une des trois doses d'Anthrasil, et 18 volontaires sains (6 sujets par groupe de dose) ont reçu une solution saline placebo.
Une deuxième phase de l'étude, conçue uniquement pour évaluer davantage l'innocuité, a été menée sous forme d'étude randomisée, en ouvert, ayant inclus 20 volontaires adultes en bonne santé. Les sujets ont été randomisés pour recevoir une dose de 840 unités d'ANT provenant de l'un des deux lots de produits supplémentaires (10 sujets par lot). Il n'y avait aucun groupe placebo.
La perfusion d'Anthrasil a été définitivement interrompue chez quatre sujets en raison des effets indésirables suivants : infiltration du point de perfusion (un sujet), douleur éloignée du point de perfusion (un sujet), gêne thoracique, bouffées congestives, tachycardie et sensation de gorge serrée (un sujet) ainsi qu'urticaire, prurit, gonflement des lèvres et sécheresse de la gorge/mal de gorge (un sujet).
Au total, 65 sujets (71 %) ont déclaré 251 effets indésirables. Les effets indésirables fréquemment signalés (déclarés par plus de 10 % de tous les sujets) comprenaient les céphalées, les douleurs pharyngolaryngiennes et les nausées. Aucun décès ni effet indésirable grave n'a été relevé.
Fait digne de mention, les tests ne mesurant pas spécifiquement le glucose réalisés hors laboratoire sur des échantillons sanguins ont révélé de fausses élévations transitoires du taux de glucose par rapport aux tests mesurant spécifiquement le glucose réalisés aux points de service. La possibilité de résultats glycémiques faussement élevés associés aux tests ne mesurant pas spécifiquement le glucose réalisés hors laboratoire chez les patients recevant des produits parentéraux contenant du maltose est mentionnée dans l'encadré Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit d'Anthrasil.
Expérience des patients
Dix-neuf patients adultes atteints d'une infection générale au bacille du charbon ont reçu des doses uniques de 420 unités d'Anthrasil; de ce nombre, trois patients présentaient la forme pulmonaire de la maladie. Les patients ont reçu un traitement antimicrobien avant, pendant et après l'administration d'Anthrasil. Deux des trois patients présentant la forme pulmonaire de la maladie du charbon et ayant reçu Anthrasil en association avec un traitement antimicrobien ont survécu, l'autre est décédé par suite de la progression de la maladie du charbon, d'une candidose systémique et d'une insuffisance organique multiple. Aucune préoccupation particulière en matière d'innocuité n'a été émise concernant l'emploi d'Anthrasil.
Étant donné la nature polyclonale d'Anthrasil et le chevauchement entre les doses recommandées d'Anthrasil et celles des autres produits hyperimmuns à base de globuline ou d'immunoglobuline administrés par voie intraveineuse, des réactions indésirables directement liées à ces produits peuvent aussi survenir avec l'emploi d'Anthrasil. Ces réactions pourraient comprendre les suivantes : réactions d'hypersensibilité et anaphylactiques, manifestations thromboemboliques, dysfonctionnement rénal aigu/insuffisance rénale aiguë, hémolyse et anémie hémolytique, syndrome de méningite aseptique, syndrome de détresse respiratoire aiguë post-transfusionnel et transmission d'agents infectieux provenant du plasma humain. Ces problèmes d'innocuité ont été pris en compte dans la monographie de produit d'Anthrasil.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Anthrasil approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
L'évaluation de nouvelles options thérapeutiques contre la maladie du charbon par des essais cliniques contrôlés par placebo chez l'être humain n'est ni éthique ni faisable. Par conséquent, l'efficacité d'Anthrasil a été étudiée dans deux modèles animaux bien caractérisés de la forme pulmonaire de la maladie du charbon, le lapin et le macaque de Buffons.
Étude en monothérapie chez le lapin (étude 1207)
Dans le cadre d'une étude d'efficacité en monothérapie (étude 1207), des lapins blancs de Nouvelle-Zélande ont été exposés à une dose cible de 200 fois la dose létale 50 (DL50) de spores de bacille du charbon en aérosol, puis ont reçu 15 unités/kg d'Anthrasil ou une dose unique du placebo (immunoglobuline par voie intraveineuse [IgIV]) au début de la toxémie, déterminée par la présence d'AP dans les échantillons de sérum. La détection d'AP a servi d'élément déclencheur pour instaurer un traitement, alors que la bactériémie permettait de confirmer rétrospectivement la maladie. Quatre-vingt-dix-huit (98) pour cent des animaux traités présentaient une bactériémie avant le traitement. Chez les animaux qui présentaient une toxémie et une bactériémie avant le traitement, le traitement par Anthrasil a permis d'obtenir un taux de survie de 26 % (13/50) contre 2 % (1/48) avec le placebo (IgIV) durant les 36 jours de l'étude. La différence quant aux taux de survie entre les groupes était statistiquement significative.
Étude en monothérapie chez un primate non humain (étude 828)
L'efficacité d'Anthrasil a également été évaluée chez des macaques de Buffon exposés à une dose cible de 200 fois la DL50 de spores du bacille du charbon en aérosol. L'administration du placebo ou de l'une des trois doses d'Anthrasil a commencé après la survenue d'une toxémie (déterminée par la détection d'AP dans les échantillons de sérum); la présence ou non d'une bactériémie servait à confirmer la maladie de manière rétrospective. La survie a été évaluée sur une période de 88 jours chez des animaux présentant une toxémie et dont la bactériémie était confirmée au moment du traitement. Le taux de survie des animaux ayant reçu le placebo était de 0 % (0/11). Le taux de survie était de 36 % (4/11) à la dose de 7,5 unités/kg, de 43 % (6/14) à la dose de 15 unités/kg et de 70 % (7/10) à la dose de 30 unités/kg. Par rapport au placebo IgIV, ces taux de survie étaient statistiquement significatifs.
Étude sur le traitement d'association chez le lapin (étude 1182)
L'efficacité d'Anthrasil administré en association avec la lévofloxacine a été évaluée chez des lapins blancs de la Nouvelle-Zélande avec un traitement retardé à 96 heures après l'inhalation de spores du bacille du charbon. La dose de lévofloxacine a été choisie pour produire une exposition comparable à celle obtenue avec la dose recommandée chez l'être humain. Parmi les animaux ayant survécu jusqu'à la fin du traitement (19 % de ceux ayant été soumis à l'épreuve infectieuse; 64/336), le taux de survie du groupe ayant reçu un médicament antibactérien plus Anthrasil (15 unités/kg) était de 58 % (18/31) comparativement à 39 % (13/33) dans le groupe de lapins ayant reçu un médicament antibactérien plus placebo. L'amélioration de la survie observée à la suite du traitement par Anthrasil en association avec la lévofloxacine n'a pas atteint le seuil de signification statistique comparativement à l'IgIV administrée en concomitance avec la lévofloxacine.
Aucune étude de toxicologie n'a été réalisée avec Anthrasil. Les résultats de deux études de toxicologie portant sur l'IgIV utilisée ont été soumis. On considère que les données toxicologiques relatives à l'IgIV s'appliquent à Anthrasil, compte tenu des similitudes entre les ingrédients actifs et les procédés de fabrication. Les études de toxicité aiguë à doses uniques et de tolérance locale ayant porté sur l'IgIV n'ont révélé aucun résultat toxicologique important.
Les résultats des études non cliniques et les risques potentiels pour l'être humain ont été inclus dans la monographie de produit d'Anthrasil. À la lumière de l'utilisation prévue d'Anthrasil, cette présentation ne présente aucun problème d'ordre pharmacologique ou toxicologique s'opposant à l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Anthrasil approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'immunoglobuline G (IgG) polyclonale présente dans Anthrasil est un agent d'immunisation passive qui neutralise la toxine du bacille du charbon. Anthrasil se lie au composant AP de la toxine létale et de la toxine œdématogène de Bacillus anthracis et prévient l'entrée cellulaire, médiée par l'AP, du facteur d'œdème et du facteur létal du bacille du charbon.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l'immunoglobuline (humaine) dirigée contre le bacille du charbon présente la structure et l'activité biologique souhaitées.
Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
Le procédé de fabrication de la substance pharmaceutique appelée « immunoglobuline (humaine) dirigée contre le bacille du charbon » consiste à purifier l'IgG issue du plasma provenant d'un groupe de donneurs et contenant des titres élevés d'anticorps des toxines de Bacillus anthracis. Le plasma destiné au fractionnement est prélevé chez des donneurs sains admissibles ayant reçu le vaccin BioThrax (vaccin adsorbé contre bacille du charbon).
Tous les procédés de dépistage, de prélèvement, de stockage et de traitement du plasma sont conformes aux règlements applicables aux États-Unis. Les procédés et les politiques concernant les donneurs potentiels sont conformes aux recommandations de la Plasma Protein Therapeutic Association (PPTA). Les unités de plasma expédiées à l'installation de fabrication doivent provenir de donneurs qualifiés selon les normes du Programme international de la qualité du plasma.
La plateforme de produits hyperimmuns du fabricant, qui comprend une méthode de purification au moyen de la chromatographie par échange d'anions et l'inactivation du virus au moyen d'un traitement par solvant/détergent, fait appel à un procédé de fabrication bien établi utilisé pour la production d'autres produits hyperimmuns autorisés au Canada. La validation des procédés et la production commerciale uniforme des produits hyperimmuns approuvés fournissent suffisamment de données démontrant le recours à un procédé de fabrication bien contrôlé et une qualité constante des produits.
Le produit pharmaceutique, Anthrasil, est un liquide stérile transparent à opalescent contenant une fraction d'IgG purifiée issue de plasma humain et contenant des anticorps polyclonaux se liant au composant AP de la toxine létale et de la toxine œdématogène de Bacillus anthracis. La puissance du produit (déterminée au moyen d'un test de neutralisation de la toxine in vitro) est exprimée en unités (U) qu'il doit être possible de retracer selon la norme AVR414 des CDC. Un flacon de 50 mL à usage unique contient des anticorps dirigés contre le bacille du charbon à raison de ≥ 60 unités d'ANT, et ce, sans égard au volume de remplissage. La concentration totale de protéines varie de 40 à 70 mg par mL. Parmi les ingrédients non médicinaux, citons 10 % de maltose et 0,03 % de polysorbate 80.
Le procédé de fabrication et les mesures de contrôle applicables à la substance pharmaceutique et au produit pharmaceutique sont appropriés.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont acceptables pour une utilisation dans Anthrasil.
Contrôle de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (l'ICH).
Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, la constance des lots de produit final fabriqués consécutivement a été évaluée et jugée conforme aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité de la substance médicamenteuse et produit pharmaceutique
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance pharmaceutique et le produit pharmaceutique sont bien étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation de 60 mois à une température de ≤ -20 °C proposée pour Anthrasil est jugée acceptable.
Le conditionnement et les composants d'emballage proposés sont jugés acceptables.
Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
L'évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse de la substance pharmaceutique et du produit pharmaceutique a fait l'objet d'une exemption, puisque la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques de Santé Canada avait récemment effectué une inspection courante des bonnes pratiques de fabrication au sein de ces installations qu'elle a jugées satisfaisantes. De plus, les produits mis au point au moyen du même procédé de fabrication sont offerts depuis longtemps sur le marché canadien.
L'installation participant à la production respecte les bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
La détection des agents viraux est effectuée par le dépistage de virus dans le plasma et lors d'étapes précises du procédé de fabrication (nanofiltration et traitement par solvant/détergent) visant à éliminer ou à inactiver les virus à enveloppe et sans enveloppe. La clairance virale peut être complétée lors de l'étape de chromatographie par échange d'anions.
Les études d'évaluation de l'innocuité des agents adventices et de réduction virale utilisant des modèles réduits ont été examinées et approuvées dans le passé pour d'autres produits fabriqués au moyen de la plateforme de produits hyperimmuns humains, pour lesquels les facteurs de réduction virale sont identiques selon les allégations. Le profil d'innocuité d'Anthrasil en ce qui a trait aux agents adventices a été jugé acceptable.