Sommaire des motifs de décision portant sur Ozempic

 

Pharmacologie clinique

L'ingrédient médicinal d'Ozempic, le sémaglutide, agit comme un agoniste du récepteur du GLP-1, se lie sélectivement au récepteur du GLP-1 et active le récepteur du GLP-1. Le récepteur du GLP-1 est la cible du GLP-1 naturel, une hormone incrétine endogène qui potentialise la sécrétion glucodépendante d'insuline par les cellules bêta du pancréas.

Le sémaglutide stimule la sécrétion d'insuline de manière glucodépendante. Parallèlement, il diminue aussi de manière glucodépendante la sécrétion de glucagon. C'est pourquoi en présence d'une glycémie élevée, le médicament stimule la sécrétion d'insuline et inhibe la sécrétion de glucagon. En revanche, le sémaglutide diminue la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est faible, sans empêcher la sécrétion de glucagon. Le mécanisme hypoglycémiant entraîne également un retard de la vidange gastrique.

Le programme de pharmacologie clinique comprenait 16 études qui ont été menées pour évaluer les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du sémaglutide, les interactions médicamenteuses possibles et les répercussions sur l'intervalle QTc. Le programme a été étayé par des études in vitro et des modèles pharmacocinétiques fondés sur la population. Les études de pharmacologie clinique ont été menées auprès de sujets en santé, de patients atteints de diabète sucré de type 2 (DST2), de sujets obèses et de sujets atteints d'insuffisance rénale et hépatique. Dans le cadre de ces études, les sujets ont reçu des doses uniques (0,5 mg dans la plupart des cas) ou des doses multiples (1.0 mg à l'état d'équilibre). Dans l'ensemble, le sémaglutide a réduit à la fois la glycémie à jeun et la glycémie postprandiale comparativement au placebo.

Les propriétés pharmacocinétiques du sémaglutide étaient compatibles avec le schéma posologique hebdomadaire; le délai avant l'atteinte de la concentration sérique maximale (t_max) se situait entre 1 et 3 jours après l'administration de la dose à l'état d'équilibre, et la demi-vie (soit le temps nécessaire pour que 50 % de la substance soit dégradée par les processus biologiques, ou t_1/2) était d'environ 1 semaine. L'exposition à l'état d'équilibre était comparable chez les patients atteints de DST2 et chez les sujets en bonne santé. L'analyse des propriétés pharmacocinétiques a révélé que le poids corporel est la seule covariable d'importance pour l'exposition au sémaglutide, les sujets présentant un poids élevé subissant une exposition moindre. Aucune interaction médicament-médicament n'a été observée entre le sémaglutide et les autres produits étudiés. Les résultats obtenus dans le cadre de l'étude des répercussions du traitement par le sémaglutide sur l'intervalle QTc sont décrits dans la monographie de produit d'Ozempic.

En conclusion, les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du sémaglutide ont été caractérisées adéquatement. Compte tenu des données sur la pharmacologie clinique et du mode d'emploi figurant sur l'étiquette, Santé Canada n'a relevé aucune question en suspens qui empêcherait l'autorisation de mise en marché du sémaglutide (Ozempic), selon la posologie et le schéma posologique recommandés, pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Ozempic approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique d'Ozempic (sémaglutide) chez les patients atteints de DST2 a été évaluée dans le cadre de cinq études pivots SUSTAIN 1 à 5, soit les études 3623, 3626, 3624, 3625 et 3627, respectivement.

Étude 3623 (SUSTAIN 1)

L'étude 3623 (SUSTAIN 1) visait à évaluer l'efficacité et l'innocuité de deux doses différentes d'Ozempic (0,5 mg et 1,0 mg, administrées une fois par semaine sous forme d'injection) comparativement à un placebo chez des patients naïfs de traitement atteints de DST2. Il s'agissait d'une étude de 30 semaines dont le paramètre principal était la variation du taux d'hémoglobine A1c (HbA_1c). Au total, 128 patients ont reçu la dose de 0,5 mg, 130 patients ont reçu la dose de 1,0 mg et 129 patients ont reçu un placebo.

Une diminution du taux d'HbA_1c a été observée entre le jour 0 et la semaine 30 dans les deux groupes ayant reçu Ozempic (-1,45 % chez les patients ayant reçu 0,5 mg et -1,55 % chez les patients ayant reçu 1,0 mg), tandis qu'une diminution moins marquée du taux d'HbA_1c a été observée dans le groupe ayant reçu un placebo (-0,02 %). La proportion de patients qui ont obtenu un taux d'HbA_1c cible inférieur à 7 % sans présenter d'épisode d'hypoglycémie grave ou d'hypoglycémie symptomatique (confirmée par test de glycémie) ni gain de poids était de 66 % dans le groupe ayant reçu 0,5 mg d'Ozempic, de 65 % dans le groupe ayant reçu 1,0 mg d'Ozempic et de 19 % dans le groupe ayant reçu un placebo. Le paramètre secondaire de confirmation, soit la variation du poids corporel, était significative sur le plan clinique. Les différences observées entre les deux groupes traités par Ozempic n'ont pas été analysées dans le rapport d'étude et, dans la plupart des cas, la dose de 1,0 mg d'Ozempic ne semblait pas procurer d'avantage supplémentaire par rapport à la dose de 0,5 mg, y compris en ce qui concerne le paramètre primaire.

Étude 3626 (SUSTAIN 2)

L'étude 3626 (SUSTAIN 2) visait à évaluer l'efficacité et l'innocuité de deux doses différentes d'Ozempic (0,5 mg et 1,0 mg, administrées une fois par semaine sous forme d'injection) comparativement à la sitagliptine (en comprimés de 100 mg pris quotidiennement), comme traitement d'appoint du DST2 en association avec de la metformine et/ou une thiazolidinédione. Dans le cadre de cette étude de 56 semaines menée à double insu, 409 patients ont reçu Ozempic à 0,5 mg (plus un placebo de sitagliptine), 409 patients ont reçu Ozempic à 1,0 mg (plus un placebo de sitagliptine) et 407 patients ont reçu de la sitagliptine (plus un placebo de sémaglutide à 0,5 mg ou à 1,0 mg). Même si l'utilisation de la thiazolidinédione était permise dans le cadre de l'étude, seulement 5 à 6 % des patients ont été traités par de la pioglitazone en association avec la metformine et le médicament à l'étude administré à leur groupe.

Les patients faisant partie du groupe recevant de la sitagliptine étaient plus susceptibles d'avoir besoin d'un médicament de secours en raison d'un épisode d'hypoglycémie. Le paramètre primaire a été atteint à la semaine 56 lorsque les deux groupes traités par Ozempic ont présenté une diminution significative du taux d'HbA_1c (-1,32 % et -1,61 %) comparativement au groupe traité par de la sitagliptine (-0,55 %). Lorsque la proportion de patients ayant atteint le taux cible d'HbA_1c a été analysée, on a découvert que 74 % des patients ayant reçu 1,0 mg d'Ozempic et 63 % des patients ayant reçu 0,5 mg d'Ozempic avaient atteint le taux d'HbA_1c cible < 7 % sans présenter d'épisode d'hypoglycémie grave ou confirmée par test de glycémie ni gain de poids; contre 27 % des patients traités par de la sitagliptine. Les analyses secondaires ont révélé qu'une proportion plus élevée de patients traités par Ozempic ont atteint les valeurs cibles en ce qui concerne le taux d'HbA_1c et ont perdu du poids comparativement aux patients traités par de la sitagliptine. Les résultats des paramètres secondaires appuyaient Ozempic, bien qu'aucune différence n'ait été observée entre les taux de lipides sanguins et l'automesure de la glycémie plasmatique en 7 points enregistrés avec Ozempic et avec la sitagliptine à la dose 0,5 mg.

Étude 3624 (SUSTAIN 3)

L'étude 3624 (SUSTAIN 3) comparait uniquement le traitement par Ozempic à 1 mg à celui par l'exénatide, un comparateur actif, chez des patients atteints de DST2 prenant des antidiabétiques par voie orale. Dans cette étude ouverte, randomisée et contrôlée par traitement actif d'une durée de 56 semaines, 813 patients prenant de la metformine en monothérapie (49 %) ou de la metformine en association avec une sulfonylurée (45 %) ont été répartis aléatoirement selon un rapport 1:1 pour recevoir Ozempic à 1,0 mg une fois par semaine ou de l'exénatide à libération prolongée à 2,0 mg une fois par semaine. Pendant toute la durée de l'étude, les patients devaient continuer de prendre le traitement de fond qu'ils utilisaient avant l'essai. L'objectif principal était de comparer l'effet du traitement par Ozempic à 1,0 mg une fois par semaine à celui de l'exénatide à libération prolongée à 2,0 mg une fois par semaine sur la maîtrise glycémique après 56 semaines de traitement.

La diminution moyenne du taux d'HbA_1c entre le jour 0 et la semaine 56 était de 1,54 % dans le groupe ayant reçu Ozempic et de 0,92 % dans le groupe ayant reçu de l'exénatide. La différence entre les deux groupes traités était significative et elle l'est demeurée une fois toutes les analyses de sensibilité réalisées. À la semaine 56, une proportion beaucoup plus élevée de patients traités par Ozempic ont obtenu un taux d'HbA_1c cible inférieur à 7 % sans présenter d'épisode d'hypoglycémie grave ou d'hypoglycémie symptomatique (confirmée par test de glycémie) ni gain de poids (56,9 % comparativement à 28,6 %), et le rapport de cotes était de 4,03 (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 2,90 - 5,59). À la semaine 56, la perte de poids moyenne dans le groupe traité par Ozempic était de 5,63 kg (6 % du poids corporel) comparativement à 1,85 kg dans le groupe traité par de l'exénatide (1,8 % du poids corporel). Plus de la moitié des patients traités par Ozempic ont présenté une perte de poids ≥ 5 %.

Étude 3625 (SUSTAIN 4)

L'étude 3625 (SUSTAIN 4) était une étude ouverte d'une durée de 30 semaines visant à comparer un traitement par deux doses différentes d'Ozempic (0,5 mg et 1,0 mg) à un traitement par des injections quotidiennes d'insuline glargine auprès de 1 089 patients atteints de DST2. Chaque groupe de traitement comptait environ 360 patients. Tous les patients prenaient également de la metformine comme traitement de base (48 %), ou de la metformine en association avec une sulfonylurée (51 %). Pendant toute la durée de l'étude, les patients devaient continuer de prendre le traitement de fond qu'ils utilisaient avant l'essai. Les patients traités par de l'insuline glargine ont reçu une dose de 10 unités au départ, sous forme d'injection une fois par jour. L'ajustement de la dose d'insuline visait à atteindre une glycémie plasmatique à jeun de 4,0 à < 5,5 mmol/L (71 à < 100 mg/dL), sans dose maximale précisée. La dose moyenne quotidienne d'insuline à la fin de l'étude était de 29 unités par jour. L'objectif principal était de comparer l'effet d'un traitement par Ozempic à 2 niveaux de doses une fois par semaine à celui de l'insuline glargine une fois par jour sur la maîtrise de la glycémie après 30 semaines de traitement.

Chez les patients ayant reçu Ozempic à 0,5 mg, la diminution du taux d'HbA_1c et du poids corporel (-1,21 % et -3,47 kg) était légèrement plus faible que dans les autres études portant sur cette dose, tandis que les différences observées chez les patients ayant reçu 1,0 mg d'Ozempic (-1,64 % et -5,17kg) étaient similaires, mais plus marquées que chez les patients ayant reçu 0,5 mg d'Ozempic. Dans les trois groupes de traitement, une baisse du taux d'HbA_1c a été observée entre le jour 0 et la semaine 30, mais les patients ayant reçu Ozempic étaient plus susceptibles d'obtenir un taux d'HbA_1c cible inférieur à 7 % sans présenter d'épisode d'hypoglycémie grave ni gain de poids (47 % et 64 % comparativement à 16 %). La supériorité d'Ozempic à 0,5 mg et à 1,0 mg comparativement à l'insuline glargine a également été démontrée pour le paramètre secondaire clé, à savoir la perte de poids. Une perte de poids ≥ 5 % a été observée respectivement chez 37,0 %, 50,8% et 4,7 % des sujets dans les trois groupes. Fait intéressant, les patients du groupe ayant reçu de l'insuline glargine ont affiché un gain de poids pendant cette étude (+1,15 kg). Les paramètres primaire et secondaire sont demeurés significatifs une fois les analyses de sensibilité réalisées. Dans le cas des paramètres tels que la glycémie et les lipides ainsi que d'autres paramètres (pression artérielle systolique, tour de taille, protéine C-réactive ultra-sensible, inhibiteur des activateurs du plasminogène de type 1), les patients des groupes traités par Ozempic affichaient généralement de meilleurs résultats, même si les variations étaient plus souvent significatives dans le groupe ayant reçu une dose de 1,0 mg.

Étude 3627 (SUSTAIN 5)

L'étude 3627 (SUSTAIN 5) était une étude à double insu d'une durée de 30 semaines comparant deux doses d'Ozempic (0,5 mg et 1,0 mg) à un placebo chez des patients atteints de DST2 qui prenaient déjà de l'insuline basale avec ou sans metformine. Chaque groupe de traitement comptait environ 130 patients atteints de DST2. Chez les patients qui présentaient au départ un taux d'HbA_1c entre 7 % et 8 %, la dose d'insuline basale a été réduite de 20 % avant le début du traitement par le médicament à l'étude. Ces patients ont été autorisés à augmenter la dose jusqu'à un niveau égal aux conditions basales au besoin entre les semaines 10 et 16. Tous les patients étaient autorisés à diminuer leur dose d'insuline basale. Au total, 89,1 % des patients ont poursuivi le traitement jusqu'à la fin de l'étude, et les patients des groupes traités par Ozempic (87 % dans les deux groupes) étaient plus nombreux que ceux du groupe placebo (76 %) à avoir achevé le traitement sans utiliser de médicament de secours.

Le taux d'HbA_1c au début de l'étude était similaire dans tous les groupes. La variation entre le jour 0 et la semaine 30 était de -1,45 % dans le groupe traité par Ozempic à 0,5 mg, de -1,85 % dans le groupe traité par Ozempic à 1,0 mg et de -0,09 % dans le groupe placebo. À la semaine 30, les patients ayant reçu une dose de 0,5 mg présentaient une perte de poids de 3,67 kg (4,21 % du poids corporel), les patients ayant reçu une dose de 1,0 mg présentaient une perte de poids de 6,42 kg (7,27 % du poids corporel) et les patients qui avaient reçu un placebo présentaient une perte de poids de 1,36 kg (1,3 % du poids corporel). Les paramètres primaires et secondaires chez les patients des deux groupes de dose d'Ozempic étaient statistiquement significatifs comparativement au placebo et ils le sont demeurés une fois les analyses de sensibilité réalisées. Les patients traités par Ozempic étaient beaucoup plus susceptibles d'obtenir un taux d'HbA_1c inférieur à 7 % sans présenter d'épisode d'hypoglycémie grave ou d'hypoglycémie symptomatique (confirmée par test de glycémie) ni gain de poids. Une perte de poids de l'ordre de 5 % de la masse corporelle a été observée chez respectivement 42 %, 66 % et 11 % des patients des groupes traités par Ozempic à 0,5 mg et à 1,0 mg et des patients du groupe placebo.

Les patients présentant au départ un taux d'HbA_1c de 7 % à 8 % ont reçu une dose d'insuline basale réduite avant d'amorcer le traitement à l'étude. Après la semaine 10, lorsque les patients ont été autorisés à modifier leur dose d'insuline en fonction de leurs besoins glycémiques, les patients du groupe recesvant un placebo ont augmenté leur dose à un niveau légèrement inférieur à la valeur de départ (7 % de moins que la valeur de départ), tandis que les groupes recevant Ozempic ont conservé leur dose d'insuline à un niveau s'approchant de la dose réduite (18 % de moins que la valeur de départ chez les patients recevant 0,5 mg d'Ozempic et 24 % de moins que la valeur de départ chez les patients recevant 1,0 mg d'Ozempic). Chez les patients pour lesquels la dose d'insuline basale n'avait pas été ajustée au départ (taux d'HbA_1c > 8 %), une légère diminution par rapport à la dose de départ a été observée dans le groupe recevant 0,5 mg d'Ozempic (soit une diminution d'environ 5 %) et une diminution légèrement plus marquée a été observée dans le groupe recevant 1,0 mg d'Ozempic (soit une diminution d'environ 10 %).

Analyse globale de l'efficacité

Les cinq études pivots présentaient toutes les mêmes paramètres primaires mesurant la variation du taux d'HbA_1c entre le jour 0 et la semaine 30 ou 56. Quatre des cinq études mettaient à l'essai les doses de 0,5 mg et de 1,0 mg d'Ozempic injectées par voie sous-cutanée une fois par semaine. Deux études comparaient Ozempic à un placebo et trois études sur Ozempic étaient contrôlées par comparateurs actifs (insuline glargine, exénatide à libération prolongée et sitagliptine). Dans quatre des cinq études, les patients atteints de DST2 ont continué leur traitement de fond par des médicaments antidiabétiques (p. ex. metformine, sulfonylurée, thiazolidinédiones, insuline basale).

Dans toutes les études, la supériorité des deux doses d'Ozempic a été démontrée par rapport aux groupes recevant un placebo ou un comparateur en ce qui concerne la diminution du taux d'HbA_1c entre le début et la fin de l'étude. Chez les patients ayant reçu la dose de 0,5 mg d'Ozempic, une diminution du taux d'HbA_1c de 1,21 % à 1,45 % a été observée par rapport au début de l'étude. Chez les patients ayant reçu la dose de 1,0 mg d'Ozempic, une diminution du taux d'HbA_1c de 1,54 % à 1,85 % a été observée par rapport au début de l'étude. La proportion de patients qui ont obtenu un taux d'HbA_1c cible inférieur à 7 % et qui n'ont présenté aucun épisode d'hypoglycémie grave ou d'hypoglycémie symptomatique (confirmée par test de glycémie) ni aucun gain de poids était de 47 % à 66 % chez les patients ayant reçu la dose de 0,5 mg et de 57 % à 74 % chez les patients ayant reçu la dose de 1,0 mg. Dans chaque étude, les patients présentant une glycémie anormalement élevée pouvaient recevoir un médicament de secours pour l'abaisser, après quoi ils étaient exclus de l'analyse primaire. Dans le groupe recevant un placebo, entre 69 et 76 % des patients ont terminé l'étude sans avoir à prendre de médicament de secours; par comparaison, cette proportion se situait entre 69 et 91 % chez les patients recevant un comparateur actif, entre 82 et 87 % chez les patients recevant Ozempic à 0,5 mg et entre 74 et 87 % chez les patients recevant Ozempic à 1,0 mg. Dans les études pivots, des améliorations significatives ont été observées en ce qui concerne la glycémie plasmatique à jeun, l'automesure de la glycémie plasmatique moyenne en 7 points, le poids corporel, l'indice de masse corporelle, le tour de taille, la protéine C-réactive, et la pression artérielle systolique et, dans certaines études, des améliorations ont été observées en ce qui concerne d'autres paramètres tels que les taux de lipides sanguins.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Ozempic approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle portant sur Ozempic a été déposée pour l'indication suivante :

• Monothérapie : Ozempic est indiqué en complément au régime alimentaire et à l'exercice pour améliorer la maîtrise de la glycémie chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2.
• Traitement d'appoint en association avec un ou plusieurs antidiabétiques : lorsque le régime alimentaire et l'exercice ne permettent pas de maîtriser adéquatement la glycémie.
• Chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire établie : Ozempic est indiqué comme complément au traitement standard des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires pour réduire le risque d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé.

Après avoir examiné la présentation, Santé Canada a révisé l'indication comme suit :

Ozempic, en une prise hebdomadaire, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 afin d'améliorer la maîtrise de la glycémie, en association avec :

• un régime alimentaire et l'exercice chez les patients pour lesquels la metformine ne convient pas en raison d'une contre-indication ou d'une intolérance;
• la metformine, lorsque le régime alimentaire et l'exercice (en plus de la dose maximale tolérée de metformine) ne permettent pas de maîtriser adéquatement la glycémie;
• la metformine et une sulfonylurée, lorsque le régime alimentaire et l'exercice (en plus d'une bithérapie composée de metformine et d'une sulfonylurée) ne permettent pas de maîtriser adéquatement la glycémie;
• une insuline basale et la metformine, lorsque le régime alimentaire et l'exercice (en plus d'une insuline basale et de la metformine) ne permettent pas de maîtriser adéquatement la glycémie.

Puisque la pratique clinique au Canada ne recommande pas l'utilisation des médicaments à base d'incrétine tels que les agonistes du récepteur du GLP-1 comme traitement de première ligne, l'étiquette précise qu'Ozempic peut être utilisé en monothérapie chez les patients atteints de DST2 lorsque la metformine n'est pas tolérée ou est contre-indiquée.

De plus, le promoteur a fourni un essai d'une durée de deux ans portant sur les effets cardiovasculaires pour étayer l'indication de réduction des risques cardiovasculaires chez les patients DST2 présentant un risque cardiovasculaire. L'essai a révélé une diminution significative du nombre d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (un paramètre mixte comprenant le décès attribuable à une maladie cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non mortel et un accident vasculaire cérébral non mortel) lorsque les résultats des deux groupes de traitement ont été regroupés, comparativement au groupe placebo (rapport de risque : 0,74; IC à 95 % : 0,58 - 0,95). Bien que l'étude n'ait pas la puissance nécessaire pour évaluer les composantes ou les doses (0,5 mg ou 1,0 mg), la diminution des risques n'était pas significative en ce qui concerne le décès attribuable à une maladie cardiovasculaire ou l'infarctus du myocarde non mortel, et le paramètre mixte a permis d'établir une diminution significative du risque uniquement lorsque les résultats des deux groupes de doses étaient combinés. À l'heure actuelle, les données probantes issues de l'essai sur les effets cardiovasculaires sont adéquates pour éliminer la nécessité de mener un essai sur les effets cardiovasculaires après la mise en marché, mais inadéquates pour étayer l'indication de réduction des risques cardiovasculaires.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique d'Ozempic a été évaluée dans le cadre de sept études de phase IIIa randomisées et contrôlées par placebo ou par traitement actif d'une durée de 30 ou 56 semaines. Ces études visaient à évaluer l'efficacité et l'innocuité d'Ozempic (0,5 mg et 1,0 mg) chez des patients atteints de DST2. Au total, 3 150 patients atteints de DST2 ont été traités par Ozempic; 1 373 patients ont reçu 0,5 mg d'Ozempic, 1 777 patients ont reçu 1,0 mg d'Ozempic et 1 657 patients ont reçu un comparateur ou un placebo. La durée moyenne d'exposition dans les groupes traités par Ozempic ou un comparateur était d'environ 10 mois. Dans l'ensemble des groupes de traitement, l'âge moyen des patients était de 57 ans; 3,2 % des patients étaient âgés de 75 ans ou plus et 57 % étaient des hommes. Dans ces études, 60 % des patients étaient de race blanche, 6 % étaient de race noire ou afro-américaine, 31 % étaient asiatiques et 16 % étaient hispaniques ou d'origine latine. Au début de l'étude, les patients étaient atteints de DST2 depuis en moyenne 8,2 ans, et présentaient un taux d'HbA_1c moyen de 8,2 %.

Des effets indésirables ont été signalés par 1 015 patients (73,4 %) dans le groupe ayant reçu 0,5 mg d'Ozempic, 1 301 patients (72,7 %) dans le groupe ayant reçu 1,0 mg d'Ozempic et 1 136 patients (68,7 %) dans le groupe ayant reçu un comparateur/placebo. Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par Ozempic par rapport à ceux traités par un comparateur étaient les troubles gastro-intestinaux (nausées, diarrhée, vomissements et constipation), la perte d'appétit et l'augmentation du taux de lipase. La proportion de patients présentant des effets indésirables graves était plus élevée chez les patients traités par Ozempic (0,5 mg : 6,6 %; 1,0 mg : 6,7 %) que chez ceux ayant reçu un comparateur (5,8 %).

La proportion de patients ayant abandonné prématurément le traitement en raison d'effets indésirables et d'effets indésirables graves était plus élevée chez les patients traités par Ozempic (0,5 mg : 6,0 % et 1,0 mg : 9,1 %) que chez ceux ayant reçu un comparateur/placebo (3,4 %). Chez les patients traités par Ozempic qui ont mis fin au traitement en raison d'effets indésirables ou d'effets indésirables graves, le motif d'abandon était les nausées dans 29 % des cas, les vomissements dans 15 % des cas et la diarrhée dans 18 % des cas. Au total, 37 patients ont présenté des effets indésirables graves qui ont mené à l'abandon prématuré du traitement.

Le promoteur a fourni un essai de deux ans sur les effets cardiovasculaires étudiant les risques cardiovasculaires associés à Ozempic comparativement à un placebo chez des adultes atteints de DST2. Au total, 3 297 patients ont été répartis aléatoirement : 823 sujets ont reçu Ozempic à 0,5 mg, 819 sujets ont reçu Ozempic à 1,0 mg et 1 644 sujets ont reçu un placebo. La proportion de patients ayant abandonné prématurément le traitement par Ozempic était plus élevée par rapport aux patients ayant reçu un placebo. Le taux d'abandon du traitement était de 19,9 %, dans le groupe traité par Ozempic à 0,5 mg, de 22,6 % dans le groupe traité par Ozempic à 1,0 mg et de 18,8 % dans le groupe recevant un placebo. Des effets indésirables ont été signalés chez 88,9 % des patients traités par Ozempic à 0,5 mg, 88,2 % des patients traités par Ozempic à 1,0 mg et 88,4 % des patients ayant reçu un placebo. Les effets indésirables les plus souvent signalés dans l'essai étaient les nausées, la diarrhée, les vomissements, la constipation, la dyspepsie, l'augmentation du taux de lipase et l'augmentation du taux d'amylase. Des effets indésirables graves ont été signalés chez 264 patients (32,1 %) traités par Ozempic à 0,5 mg, 240 patients (29,3 %) traités par Ozempic à 1,0 mg et 574 patients (34,9 %) ayant reçu un placebo; 106 patients ont mis fin à l'essai de façon définitive en raison d'effets indésirables graves.

 

 

Effets indésirables présentant un intérêt particulier

Pancréatite : Il existe des exigences précises en matière d'étiquetage en ce qui concerne le risque de pancréatite pour tous les médicaments faisant partie de la classe des agonistes du récepteur du GLP-1. Dans le cadre des essais cliniques portant sur la maîtrise de la glycémie, une pancréatite aiguë a été confirmée par l'Event Adjudication Committee (EAC) [comité de validation des événements] chez 7 patients traités par Ozempic (0,3 cas pour 100 années-patients d'observation) et chez 3 patients traités par un autre agoniste du récepteur du GLP-1 (0,2 cas pour 100 années-patients d'observation); aucun cas n'a été déclaré chez les patients recevant un placebo ou un médicament appartenant à une autre classe de médicaments. Un cas de pancréatite chronique a été confirmé chez un patient traité par Ozempic. Dans le cadre de l'essai de deux ans sur les effets cardiovasculaires, une pancréatite aiguë a été confirmée par décision chez 8 patients traités par Ozempic (0,27 cas pour 100 années-patients d'observation) et chez 10 patients ayant reçu un placebo (0,33 cas pour 100 années-patients d'observation); dans les deux groupes, un traitement de référence était administré. Aucun cas de pancréatite chronique n'a été signalé. Chez les patients traités par Ozempic, une augmentation des cas d'élévation des enzymes pancréatiques (amylase et lipase) a été observée, mais ces cas ne semblaient pas être associés à des symptômes et l'élévation des enzymes était souvent temporaire.

Troubles gastro-intestinaux : Les effets indésirables de nature gastro-intestinale étaient invariablement plus nombreux et plus fréquents dans les groupes traités par Ozempic que dans les groupes ayant reçu un placebo ou un comparateur actif. Les patients traités par Ozempic présentaient également une plus grande incidence d'effets indésirables graves et/ou sévères de nature gastro-intestinale que les patients ayant reçu un comparateur ou un placebo, et étaient plus nombreux à abandonner le traitement en raison effets indésirables de cette nature. Dans l'essai portant sur les effets cardiovasculaires, trois patients ont présenté des effets indésirables de nature gastro-intestinale qui ont été mortels; 1 effet indésirable a été observé chez un patient traité par Ozempic à 0,5 mg et 3 effets indésirables ont été observés chez 2 patients recevant un placebo.

Affections malignes : Aucune augmentation globale du risque d'affections malignes n'a été signalée avec l'utilisation d'Ozempic, et il ne semblait pas y avoir de risque accru des types de cancer individuels, y compris les tumeurs de la thyroïde. Cependant, la section Mises en gardes et précautions de la monographie de produit d'Ozempic a été mise à jour pour inclure le risque de tumeurs des cellules C de la thyroïde. L'encadré Mises en garde et précautions importantes a été ajouté à l'étiquette de tous les produits appartenant à la classe des agonistes du récepteur du GLP-1.

Événements cardiovasculaires : Dans les études contrôlées par placebo, Ozempic à 0,5 mg et à 1,0 mg a entraîné une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 2 à 3 battements par minutes. Chez les patients recevant un placebo, une diminution moyenne de la fréquence cardiaque de 0,3 battement par minutes a été observée. La monographie de produit d'Ozempic a été mise à jour pour tenir compte de cette observation.

L'innocuité cardiovasculaire générale d'Ozempic a été évaluée dans l'essai sur les effets cardiovasculaires mené chez les patients atteints de DST2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé. Il a été établi qu'Ozempic n'est pas associé à une augmentation des événements cardiovasculaires. L'objectif principal de l'essai était de déterminer si la limite supérieure de l'IC à 95 % du rapport de risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM) associés à Ozempic était inférieure à la marge prédéfinie de non-infériorité de 1,8. Au total, 254 principaux ECIM confirmés par décision ont été déclarés pendant l'essai; 108 ECIM ont été observés dans le groupe recevant Ozempic (3,2 pour 100 années-patients) et 146 dans le groupe recevant un placebo (4,3 pour 100 années-patients). Selon le modèle de risques proportionnels de Cox stratifié utilisé pour l'analyse primaire, on estime qu'un rapport de risque de 0,74 (IC à 95 % : 0,58 - 0,95) est associé à Ozempic, ce qui correspond à une réduction du risque estimée à 26 %. La limite supérieure de l'IC à 95 % a permis d'éliminer la marge de risque de 1,8, ce qui confirme la non-infériorité d'Ozempic par rapport au placebo.

Rétinopathie diabétique : Dans l'essai portant sur les effets cardiovasculaires, un risque significativement plus élevé de cas de complications liées à une rétinopathie diabétique confirmés par l'EAC a été observé dans le groupe traité par Ozempic (50 [3,0 %] patients) comparativement au placebo (29 [1,8 %] patients) (rapport de risque : 1,76; IC à 95 % : 1,11 - 2,78). La population de patients recrutés dans l'essai sur les effets cardiovasculaires présentait un risque élevé de complications liées à une rétinopathie diabétique. L'âge moyen des participants était de 64,6 ans, la durée moyenne du diabète était de 13,89 ans, le taux d'HbA_1c moyen était de 8,70 %, 58,0 % des patients prenaient de l'insuline et 29,4 % des patients présentaient une rétinopathie diabétique préexistante (non proliférative dans la majorité des cas). Contrairement aux autres études de phase IIIa, l'étude sur les effets cardiovasculaires n'excluait pas les patients atteints de rétinopathie diabétique proliférative et de maculopathie diabétique. Une analyse à posteriori a été menée pour déterminer la population qui pourrait présenter le risque le plus élevé. Comparativement à la population totale, les patients qui avaient présenté pendant l'essai des complications liées à une rétinopathie diabétique confirmées par l'EAC souffraient du diabète depuis plus longtemps (17,53 ans), présentaient un taux d'HbA_1c plus élevé au début de l'étude (9,37 %), recevaient de l'insuline au début de l'étude (75,9 %) et souffraient d'une rétinopathie diabétique préexistante (83,5 %). Au cours des études de phase IIIa (exception faite de l'essai sur les effets cardiovasculaires), des événements indésirables de rétinopathie diabétique ont été signalés chez une proportion similaire de patients traités par Ozempic (1,7 %) et de patients traités par un comparateur (2,0 %).

Analyse globale de l'innocuité

Le profil d'innocuité d'Ozempic révèle que son utilisation peut entraîner un risque accru de survenue de nombreux symptômes de nature gastro-intestinale, en particulier les nausées, la diarrhée et les vomissements. Le protocole d'augmentation progressive de la dose au cours duquel les sujets recevaient des doses de 0,25 mg et de 0,5 mg pendant une période initiale visait à réduire les symptômes de nature gastro-intestinale associés au médicament. La majorité des événements de nature gastro-intestinale sont survenus au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement et se sont atténués par la suite, et la plupart des événements étaient d'intensité légère ou modérée. Cependant, un nombre accru d'effets indésirables graves et d'abandons du traitement sont attribuables aux effets indésirables de nature gastro-intestinale. Au nombre des effets indésirables fréquents d'intérêt figuraient la perte de l'appétit et l'augmentation du taux de lipase. En ce qui concerne les épisodes d'hypoglycémie, un nombre accru d'événements a été observé chez les patients recevant Ozempic en association avec une sulfonylurée ou de l'insuline. L'étude sur les effets cardiovasculaires a aussi mis en évidence un autre résultat d'intérêt, à savoir qu'un risque accru de complications de la rétinopathie diabétique était associé au traitement par Ozempic chez les patients atteints d'une rétinopathie préexistante. Cette augmentation du risque a été associée aux patients qui prennent de l'insuline, qui présentent une rétinopathie diabétique préexistante et qui souffrent de DST2 depuis longtemps. Un risque accru de cholélithiase a également été observé avec Ozempic dans le programme de phase IIIa. Le promoteur a vérifié si, dans le cadre des essais, des événements de pancréatite ou de carcinome médullaire de la thyroïde étaient survenus, car ces événements avaient été définis comme des risques pour d'autres médicaments appartenant à la même classe et dans des études chez les animaux, respectivement. Aucune constatation indiquant un risque accru de pancréatite et aucun cas de carcinome médullaire de la thyroïde n'ont été relevés.

Les mises en garde et précautions inscrites dans la monographie de produit approuvée d'Ozempic traitent adéquatement de tous les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Ozempic approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.