Sommaire des motifs de décision portant sur Renflexis

 

La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet d'appuyer l'autorisation des indications du produit biologique similaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du produit de référence.

En ce qui concerne les produits biosimilaires, le but des programmes d'études cliniques est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence. Le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives

Renflexis (infliximab) est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain de la sous-classe des immunoglobulines gamma (IgG1) qui se fixe avec une forte affinité aux formes soluble et transmembranaire du TNF-α humain. La protéine TNF-α est une cytokine inflammatoire clé qui exerce une variété de fonctions biologiques (par exemple, médiation de la réponse inflammatoire) et qui contribue à la pathogenèse de plusieurs maladies inflammatoires, y compris la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite psoriasique, le psoriasis en plaques, la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. L'activité biologique attribuée au TNF-α comprend l'induction de cytokines pro-inflammatoires (telles que les interleukines 1 et 6), la stimulation de la migration des leucocytes par l'accroissement de la perméabilité de l'endothélium, l'intensification de l'expression des molécules d'adhésion par les cellules endothéliales et les leucocytes, l'activation de l'activité fonctionnelle des neutrophiles et des éosinophiles et la production de réactifs de phase aiguë et d'autres protéines hépatiques.

L'étude SB2-G11-NHV était une étude de phase I à répartition aléatoire et à dose unique comprenant trois groupes de traitement; son principal objectif était de démontrer la comparabilité pharmacocinétique de Renflexis, de Remicade produit en UE et de Remicade produit aux États-Unis chez des volontaires en santé. Étant donné que Remicade produit en Union européenne a été désigné comme le médicament biologique de référence officiel au Canada, les résultats décrits ci-dessous portent principalement sur la comparaison pharmacocinétique entre Renflexis et Remicade produit en UE (aussi appelé Remicade).

Chaque sujet a reçu une dose unique de 5 mg/kg de Renflexis ou de Remicade. Des échantillons de sang ont été prélevés jusqu'au jour 71. Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés au moyen d'une méthode d'analyse non compartimentale utilisant les temps de prélèvement réels. Les résultats pharmacocinétiques montrent que l'intervalle de confiance (IC) à 90 % pour le rapport des moyennes géométriques selon la méthode des moindres carrés (exprimé en pourcentage) de Renflexis et de Remicade pour la surface sous la courbe calculée à la dernière concentration mesurée (SSC_fin) [99,4 %; IC à 90 % : 91,5 %-107,9 %], ainsi que l'estimation ponctuelle de la concentration sérique maximale (C_max) [100,7 %], étaient conformes à la plage d'acceptation allant de 80 à 125 %.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Renflexis approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Études cliniques comparatives d'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité et de l'immunogénicité

Les résultats d'une étude clinique comparative (SB2-G31-RA) ont été présentés pour appuyer la comparabilité de Renflexis et de Remicade sur les plans de l'efficacité, de l'innocuité et de l'immunogénicité. Des données comparatives à l'appui portant sur l'innocuité, issues de l'étude pharmacocinétique (SB2-G11-NHV), ont également été fournies.

L'étude SB2-G31-RA était une étude multicentrique de phase III, à répartition aléatoire et à double insu visant à comparer l'efficacité, l'innocuité et l'immunogénicité de Renflexis et de Remicade (produit en UE) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée ou grave déjà traités par le méthotrexate. Au total, 584 patients ont été répartis aléatoirement dans deux groupes de traitement selon un rapport de 1:1 pour recevoir Renflexis (n = 291) ou Remicade (n = 293) à raison de 3 mg/kg par voie intraveineuse aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 46. Le protocole de l'étude permettait une augmentation graduelle de la dose par tranches de 1,5 mg/kg, jusqu'à concurrence de 7,5 mg/kg, après la semaine 30 et jusqu'à la semaine 46, si les symptômes de polyarthrite rhumatoïde n'étaient pas bien maîtrisés avec la dose administrée. Chaque patient a aussi reçu le méthotrexate par voie orale ou parentérale (de 10 mg à 25 mg par semaine) et de l'acide folique (de 5 mg à 10 mg par semaine) pendant toute la durée de l'étude. La durée totale de l'étude était de 54 semaines.

Le principal objectif était de démontrer la comparabilité des taux de réponse ACR20 (amélioration de 20 %) de la réponse selon l'American College of Rheumatology [(ACR)] à la semaine 30 dans les groupes Renflexis et Remicade en utilisant une marge d'équivalence de ±15 % pour la différence de risque entre les taux de réponse. Les principaux objectifs secondaires étaient d'évaluer l'innocuité et l'immunogénicité de Renflexis par rapport à celles de Remicade.

L'examen clinique de cette présentation de drogue a révélé une plus grande incidence d'anticorps anti-médicament (AAM) chez les patients traités par Renflexis que chez ceux traités par Remicade jusqu'à la semaine 54. Par conséquent, Santé Canada a délivré un avis d'insuffisance (AI) et a demandé des données à long terme additionnelles pour la période de transition-prolongation (de la semaine 54 à la semaine 78) de l'étude (SB2-G31-RA) afin d'obtenir plus d'information sur le profil d'immunogénicité potentiel de Renflexis et, le cas échéant, d'en découvrir l'incidence sur les résultats cliniques. Durant cette période de transition-prolongation, les patients ayant initialement reçu Remicade ont été de nouveau répartis aléatoirement selon un rapport 1:1 pour a) continuer à recevoir Remicade (groupe Remicade/Remicade) ou b) passer à Renflexis (groupe Remicade/Renflexis). Les patients qui avaient initialement reçu Renflexis ont poursuivi ce traitement (groupe Renflexis/Renflexis). L'immunogénicité, l'innocuité et l'efficacité ont été évaluées jusqu'à la semaine 78.

Efficacité

D'après l'ensemble d'analyse intégral, et selon l'approche de non-réponse, les taux de réponse ACR20 obtenus à la semaine 30 dans les groupes Renflexis et Remicade étaient respectivement de 55,5 % et 59,0 %. La différence ajustée entre les traitements était de -2,95 % (IC à 95 % : de -10,88 % à 4,97 %), ce qui se situe dans la marge d'équivalence prédéfinie de ±15 %.

Innocuité

L'évaluation de l'innocuité a porté sur 290 patients du groupe Renflexis et 293 patients du groupe Remicade. Au total, 179 patients (61,7 %) du groupe Renflexis et 191 patients (65,2 %) du groupe Remicade ont présenté au moins un EI lié au traitement. Les EI liés au traitement le plus fréquemment observés dans l'un ou l'autre groupe (≥ 3 %) étaient les suivants : polyarthrite rhumatoïde, tuberculose latente, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, bronchite, augmentation du taux d'ALT, augmentation du taux d'aspartate aminotransférase (AST), dorsalgie, céphalées et hypertension. Des EI liés au traitement ont été signalés chez 24,1 % des patients du groupe Renflexis et chez 23,5 % de ceux du groupe Remicade.

Au total, 10,0 % des patients du groupe Renflexis ont éprouvé des EI graves comparativement à 10,6 % dans le groupe Remicade. Les EI graves les plus fréquents étaient la pneumonie et la polyarthrite rhumatoïde. La monographie de produit approuvée de Renflexis comporte les mises en garde et précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés, tel qu'il est précisé dans la monographie de produit de Remicade.

La fréquence de certains EI liés au traitement était numériquement différente entre le groupe Renflexis et le groupe Remicade (par exemple, augmentation de l'ALT et infections). Toutefois, après un suivi plus long (période de transition-prolongation; semaines 54 à 78), l'incidence de ces EI liés au traitement était comparable dans les deux groupes. Lorsqu'elles sont regroupées, ces différentes numériques sont considérées comme négligeables et sans importance sur le plan clinique; elles ne soulèvent aucune préoccupation quant à la biosimilarité des deux produits.

L'innocuité de Renflexis par rapport à celle de Remicade pendant la période de transition-prolongation correspondait aux observations enregistrées jusqu'à la semaine 54. L'étude pharmacocinétique a révélé une différence entre Renflexis et Remicade sur le plan de certains EI liés au traitement, mais cette différence n'a pas été jugée significative sur le plan clinique. Le profil d'innocuité de Renflexis correspond au profil d'innocuité connu de l'infliximab. Aucun nouveau problème d'innocuité n'a été relevé.

Immunogénicité

L'incidence globale d'anticorps anti-médicament (AAM) à la semaine 54 était plus élevée dans le groupe Renflexis (62,4 %) que dans le groupe Remicade (57,5 %). Suivant l'analyse de l'immunogénicité à chaque point de mesure, la différence entre les deux groupes de traitement a atteint 12,8 % à la semaine 54. La plupart de ces patients présentaient des anticorps neutralisants (92,7 % dans le groupe Renflexis et 87,5 % dans le groupe Remicade). Malgré un ordre numérique l'immunogénicité plus élevé dans le groupe Renflexis, l'incidence d'AAM et d'anticorps neutralisants pendant la période de transition-prolongation (semaines 54 à 78) n'a pas augmenté et était conforme à celle observée jusqu'à la semaine 54. L'incidence globale d'AAM à la semaine 78 était de 66,2 % dans le groupe Renflexis et de 60,4 % dans le groupe Remicade. Cette différence ne s'est pas traduite par des différences cliniquement significatives sur le plan de l'efficacité et de l'innocuité. Les problèmes soulevés dans l'AI ont été jugés réglés.

Conclusion

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Renflexis est jugé comparable à celui qui a été établi pour le médicament biologique de référence, Remicade. L'étude clinique comparative menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a démontré que Renflexis et Remicade présentaient une efficacité et une innocuité comparables. Des différences numériques quant à l'incidence de certains événements indésirables (EI) avec Renflexis et Remicade ont été notées, mais elles n'ont pas été jugées significatives sur le plan clinique. Une immunogénicité numériquement plus élevé a été observé chez les patients traités avec Renflexis comparativement à ceux traités par Remicade jusqu'à semaine 54 dans l'étude clinique comparative. Toutefois, l'examen de la nouvelle série de données recueillies durant la période de transition-prolongation de l'étude clinique comparative a dissipé l'incertitude concernant la différence observée au chapitre de l'immunogénicité entre Renflexis et Remicade. D'après les données probantes disponibles, aucune différence cliniquement significative n'a été observée sur le plan de l'efficacité, de l'innocuité et de l'immunogénicité jusqu'à la semaine 78 dans l'étude clinique comparative. Ces résultats, jumelés aux résultats des évaluations comparatives des paramètres pharmacocinétiques et de la qualité, appuient la démonstration de la similarité entre Renflexis et Remicade.

Indications

Renflexis est considéré comme étant un agent biologique similaire à Remicade, le médicament biologique de référence. Remicade est autorisé et commercialisé au Canada pour plusieurs indications et utilisations cliniques. Remicade est autorisé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la spondylarthrite ankylosante, de l'arthrite psoriasique et du psoriasis en plaques chez les adultes de même que pour le traitement de la colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn chez les adultes et les enfants, dont la maladie de Crohn avec fistulisation chez les adultes.

Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a soumis pour Renflexis une demande d'autorisation relative aux indications actuellement autorisées pour Remicade.

La similarité entre Renflexis et Remicade a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de la similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet d'appuyer l'autorisation des indications du médicament biosimilaire sur la foi des données d'innocuité et d'efficacité du médicament biologique de référence; il n'est pas nécessaire de réaliser des essais cliniques à l'appui de chacune des indications.

Les indications susmentionnées ont été autorisées pour Renflexis à la lumière des données provenant des études structurelles, analytiques, fonctionnelles, non cliniques et cliniques comparant Renflexis et le médicament biologique de référence Remicade.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Renflexis approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.