Sommaire des motifs de décision portant sur Lartruvo

 

Pharmacologie clinique

L'olaratumab, l'ingrédient médicinal de Lartruvo, est un anticorps monoclonal recombinant humain ciblé de type IgG1 (immunoglobuline G de sous-classe 1) qui se lie spécifiquement au récepteur-α du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-α), bloquant la liaison des PDGF-AA, -BB et -CC et l'activation du récepteur. Le PDGFR-α est exprimé sur les cellules tumorales et sur les cellules stromales normales. Sa voie de signalisation joue un rôle important dans la prolifération des cellules cancéreuses, les métastases et le microenvironnement tumoral. Il a été démontré que l'olaratumab, un antagoniste du PDGFR-α, inhibe in vitro la voie de signalisation PDGFR-α dans les cellules tumorales et stromales. De plus, il a été démontré que, in vivo, l'olaratumab perturbe la voie PDGFR-α dans les cellules tumorales et inhibe la croissance tumorale.

Bien que l'olaratumab soit capable de se lier aux récepteurs Fcγ et au complexe C1q du complément grâce à son squelette IgG1 Fc humain, sa liaison au PDGFR-α associé aux cellules n'a pas provoqué de cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps ni de cytotoxicité dépendant du complément in vitro dans une lignée de cellules tumorales ayant la plus forte densité de récepteurs de surface cellulaire.

Les données pharmacocinétiques pour l'olaratumab obtenues dans quatre études de phase II ont été synthétisées dans un modèle pharmacocinétique de population non linéaire à effets mixtes dans lequel l'olaratumab a été administré à une dose de 15 mg/kg dans quatre types de cancer différents pendant trois cycles de 21 jours. Le promoteur a conclu que la pharmacocinétique de ce médicament pourrait être bien caractérisée par un modèle à deux compartiments avec une élimination linéaire à partir du compartiment central et un délai pour atteindre l'état d'équilibre d'environ 50 jours. Le modèle justifie, mais ne prédit pas, qu'une dose de 15 ou 20 mg/kg parviendra à saturation dans le contexte d'une élimination du médicament médiée par la cible. Le mécanisme non linéaire, bien qu'il soit supposé, n'a pas pu être intégré comme l'approximation de Michaelis-Menten habituelle, étant donné que sa présence dans le modèle a entraîné une instabilité numérique.

Dans sa forme actuelle, le modèle pharmacocinétique de population identifie le poids corporel comme une covariable importante pour les paramètres de clairance systémique et de distribution volumique et justifie donc la détermination de la posologie du médicament en fonction du poids corporel.

Il convient de noter que le modèle pharmacocinétique de population a donné une estimation de la demi-vie terminale de l'olaratumab qui présentait une différence de facteur 2 avec l'estimation de la demi-vie déterminée dans l'analyse non compartimentale. L'analyse pharmacocinétique de population, en prenant en considération le cycle de traitement entier, a donné une estimation de 11 jours, tandis qu'après une dose unique, l'estimation de l'analyse non compartimentale était de 6 jours. Les deux estimations de la demi-vie sont mentionnées dans la monographie de produit de Lartruvo.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Lartruvo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'examen de l'efficacité clinique de Lartruvo se concentre sur les données générées lors de la partie de phase II d'une étude de phase Ib/II (JGDG). L'étude JGDG de phase II était une étude ouverte avec répartition aléatoire contrôlée par agent actif où l'association Lartruvo-doxorubicine a été comparée à la doxorubicine en monothérapie chez des patients atteints d'un sarcome des tissus mous avancé ne se prêtant pas à une intervention chirurgicale ou à une radiothérapie à but curatif. Au total, 133 patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir un traitement par Lartruvo en association avec la doxorubicine (groupe d'expérimentation, comprenant 66 patients) ou par la doxorubicine seule (groupe témoin, comprenant 67 patients). Parmi ces patients, 129 ont reçu au moins une dose du traitement à l'étude (64 dans le groupe d'expérimentation et 65 dans le groupe témoin). Les patients du groupe d'expérimentation ont reçu Lartruvo à 15 mg/kg par perfusion intraveineuse les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Tous les patients ont reçu la doxorubicine à 75 mg/m² par perfusion intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant un maximum de 8 cycles. Les patients du groupe Lartruvo plus doxorubicine pouvaient continuer de recevoir Lartruvo en monothérapie jusqu'à l'évolution de la maladie, l'apparition d'une toxicité inacceptable ou l'abandon pour tout autre motif. Les patients initialement traités par la doxorubicine en monothérapie après répartition aléatoire se voyaient offrir un traitement par Lartruvo en monothérapie lorsque leur maladie évoluait.

Pour être admissibles à recevoir aléatoirement un traitement dans cette étude, les patients devaient être âgés d'au moins 18 ans et présenter un indice fonctionnel bon à modéré (indice fonctionnel ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] de 0 à 2), une coagulation normale, des fonctions hépatique et rénale normales, une fonction cardiaque adéquate (les patients ne pouvaient pas avoir eu d'infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédant le début de l'étude ni présenter une angine instable) et une fraction d'éjection ventriculaire gauche d'au moins 50 %. Étaient exclus de l'étude les patients qui avaient reçu un traitement antérieur par une anthracycline, qui étaient atteints d'un sarcome de Kaposi ou, dans le cas des femmes, qui étaient enceintes ou allaitaient. La répartition aléatoire a été stratifiée par expression de PDGFR-α (oui ou non), par nombre de traitements antérieurs (0 ou ≥ 1), par type histologique tumoral (léiomyosarcome, sarcome synovial ou autre) et par indice fonctionnel ECOG (0/1 ou 2). Plus de 25 différents sous-types de sarcome des tissus mous étaient représentés dans cet essai.

Les paramètres d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans évolution, la survie globale et le taux de réponse objective, ces deux derniers paramètres étant définis selon la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).

La survie sans évolution selon l'évaluation du chercheur était le paramètre primaire d'évaluation défini par le protocole. Le paramètre de la survie sans évolution était prévu pour un test unilatéral au degré de signification de 0,1 (valeur p bilatérale = 0,2), généralement utilisé dans les études de phase II mais moins rigoureux que le seuil bilatéral traditionnellement utilisé de 5 % (0,05) généralement requis pour l'approbation réglementaire des études de phase III. L'étude JGDG a satisfait à ce paramètre prédéfini. Une amélioration de 2,5 mois de la durée médiane de survie sans évolution a été constatée avec Lartruvo en association avec la doxorubicine par rapport à la doxorubicine seule (6,6 par rapport à 4,1 mois), avec un rapport des risques (RR) non stratifié de 0,730 (IC à 95 % : 0,494 à 1,079; valeur p bilatérale = 0,12).

Aucune différence statistiquement significative n'a été observée quant au taux de réponse objective entre le groupe d'expérimentation (18,2 %) et le groupe témoin (11,9 %), même si les patients traités par Lartruvo avaient tendance à présenter des taux de réponse plus élevés. Les taux de réponse confirmée étaient de 15 % (10 sur 66) et 9 % (6 sur 67) dans le groupe d'expérimentation et le groupe témoin, respectivement.

L'association Lartruvo plus doxorubicine a donné lieu à une amélioration statistiquement significative de 11,8 mois sur le plan de la survie globale médiane par rapport à la doxorubicine seule (RR non stratifié = 0,52 [IC à 95 % : 0,34 à 0,79]; p = 0,0017), correspondant à une réduction de 48 % du risque de décès. La survie globale médiane était de 26,5 mois (IC à 95 % : 20,9 à 31,7) dans le groupe d'expérimentation comparativement à 14,7 mois (IC à 95 % : 9,2 à 17,1) dans le groupe témoin. Cela indique un bienfait important lié à l'ajout de Lartruvo au traitement de référence par la doxorubicine chez les patients atteints d'un sarcome des tissus mous. Toutefois, ces résultats sont seulement jugés prometteurs et ne sont pas considérés comme des preuves substantielles à cause des limitations découlant du petit nombre de patients participant à l'étude, de l'hétérogénéité de la population du point de vue de la maladie et des déséquilibres observés entre les deux groupes quant aux sous-types de sarcomes des tissus mous. Par conséquent, Lartruvo, en association avec la doxorubicine, satisfait les exigences pour être admissible à l'autorisation de mise en marché conformément à la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C). Une étude de phase III de plus grande envergure est en cours pour pallier les limites repérées dans l'étude de phase II et pour établir le bienfait thérapeutique de Lartruvo, en association avec la doxorubicine, chez les patients atteints d'un sarcome des tissus mous (voir la section Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?).

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Lartruvo a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

Lartruvo (olaratumab) est indiqué :

• en combinaison avec la doxorubicine dans le traitement des patients atteints d'un sarcome des tissus mous (STM) avancé pour lesquels il n'existe aucun traitement curatif par radiothérapie ou chirurgie.

Afin de garantir une utilisation efficace et sans danger du produit, Santé Canada a révisé l'indication proposée afin de refléter plus précisément la population de patients cibles. Un avertissement a également été ajouté à l'indication, lequel fournit des détails concernant les limitations des données actuellement disponibles. En conséquence, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

Lartruvo (olaratumab) est indiqué :

L'approbation était fondée sur un avantage au chapitre de la survie globale démontré lors d'une étude de phase II. La description des avantages cliniques doit être vérifiée dans le cadre d'une étude de confirmation de phase III.

• en combinaison avec la doxorubicine dans le traitement des patients adultes atteints d'un sarcome des tissus mous (STM) avancé pour lesquels il n'existe aucun traitement curatif par radiothérapie ou chirurgie et pour lesquels un schéma à base d'anthracycline est approprié.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lartruvo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Lartruvo a été évaluée à partir des données provenant de 64 patients atteints d'un sarcome des tissus mous, inscrits à l'étude JGDG de phase II avec répartition aléatoire, un essai contrôlé par agent actif (décrite dans la section Efficacité clinique) où l'association Lartruvo-doxorubicine a été comparée à la doxorubicine en monothérapie.

Les patients traités par Lartruvo en association avec la doxorubicine ont présenté plus d'épisodes de neutropénie que les patients traités par la doxorubicine en monothérapie. Le principal effet indésirable ayant nécessité une réduction de la dose a été la neutropénie de grade 3 ou 4 (20 %). L'effet indésirable le plus fréquent ayant causé un report de doses, survenu chez 52 % (33 sur 64) des patients, a été la neutropénie (33 %). Le risque accru de neutropénie, aussi bien sur le plan de l'incidence que de la gravité, associé au traitement d'association par rapport à la doxorubicine seule a été mentionné dans les sections Mises en garde et précautions et Effets indésirables de la monographie de produit de Lartruvo.

Davantage de cas de douleur musculosquelettique (florilège des termes privilégiés : arthralgie, dorsalgie, douleur osseuse, douleur au flanc, douleur à l'aine, spasmes musculaires, douleur thoracique musculosquelettique, douleur musculosquelettique, myalgie, cervicalgie et douleur dans les mains/pieds) ont également été signalés dans le groupe d'expérimentation (64,1 %) par rapport au groupe témoin (24,6 %).

Les effets indésirables les plus graves associés à Lartruvo étaient les réactions liées à la perfusion. Quatre réactions d'hypersensibilité ou anaphylactiques graves ont été signalées dans l'étude JGDG de phase II. Ces réactions sont survenues dans les dix minutes suivant le début de la première perfusion de Lartruvo et ont nécessité des soins immédiats, y compris une hospitalisation prolongée, et un cas a entraîné le décès du patient. Il convient de noter que le risque de réaction anaphylactique est associé à des titres élevés d'anticorps IgE dirigés contre le galactose-α-1-3-galactose. Un encadré Mises en garde et précautions importantes a été ajouté dans la monographie de produit de Lartruvo pour mettre en évidence la nature grave pouvant mettre la vie en danger des réactions liées à la perfusion.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Lartruvo utilisé en combinaison avec la doxorubicine est jugé acceptable pour le traitement des patients adultes atteints d'un sarcome des tissus mous avancé pour lesquels il n'existe aucun traitement curatif par radiothérapie ou chirurgie et pour lesquels un schéma à base d'anthracycline est approprié. La monographie de produit approuvée de Lartruvo présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lartruvo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.