Sommaire des motifs de décision portant sur Rekovelle

 

Pharmacologie clinique

La follitropine delta, l'ingrédient médicinal dans Rekovelle, est une hormone folliculostimulante recombinante (rhFSH) produite dans une lignée cellulaire humaine par technologie recombinante de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'hormone folliculostimulante (FSH) est l'une des hormones clés régularisant les fonctions reproductives autant chez l'homme que chez la femme. Chez la femme, l'ovaire est l'organe cible, où l'attachement de la FSH aux récepteurs de FSH enclenche des mécanismes intracellulaires qui dirigent les activités cellulaires et hormonales régularisant la maturation des follicules de De Graaf et la production d'estrogène des cellules de la granulosa. Follitropine delta a une séquence d'acides aminés identique à la FSH humaine endogène pour les sous-unités α et β, mais elle est distincte des autres produits FSH recombinants produits dans une lignée cellulaire non humaine (comme la follitropine alfa et follitropine bêta) par des dispositions, isoformes et profils de glycosylation d'acide sialique de la protéine FSH. Des comparaisons entre la follitropine delta et la follitropine alfa indique que les différences dans la glycosylation influencent les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique.

Les données pharmacologiques cliniques incluaient des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain. Les données appuient l'usage de Rekovelle pour l'indication recommandée.

Trois (Phase I, Phase II et Phase III) formules ont été utilisées pendant la conception clinique de Rekovelle. Bien que le promoteur n'ait pas effectué d'étude clinique normalisée de bioéquivalence pharmacocinétique afin de relier les formules, la formule commerciale proposée de Rekovelle a été utilisé dans les essais de la Phase III, ce qui fournit des données appropriées à la place des études de transition. Trois concentrations sont prévues pour la commercialisation, c'est-à-dire, 12 µg, 36 µg et 72 µg dans 0,36 mL, 1,08 mL et 2,16 mL, respectivement. Elles contiennent tous la même concentration de protéine de 33,3 µg/mL.

Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques clinique de Rekovelle ont été caractérisé chez des femmes en santé en utilisant la formule de la Phase I (Études EC01, EC02, EC03) ou la formule de la Phase II (Étude 00020) et chez les patientes sous stimulation ovarienne contrôlée pour la fécondation in vitro (FIV) ou pour l'injection intracytoplasmique d'un spermatozoïde (IICS) en utilisant la formule de la Phase II (Étude 00009). Un rapport d'étude de la caractérisation pharmacocinétique de la formule de la Phase III n'a pas été soumis dans cette présentation de nouveau médicament. Cependant, aucune différence nette n'est prévue entre les formules des Phases II et III étant donné que les deux formules diffèrent légèrement dans le contenu protéique uniquement (c'est-à-dire 34,5 µg/mL contre 33,3 µg/mL) et leur comparabilité a été démontrée par une évaluation bioanalytique.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Rekovelle approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Rekovelle a été principalement évaluée dans la Phase III de l'essai clinique pivot « Essai de stimulation basé sur les preuves avec la rFSH humaine en Europe et dans le reste du monde 1 » (ESTHER-1).

Un autre essai clinique, ESTHER-2, a évalué l'immunogénicité de Rekovelle et Gonal-F sur la présence d'anticorps répresseur de FSH et leur capacité de neutralisation chez les femmes répétant des cycles de stimulation ovarienne contrôlée. L'efficacité a été évaluée en tant qu'objectif secondaire de façon préliminaire.

ESTHER-1 essai

ESTHER-1 était un essai multinational, multicentrique, groupe parallèle, évaluateur aveugle aléatoire contrôlé qui comparait l'efficacité et l'innocuité de Rekovelle avec follitropine alfa (Gonal-F). L'essai comprenait 1 326 femmes âgées de 18 à 40 ans qui entreprenaient leur premier cycle de stimulation ovarienne contrôlée par FIV ou IICS suivant un protocole antagoniste de l'hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH). Il y avait 665 patientes traitées avec Rekonelle et 661 avec Gonal-F.

L'objectif principal de l'essai était de démontrer la non-infériorité de Rekovelle par rapport à Gonal-F concernant (i) le taux de grossesse et (ii) le taux d'implantation en cours dans un nouveau cycle chez les femmes entreprenant un traitement par stimulation ovarienne contrôlée par FIV ou IICS.

Les patientes inscrites ont un cycle menstruel de 24 à 35 jours, présumé ovarien, et sont infertiles depuis 3 ans (moyenne). Elles ont été diagnostiquées avec une stérilité inexpliquée (42 %), une stérilité tubaire (14 %), une endométriose de stade I ou II (4 %) ou ont des partenaires diagnostiqués avec des facteurs masculins de stérilité (40 %).

Les patientes traitées avec Rekovelle ont reçu un régime posologique personnalisé fondé sur leur niveau d'hormone antimüllérienne et leur poids. La dose quotidienne de Rekovelle a été fixée durant la période de stimulation. Les femmes pouvaient être traitées avec Rekovelle pour un maximum de 20 jours et l'hyperstimulation ovarienne sans induction de la maturation finale était interdite. Le régime posologique de Gonal-F a été administré selon son étiquetage, avec un dosage initial de 150 IU lors des cinq premiers jours de stimulation, suivi par une possibilité d'ajustement posologique basé sur le développement folliculaire. Le dosage quotidien maximal de Gonal-F permis était de 450 IU. Les femmes pouvaient être traitées avec Gonal-F pour un maximum de 20 jours et l'hyperstimulation ovarienne sans induction de la maturation finale était interdite.

Le taux de grossesse en cours était de 30,7 % chez les patientes traitées avec Rekovelle et de 31,6 % chez les patientes traitées avec Gonal-F (différence = -0,9 %; intervalle de confiance (IC) de 95 % : de -5,9 % à 4,1 %). Donc, l'étude a démontré que Rekovelle est non-inférieur à Gonal-F concernant le taux de grossesse étant donné que la limite inférieure du 95 % de l'IC de la différence estimée dans le taux de grossesse entre Rekovelle et Gonal-F était au-dessus de la marge de non-infériorité préplanifiée de -8,0 %.

Le nombre moyen global d'ovocytes récupérés chez les femmes qui ont eu un déclenchement de la maturation folliculaire finale était de 9,6 pour les patientes traitées avec Rekovelle et de 10,1 pour les patientes traitées avec Gonal-F.

Le pourcentage de patientes avec de 8 à 14 ovocytes récupérés était de 41,7 % chez les patientes traitées avec Rekovelle et de 37,4 % chez les patientes traitées avec Gonal-F.

ESTHER-2 essai

ESTHER-2 était un essai contrôlé multinational, multicentrique, en groupe parallèle et en double aveugle qui évaluait l'immunogénicité de Rekovelle dans des répétitions de cycles de stimulation ovarienne contrôlée chez les femmes dans un programme de technologie de procréation assistée. L'efficacité a été évaluée en tant qu'objectif secondaire de façon préliminaire.

Dans le cadre de ESTHER-2, un total de 513 patientes ont commencé le traitement au cycle 2 de stimulation ovarienne contrôlée et 188 patientes ont commencé le traitement au cycle 3 de stimulation ovarienne contrôlée. Le dosage quotidien de Rekovelle était modifié selon la réponse ovarienne de la patiente au cours du cycle précédent. Chez les patientes ayant une réponse ovarienne adéquate lors du cycle précédent qui n'ont pas développé le syndrome de l'hyperstimulation ovarienne, le même dosage était utilisé. Chez les patientes qui ont démontré une hypostimulation ovarienne dans le cycle précédent, le dosage quotidien en Rekovelle dans le cycle suivant était augmenté de 25 % ou 50 %. Le dosage quotidien maximal étudié était 24 µg de Rekovelle dans un cycle 3 de stimulation ovarienne contrôlée.

L'objectif principal de l'essai était de voir le pourcentage de sujets ayant des anticorps répresseur de FSH associés au traitement après au moins deux cycles répétés de stimulation ovarienne contrôlée.

Le taux d'anticorps répresseur de FSH était mesuré avant et après le dosage chez les patientes entreprenant jusqu'à trois répétitions de cycles de traitement avec Rekovelle. Avant leur exposition au Rekovelle, le taux d'anticorps répresseur de FSH était de 1,4 %. Après le traitement, le taux était à 1,1 % dans un cycle 1 de stimulation ovarienne contrôlée, de 0,8 % dans un cycle 2 et 1,1 % dans un cycle 3. Aucun des anticorps répresseur de FSH n'a des capacités de neutralisation.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rekovelle approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Rekovelle a été évaluée selon les données dérivées de deux études cliniques de Phase III, ESTHER-1 et ESTHER-2 (décrits dans la section Efficacité clinique).

Dans l'étude ESTHER-1, parmi les 665 patientes traitées avec Rekovelle et les 661 patientes traitées avec Gonal-F, des réactions indésirables ont été reportées par 54,6 % et 50,8 % des patientes respectivement. Les réactions indésirables les plus fréquemment reportées, regroupées par la classe par système et organe (SOC) de Medical dictionary for regulatory activities (MedDRA), était des troubles mammaires et du système reproducteur (20,6 % pour Rekovelle et 21,5 % pour Gonal-F) et des conditions de grossesse, de puerpéralité et des conditions périnatales (15,3 % pour Rekovelle et 16,9 % pour Gonal-F).

Des réactions indésirables graves sont survenues chez 16 patientes (2,4 %) dans le groupe de Rekovelle et chez 10 patientes (1,5 %) dans le groupe de Gonal-F.

Au total, 19 patientes ont arrêté le traitement en raison d'une réaction indésirable : 9 patientes (1,4 %) dans le groupe de Rekovelle et 10 patientes (1,5 %) dans le groupe de Gonal-F.

Le syndrome d'hyperstimulation ovarienne est survenu chez 55 patientes au cours de l'essai : 23 patientes (3,5 %) dans le groupe de Rekovelle et 32 patientes (4,8 %) dans le groupe de Gonal-F.

Dans l'essai ESTHER-2, parmi les 252 patientes avec Rekovelle et les 261 patientes traitées avec Gonal-F dans un cycle 2 de stimulation ovarienne contrôlée, des réactions indésirables sont survenues chez 119 patientes (47,2 %) et chez 124 patientes (47,5 %), respectivement. Parmi les 95 patientes traitées avec Rekovelle et les 93 patientes traitées avec Gonal-F dans un cycle 3 de stimulation ovarienne contrôlée, des réactions indésirables sont survenues chez 46 des 95 patientes (48,4 %) et chez 42 des 93 patientes (45,2 %), respectivement.

Dans le cycle 2 de stimulation ovarienne contrôlée, le syndrome d'hyperstimulation ovarienne est survenu chez 3 patientes (1,2 %) dans le groupe de Rekovelle et chez 8 patientes (3,1 %) dans le groupe Gonal-F. dans le cycle 3 de stimulation ovarienne contrôlée, le syndrome d'hyperstimulation ovarienne est survenu chez 2 patientes (2,1 %) dans le groupe de Rekovelle et chez 1 patiente (1,1 %) dans le groupe de Gonal-F.

Des réactions indésirables graves sont survenues chez 4 patientes (1,6 %) dans chaque groupe de traitement lors du cycle 2 de stimulation ovarienne contrôlée. Il y a eu un seul cas lors du cycle 3 de stimulation ovarienne contrôlée qui s'est avéré être un cas de syndrome d'hyperstimulation ovarienne dans le groupe de Gonal-F. Les réactions indésirables ont mené à un arrêt de traitement pour 3 patientes (1,2 %) dans le groupe de Rekovelle et pour 4 patientes (1,5 %) dans le groupe de Gonal-F. Dans le cycle 3 de stimulation ovarienne contrôlée, les réactions indésirables ont mené à un arrêt de traitement pour 3 patientes (3,2 %) dans le groupe de Rekovelle et aucun arrêt n'est survenu dans le groupe de Gonal-F.

Dans le cadre de post-commercialisation, la torsion ovarienne a été rapportée en lien avec le syndrome d'hyperstimulation ovarienne.

En général, Rekovelle a un profil d'innocuité acceptable pour la stimulation ovarienne contrôlée chez les femmes utilisant des technologies de procréation assistée comme la fécondation in vitro ou un cycle d'injection intracytoplasmique d'un spermatozoïde.

La monographie de produit approuvée de Rekovelle présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Rekovelle approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.