Sommaire des motifs de décision portant sur Lapelga

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Lapelga est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Lapelga

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Lapelga

Mise à jour : 2025-02-25

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Lapelga un produit dont l'ingrédient médicinal est pegfilgrastim. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02474565  - 6 mg (10 mg/mL) pegfilgrastim, solution, administration sous-cutanée (seringue préremplie)

    DIN 02529343  - 6 mg (10 mg/mL) pegfilgrastim, solution, administration sous-cutanée (auto-injecteur prérempli)

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
SPDN Nº 286594 2024-05-03 Délivrance d’un AC 2024-10-04 Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.
SPDN Nº 274514 2023-04-19 Délivrance d’un AC 2023-09-20 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour réviser les étiquettes de la boîte externe. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.
PM No 273956 2023-03-31 Délivrance d’une LNO 2023-07-07 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour mettre à jour les procédures de contrôles, les procédures analytiques et les spécifications de la substance médicamenteuse et du produit intermédiaire. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM No 271705 2023-01-24 Délivrance d’une LNO 2023-02-20 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement dans les paramètres d'une étape de maintien. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02529343) Sans objet

Date de la première vente 2022-11-28

 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PM No 267210 2022-08-19 Délivrance d’une LNO 2022-10-07 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement dans le processus de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN No 259222 2021-12-01 Délivrance d’un AC 2022-07-22 Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l'ajout d'un système de fermeture de conteneur secondaire. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un nouveau DIN (02529343) a été émis pour la nouvelle présentation.
SPDN No 261230 2022-02-04 Délivrance d’un AC 2022-07-06 Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité et la faire passer au format 2020 pour l'aligner sur celle du médicament biologique de référence, Neulasta. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.
SPDN No 252960 2021-05-20 Délivrance d’un AC 2021-12-23 Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour changement au système de fermeture du contenant primaire, avec les mises à jour correspondantes de l'étiquetage. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.
PM No 249975 2021-02-25 Délivrance d’une LNO 2021-06-09 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour les changement aux spécifications relatives à la libération de la substance médicamenteuse et à la durée de conservation. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM No 251056 2021-03-22 Délivrance d’une LNO 2021-04-26 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour des changements apportés au procédé de fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN No 243187 2020-08-21 Délivrance d’un AC 2020-12-17 Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.
SPDN No241793 2020-07-15 Lettre d’annulation reçue 2020-08-18 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. Les changements n'étaient pas dans la portée de Niveau I mais étaient considérés comme des changements de Niveau II (innocuité). Le promoteur a annulé la présentation sur le plan administratif.
PDN Nº 232877 2019-10-25 Délivrance d'un AC
2019-12-27		 Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour mise à jour des étiquettes. Les changements apportés aux étiquettes ont a été examiné et est considéré acceptable. Un AC a été délivré.
PM Nº 228607 2019-06-12 Délivrance d'une LNO
2019-08-01		 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de changer la fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02474565) Sans objet Date de la première vente 2019-02-27 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PM Nº 217389 2018-06-18 Délivrance d'une LNO
2018-09-18		 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés concernant la qualité) afin de modifier des spécifications utilisées pour la libération de la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 219156 2018-08-13 Délivrance d'une LNO
2018-08-24		 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP de sorte que le libellé sur l'innocuité concernant le risque d'aortite corresponde à celui de la MP de Neulasta (pegfilgrastim), ainsi que le feuillet d'information. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PDN Nº 204841 2017-04-21 Délivrance d'un AC
2018-04-05		 Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Lapelga

SMD émis le : 2018-07-06

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Lapelga.

Pegfilgrastim
6 mg (10 mg/mL), solution, sous-cutané

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02474565

Apotex Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 204841

 

Le 5 avril 2018, Santé Canada a émis à l'intention d'Apotex Inc. un avis de conformité (AC) pour Lapelga, un produit biosimilaire à Neulasta (le médicament biologique de référence). Les termes « médicament biologique biosimilaire » et « médicament biosimilaire » sont utilisés par Santé Canada pour décrire les versions ultérieures d'un produit biologique innovateur dont la similarité à un médicament biologique de référence a été démontrée. Au Canada, les médicaments biologiques biosimilaires étaient précédemment dénommés « produits biologiques ultérieurs ». Lapelga et Neulasta contiennent tous deux une version fortement similaire de l'ingrédient médicinal.

Lorsqu'une autorisation de mise en marché est délivrée pour un médicament biosimilaire, cela signifie que le produit est fortement similaire au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité et qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre les deux produits sur les plans de l'efficacité et de l'innocuité. Le poids de la preuve en matière de similarité biologique repose sur les résultats d'études structurelles et fonctionnelles; les programmes d'évaluation cliniques et non cliniques sont conçus pour couvrir les zones potentielles d'incertitude résiduelles. La détermination finale de la similarité est fondée sur l'ensemble de la présentation, notamment sur les données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques.

La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet d'appuyer l'autorisation des indications du produit biologique similaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du produit de référence.

Pour de plus amples renseignements sur l'autorisation des produits biologiques similaires, veuillez consulter le site Web de Santé Canada consacré aux Médicaments biologiques similaires.

Dans cette présentation de drogue, Neulasta est le médicament biologique de référence. La similarité entre Lapelga et Neulasta a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a soumis pour Lapelga une demande d'autorisation relative pour la même indication qui est actuellement autorisée pour Neulasta.

L'autorisation de mise en marché s'est appuyée sur les données soumises sur la qualité (chimie et fabrication) et sur la similarité démontrée entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La similarité a été établie à la lumière de données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques. Après avoir éxaminé les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages/risques de Lapelga est considéré comme positif en se basant sur le fait que Lapelga est hautement similaire au médicament biologique de référence. Lapelga sert à diminuer la fréquence des infections, illustré par la neutropénie fébrile chez les patients avec des pathologies malignes non myéloïdes qui reçoivent des médicaments antinéoplasiques myélosuppresseurs.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Lapelga, un immunostimulant, a été autorisé avec une indication pour diminuer la fréquence des infections, illustré par la neutropénie fébrile chez les patients avec des pathologies malignes non myéloïdes qui reçoivent des médicaments antinéoplasiques myélosuppresseurs.

Lapelga est un médicament biologique similaire à Neulasta. Ces deux médicaments contiennent l'ingrédient médicinal, pegfilgrastim. Le pegfilgrastim est un conjugué covalent d'un facteur recombinant humain stimulant des colonies de granulocytes (G-CSF, filgrastim) à action prolongée et un monométhoxy polyéthylène glycol (PEG).

La similarité entre Lapelga et le médicament de référence Neulasta a été établie à partir d'études comparatives structurelles et fonctionnelles, d'études comparatives non cliniques et d'études cliniques comparatives y compris une étude pharmacocinétique et une étude pharmacodynamique ainsi qu'une étude sur l'efficacité et l'innocuité conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Lapelga est contre-indiqué chez les patients avec une hypersensibilité connue aux protéines dérivées d'Escherichia coli « pegfilgrastim « filgrastim, ou toute autre composante du produit.

Lapelga a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Lapelga (6 mg [10 mg/mL] pegfilgrastim) est présenté en tant que solution pour injection par voie sous-cutanée seulement. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient de l'acide acétique glacial, de l'hydroxyde de sodium, du sorbitol, du polysorbate 20 et de l'eau pour l'injection.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication), non clinique et clinique.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Lapelga approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Lapelga a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Lapelga est positif en se basant sur le fait que Lapelga est fortement similaire au médicament biologique de référence Neulasta. Lapelga est indiqué pour diminuer la fréquence des infections, illustré par la neutropénie fébrile chez les patients avec des pathologies malignes non myéloïdes qui reçoivent des médicaments antinéoplasiques myélosuppresseurs. La similarité entre Lapelga et Neulasta a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Lapelga est considéré comme étant un produit biologique similaire à Neulasta. Neulasta, un filgrastim pégylé (pegfilgrastim), est autorisé au Canada depuis 1994 et a établi un rapport avantages-risques favorable pour le traitement du cancer chez les patients atteints de tumeurs malignes non myéloïdes qui font l'objet d'une chimiothérapie myélosuppressive.

La présentation de drogue nouvelle (PDN) remplie par Lapelga cherchait à obtenir une autorisation pour la seule indication actuellement autorisée pour Neulasta. L'indication a été autorisée d'après la similitude démontrée entre Lapelga et le médicament biologique de référence.

Lapelga est une version pégylée du filgrastim (nommée pegfilgrastim), qui est un conjugué covalent d'un facteur recombinant humain stimulant des colonies de granulocytes (G-CSF) produits dans et purifié d'Escherichia coli. La pégylation augmente le temps de séjour du pegfilgrastim dans la circulation ce qui permet un dosage moins fréquent à comparer au filgrastim. Le G-CSF agit sur les cellules hématopoïétiques en se liant spécifiquement aux récepteurs de surface des cellules ce qui stimule la prolifération, la différenciation et l'engagement et l'activation fonctionnelle des cellules à l'extrémité, y compris la prolifération de neutrophiles.

Les résultats de l'évaluation indiquent que Lapelga et Neulasta sont fortement similaires par rapport à leurs propriétés physicochimiques et biologiques et appuient les exigences en matière de qualité pour que Lapelga soit considéré comme biosimilaire à Neulasta.

Pour appuyer l'évaluation de la qualité que Lapelga est fortement similaire à Neulasta, le promoteur a fourni des preuves de l'activité pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD) comparable entre Lapelga et Neulasta dans une étude croisée bilatérale menée sur un volontaire sain. Les rapports des moyennes géométriques pour Lapelga et Neulasta (essai/référence) étaient dans l'intervalle d'acceptation prédéfini de 80 % à 125 % pour l'aire sous la courbe (ASC) à compter du temps zéro mesuré jusqu'au dernier temps d'échantillonnage (ASCt), pour l'ASC à compter du temps zéro mesuré jusqu'à l'infini (ASCinf) et pour les concentrations plasmatiques maximales (Cmax). De plus, l'intervalle de confiance de 90 % pour le rapport de la moyenne géométrique des ASC a également été contenu dans l'intervalle d'acceptation prédéfini pour les données corrigées pour la puissance. Pour les comparaisons de PD, l'aire sous la courbe d'effet pour le nombre absolu des neutrophiles à compter du temps zéro mesuré jusqu'au dernier temps d'échantillonnage (ASCe), ainsi que la concentration maximale effective (Emax), ont été déterminés pour Lapelga et Neulasta. Les rapports d'ASCe et d'Emax de Lapelga et de Neulasta ainsi que les intervalles de confiance à 95 % pour les rapports ont été contenus dans l'intervalle d'acceptation prédéfini de 80 % à 125 %.

Les comparaisons de l'innocuité et de l'immunogénicité de Lapelga à Neulasta ont été évaluées dans une étude contre le traitement actif avec évaluateur aveugle et randomisée chez des patients atteints d'un cancer du sein en stage précoce qui reçoivent du docétaxel, du doxorubicine et du cyclophosphamide (le traitement « TAC ») pour les chimiothérapies anticancéreuses en situation adjuvante. Aucune différence clinique importante dans l'innocuité et l'immunogénicité entre Lapelga et Neulasta n'a été observée. La douleur osseuse était l'effet indésirable le plus communément rapporté lié au pegfilgrastim. Aucune discontinuation n'a eu lieu en raison de douleur osseuse sévère. La douleur osseuse a généralement a signalée comme étant faible à modérée et pouvait être contrôlée chez la plupart des patients à l'aide d'un analgésique non narcotique.

Un encadré comprenant des mises en garde et des précautions sérieuses décrivant la rupture splénique et les crises drépanocytaires sévères sont compris dans la monographie de produit pour Lapelga, comme également retrouvé dans la monographie de produit pour Neulasta.

Apotex Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Lapelga. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Lapelga a été accepté.

Dans l'ensemble, les avantages thérapeutiques du traitement avec Lapelga correspondaient aux les avantages connus du médicament biologique de référence Neulasta et aucune différence clinique importante dans l'innocuité n'a été signalée. En se fondant sur les résultats présentés et en prenant compte de la similarité démontrée dans les études comparatives structurelles, fonctionnelles et non cliniques, l'intégralité des données soutient l'autorisation de Lapelga pour la même indication que Neulasta.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication), non clinique et clinique.

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Lapelga?

 

Étapes importantes de la présentation: Lapelga

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2014-10-30
Dépôt de la présentation : 2017-04-21
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2017-06-09
Examen  
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : 2018-03-01
Évaluation de la qualité terminée : 2018-03-21
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : 2018-03-21
Évaluation clinique terminée : 2018-04-05
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : 2018-04-05

 

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen qualitatif, clinique et non clinique de Lapelga est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Questions and answers from la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Il incombe au promoteur de Lapelga de surveiller le profil d'innocuité de ce produit biosimilaire après sa mise en marché. Il devra également surveiller la monographie de produit du médicament biologique de référence à la recherche de signaux d'alarme en matière d'innocuité qui pourraient avoir des répercussions sur le produit biosimilaire ainsi que mettre à jour la monographie de produit de Lapelga afin de tenir compte de ces alarmes, le cas échéant. Les nouveaux problèmes d'innocuité initialement détectés avec le produit biosimilaire, le médicament biologique de référence ou d'autres agents biologiques contenant le même ingrédient médicinal ne concerneront pas nécessairement à la fois le médicament biosimilaire et le médicament de référence. Pour de plus amples renseignements à ce sujet, veuillez consulter la Fiche de renseignements : Médicaments biosimilaires.

Dans le cadre de l'autorisation de mise en marché de Lapelga, le promoteur s'est engagé à mener plusieurs activités post-commercialisation à la demande de Santé Canada. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent les suivants (sans s'y limiter) :

  • Clarification des mesures prévues pour être mises en œuvre au Canada afin de distinguer les rapports d'événements indésirables pour la biosimilarité de ceux-ci pour les autres produits autorisés.
  • Révision des questionnaires de suivi proposés pour augmenter leur clareté et leur facilité d'utilisation afin de minimiser les entraves au signalement d'effets indésirables et pour encourager le signalement de données de haute qualité sur les effets néfastes après la mise en marché.

 

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deLapelga?

 

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Lapelga est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs d'ordre qualitatif

 

Lapelga (pegfilgrastim) a été développé en tant que produit biosimilaire au médicament biologique de référence, Neulasta. Pour les produits biosimilaires, le poids des preuves est fourni par les études structurelles et fonctionnelles. En plus d'un ensemble typique de données chimiques et de fabrication qui est présenté pour un nouveau médicament biologique normal, les présentations de produits biosimilaires comprennent des données exhaustives qui démontrent la similarité au le médicament biologique de référence.

L'activité biologique de Lapelga est considérée comme représentative du mécanisme d'action et de l'effet pharmacologique de Neulasta.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

Le promoteur a effectué des études sur la caractérisation directe, la stabilité (sous des conditions accélérées et de stress) et sur la dégradation forcée afin de comparer la substance médicamenteuse (pegfilgrastim) et le produit médicamenteux (Lapelga) au médicament biologique de référence, Neulasta.

Les études effectuées ont établi un haut niveau de similarité dans la structure primaire, secondaire et tertiaire, ainsi que pour le rapport de la pureté, de l'activité biologique, de la stabilité et de la dégradation forcée des ingrédients médicinaux dans le produit biosimilaire et son médicament biologique de référence. Ensemble, ces études suggèrent un haut degré de comparaison entre Lapelga et Neulasta.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que pegfilgrastim présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.

Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l'entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies, ils sont donc considérées comme acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Lapelga (pegfilgastim) est un conjugué covalent de facteur recombinant au méthionyl humain stimulant des colonies de granulocytes (G-CSF) et de monométhoxy polyéthylène glycol (PEG).

La fabrication de la substance médicamenteuse Lapelga est effectuée par les étapes suivantes : pégylation de l'intermédiaire essentiel (filgrastim), purification par chromatographie, ultrafiltration ou diafiltration et filtration. Une unique molécule de monométhoxy polyéthylène glycol (PEG) est liée au filgrastim par un lien amine. L'intermédiaire essentiel, le filgrastim, est produit dans des cellules d'Escherichia coli grâce à l'utilisation de technologies normales d'acide désoxyribonucléique (ADN) recombinant. La fabrication de l'intermédiaire essentiel filgrastim consiste en une série d'étapes qui comprennent la culture cellulaire, la récolte, les étapes de purification et la formulation. Le promoteur a démontré que l'installation de fabrication est en mesure de toujours produire la substance médicamenteuse pegfilgrastim de qualité acceptable.

Le produit pharmaceutique Lapelga est fabriqué à l'aide de méthodes communes pour la production de produits protéiques aseptiques. Le procédé de fabrication du produit médicamenteux comprend les étapes suivantes : préparation du tampon de la formulation filtrée, préparation de la solution formulée en vrac, la filtration stérile de la solution formulée en vrac et remplissage aseptique. Le promoteur a démontré que l'installation de fabrication du produit médicamenteux est en mesure de toujours produire Lapelga de qualité acceptable.

La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont valides et sont considérés comme dûment contrôlés à l'intérieur des limites justifiées.

Lapelga est disponible sous forme de solution pour injection stérile, incolore et sans agent de conservation (solution isotonique d'acétate tamponnée, pH 4.0). Il est fourni dans une seringue préremplie en verre de 1 mL à capuchon protecteur de l'aiguille, à usage unique et à une concentration de 10 mg/mL (6 mg/0,6 mL). Lapelga sera emballé dans des plaquettes alvéolées à dose unique qui seront à leur tour emballées dans une boîte qui contiendra le dépliant de renseignements pour les patients.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du pegfilgrastim avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées et si les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH).

Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, des lots de produit final fabriqués consécutivement ont été testés à l'aide d'un sous-ensemble de méthodes de mise en circulation. Les résultats d'analyse appuient l'uniformité du procédé de fabrication et la pertinence des épreuves pour leur utilisation prévue.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

À la lumière des données présentées sur la stabilité, les durées de conservation proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont adéquatement corroborées et sont considérées comme satisfaisantes. La durée de conservation de 36 mois proposée pour Lapelga est jugée acceptable, lorsqu'entreposé à 5 oC ±3 oC et à l'abri de la lumière. La durée de conservation d'utilisation proposée pour Lapelga d'une seule période jusqu'à 15 jours lorsqu'entreposé à 25 oC ±2 oC au cours de la durée de conservation à long terme autorisée est adéquatement soutenue et est considérée comme satisfaisante.

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

On n'a pas non plus effectué d'évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse du produit pharmaceutique, car une évaluation sur place avait récemment été effectuée relativement à un produit pharmaceutique dont le procédé de fabrication est semblable à celui de Lapelga.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l'absence de microorganismes adventices et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.

Il n'existe aucun risque d'agents viraux fortuits provenant du processus de fermentation. Les matières premières biologiques proviennent de sources ne comportant peu ou aucun risque d'encéphalopathie spongiforme transmissible ou d'autres pathogènes humains. Aucun excipient d'origine humaine ou animale n'a été utilisé dans la fabrication de la substance médicamenteuse Lapelga ou du produit médicamenteux.

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

En ce qui concerne les produits biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

La base de données non cliniques soumise pour Lapelga satisfait aux exigences relatives aux études non cliniques sur les produits biosimilaires qui sont énoncées dans la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Le programme de toxicologie comprenait une étude pivot comparative à doses répétées pendant 28 jours sur la toxicocinétique dans les rats, une étude comparative de tolérance locale chez des lapins et une étude comparative de sensibilisation dermale chez des cobayes.

Une augmentation liée à la dose de globules blancs, en particulier les neutrophiles, était comparable pour des groupes de rats traités avec des doses similaires de Lapelga et de Neulasta. Une augmentation de la phosphatase alcaline et du poids de la rate a été signalée chez les animaux ayant reçu des doses de Lapelga et de Neulasta. Les résultats variaient selon les doses (de faibles doses aux doses élevées) en termes de fréquence et de sévérité de la maladie et étaient comparables pour les deux produits. Les enflures et les boiteries liées à la dose observée au cours du traitement ont cessé dans les animaux qui ont reçu une dose de 30 µg/kg de Lapelga ou de Neulasta et ont diminué dans les animaux ayant reçu une dose de 1 100 µg/kg. Les incidences et les sévérités des effets des deux produits étaient indiscernables.

Les profils toxicocinétiques de Neulasta et de Lapelga étaient également semblables. De plus, aucun cas de toxicité de tolérance locale ou de potentiel d'irritation pour Lapelga ou Neulasta n'a été observé dans les lapins. La majorité des observations étaient sporadiques ou étaient classées comme étant faibles à très faibles à l'exception des hématomes observés après des injections intra-artérielles. Les hématomes étaient généralement considérés comme étant modérés ou sévères. Histopathologiquement, il n'y avait aucun signe d'intolérance liée au traitement associée à l'administration de Lapelga ou de Neulasta au site de l'injection.

La monographie de produit de Lapelga présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Lapelga, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lapelga approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs cliniques de la décision

 

La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet d'appuyer l'autorisation des indications du produit biologique similaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du produit de référence.

En ce qui concerne les produits biosimilaires, le but des programmes d'études cliniques est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence. Le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives

La pharmacocinétique et la pharmacodynamique comparatives de Lapelga et du médicament biologique de référence, Neulasta, ont été étudiées dans une étude de Phase I à dose unique, randomisée, à évaluateur aveugle et bilatérale en croisée (APO-Peg-02) dans des sujets masculins et féminins en bonne santé. Des doses sous-cutanées uniques de 6 mg de Lapelga (6 mg/0,6 mL) ou de 6 mg de Neulasta (6 mg/0,6 mL) ont été administrées à 66 sujets en bonne santé. La durée de l'étude comprenait deux périodes d'étude de 28 jours chacune avec une période d'élimination de huit semaines entre les administrations de traitement. Des 66 sujets qui ont reçu le médicament à l'étude ou le médicament biologique de référence, 56 d'entre eux ont été inclus dans l'évaluation de la similitude. Les concentrations de pegfilgrastim pour l'analyse principale de la pharmacocinétique ont été déterminées par un essai d'immunoabsorption enzymatique (ELISA). Le nombre absolu des neutrophiles a été mesuré au cours d'une période de temps comme indicateur direct de la réaction au pegfilgrastim, qui était le fondement de l'analyse pharmacodynamique primaire.

Pharmacocinétique

Le paramètre de l'exposition systémique, l'aire sous la courbe (ASC), pour le pegfilgastrim après l'administration de Lapelga et de Neulasta a été calculé en utilisant la règle du trapèze linéaire du temps zéro au dernier temps d'échantillonnage mesurable, l'ASCt. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) pour les formulations respectives ont été déterminées à compter de la pharmacocinétique de la période d'absorption. Les deux hypothèses unilatérales au niveau de signification α = 0,05 ont été mises à l'essai pour l'ASCt et la Cmax en élaborant l'intervalle de confiance à 90 % (IC) pour le rapport (essai/référence) des moyennes géométriques pour Lapelga et Neulasta. La similarité de Lessai à la formulation de référence pourrait être présumée lorsque la moyenne géométrique de l'ASC et de la Cmax ainsi que de l'IC à 90 % (pour le rapport) de l'ASCt se trouvait entre 80 % et 125 % de l'intervalle.

Le promoteur a démontré que les rapports de la moyenne géométrique de la Cmax et de l'ASCt se trouvaient dans l'intervalle d'acceptation prédéfini de 80 % à 125 %, tandis que la limite supérieure de l'IC à 90 % pour l'ASCt se trouvait légèrement à l'extérieur de l'intervalle prédéfini. Cette valeur légèrement plus élevée (125,5 %) a été attribuée à une teneur en médicament plus faible que ce qui est déclaré pour Neulasta (moins de 95 % des allégations sur l'étiquette). Dans les données corrigées pour la puissance, les rapports pour la Cmax et l'ASCt et l'IC à 90 % pour le rapport de l'ASCt se trouvaient tous biens dans l'intervalle de 80 % à 125 %. Dans l'ensemble, les paramètres pharmacocinétiques ont été jugées acceptables dans le cadre de l'évaluation de la similitude.

Pharmacodynamique

Les paramètres ultimes primaires de la pharmacodynamique pour le nombre absolu de neutrophiles étaient l'aire sous la courbe du temps zéro mesuré jusqu'au dernier temps d'échantillonnage, définie comme ASCe, et la concentration maximale effective, définie comme Emax. Comme le démontrent les résultats de la pharmacodynamique, l'IC à 95 % pour les rapports (Lapelga/Neulasta) de la moyenne géométrique de chaque paramètre ultime de la pharmacodynamique primaire était complètement contenue à l'intérieur des marges acceptables prédéfinies de 80 % à 125 %. La dose thérapeutique de 6 mg utilisée dans le cadre de l'étude a été considérée comme acceptable sur le plan de la sensibilité de détection des similarités (ou des différences, le cas échéant) entre Lapelga et Neulasta dans des volontaires sains.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lapelga approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Études cliniques comparatives d'évaluation de l'innocuité, de l'immunogénicité et de l'efficacité

Les données comparatives sur l'innocuité clinique, l'immunogénicité et l'efficacité ont été évaluées dans le cadre d'une étude de Phase III randomisée, à évaluateur aveugle et contrôlé de façon active (APO-Peg-03) de Lapelga administré par voie sous-cutanée et de Neulasta autorisé aux États-Unis ou approuvé par l'UE dans des patients atteints de cancer du sein en stade précoce recevant une chimiothérapie anticancéreuse TAC (docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide) comme adjuvant.

Cette étude comptait 595 patients inscrits et randomisés pour le traitement. Des 595 patients, 589 ont reçu le médicament à l'étude Lapelga ou le médicament biologique de référence Neulasta (594 ont reçu Lapelga; 148 ont reçu Neulasta autorisé aux États-Unis; et 147 ont reçu Neulasta approuvé par l'UE). Un total de 547 (92,9 %) patients ont achevé la phase de traitement de l'étude pour chacun des 6 cycles (dose unique par cycle); 268 (91,2 %) dans le volet de Lapelga, 142 (95,9 %) dans le volet de Neulasta autorisé aux États-Unis et 137 (93,2 %) dans le volet de traitement de Neulasta approuvé par l'UE.

Innocuité

Le type, la fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient comparables entre Lapelga et Neulasta. La douleur osseuse était l'effet indésirable causé par le médicament le plus fréquemment signalé associé au pegfilgastrim. Dans la phase de traitement de l'APO-Peg-03, la douleur osseuse a été signalée dans 139 des patients (47,3 %) qui ont reçu Lapelga, dans 73 des patients (49,3 %) qui ont reçu Neulasta autorisé aux États-Unis et dans 78 des patients (53,1 %) qui ont reçu Neulasta approuvé par l'UE. La douleur osseuse sévère a été signalée dans 46 patients (15,6 %) du volet Lapelga, ce qui est semblable à ceux des volets de Neulasta autorisé aux États-Unis et approuvé par l'UE dans lesquels 23 (15,5 %) et 20 (13,6 %) patients avaient signalé des cas de douleur osseuse sévère, respectivement. Aucune interruption n'a eu lieu en raison de douleurs osseuses sévères. La majorité de ces cas étaient contrôlés à l'aide d'analgésiques non opioïdes. Aucune différence significative n'a été identifiée entre Lapelga et Neulasta dans d'autres cas indésirables, y compris les évaluations en laboratoire (profils chimiques cliniques, etc.).

Des mises en garde et des précautions adéquates sont en place dans la monographie du produit approuvée pour Lapelga pour rectifier les enjeux d'innocuité identifiés selon la Partie I de la monographie de produit de Neulasta, y compris un encadré de « Mises en garde et précautions graves » décrivant la rupture splénique et les crises drépanocytaires sévères.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Lapelga est considéré comme étant comparable à celui qui a été établi pour le médicament de référence biologique Neulasta.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lapelga approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Immunogénicité

Dans l'étude APO-Peg-03, des échantillons ont été analysés à l'aide d'une épreuve à approche à plusieurs niveaux au premier écran, puis confirmés et fournis une concentration relative (titrage) d'anticorps anti-médicament (AAM) anti-pegfilgrastim. Tous les échantillons confirmés positifs ont ensuite été caractérisés afin de déterminer si les anticorps anti-pegfilgrastim présents dans un échantillon étaient particuliers pour le fragment protéique (G-CSF) ou le fragment PEG par compétition avec Lapelga (Apo-Filgrastim, G-CSF) et le PEG, respectivement. Enfin, l'essai a également servi à déterminer si les anticorps confirmés anti-pegfilgrastim étaient liés à l'homologue endogène du médicament. Les échantillons confirmés positifs ont également été analysés dans un essai par neutralisation d'anticorps.

Dans le cadre de l'étude APO-Peg-03, 18 des 589 (3,1 %) patients de l'étude d'évaluation de l'immunogénicité ont été confirmés positifs pour un AAM à un ou plusieurs temps d'évaluation. L'incidence des AAM émergeant au cours du traitement était faible et semblable entre les trois groupes de traitement : 1,0 % (3/294) dans le volet de Lapelga; 0,7 % (1/148) dans le volet de Neulasta-É.-U.; et 0,7 % (1/147) dans le volet de Neulasta-UE. Les échantillons des 18 patients avec des résultats confirmés positifs pour des AAM ont été analysés dans des essais à base cellulaire pour évaluer la présence d'anticorps à activité neutralisante.

L'activité neutralisante aurait pu être particulière au pegfilgrastim ou au G-CSF. L'exposition ni à Lapelga et ni à Neulasta a causé l'induction d'anticorps neutralisants du pegfilgrastim. Des anticorps neutralisants du G-CSF endogène ont été détectés dans 3 patients (0,5 %). Deux de ces patients étaient positifs lors de l'examen de triage, dont un était négatif à tous les temps d'évaluations après l'administration de la dose et était seulement positif pour la présence d'anticorps neutralisants du G-CSF à un autre temps d'évaluation (semaine 20). Le troisième patient était positif pour la présence d'anticorps neutralisants du G-CSF à deux temps d'évaluation après le traitement. Les anticorps neutralisants du G-CSF étaient temporaires et les trois patients étaient négatifs pour la présence d'anticorps neutralisants lors de leur dernier temps d'évaluation analysé.

Dans l'ensemble, les études d'immunogénicité comparatives ont écarté des différences cliniquement considérables entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence.

Indication

Lapelga est un produit biosimilaire au médicament biologique de référence Neulasta. Le promoteur a demandé l'autorisation de Lapelga pour une indication qui est actuellement autorisée pour Neulasta. Lapelga est autorisé pour la réduction de l'incidence des infections, se manifestant par une neutropénie fébrile, chez les patients atteints de tumeurs malignes non myéloïdes qui reçoivent des médicaments antinéoplasiques myélosuppresseurs.

La similarité entre Lapelga et Neulasta a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. D'après les résultats de l'innocuité et l'immunogénicité et compte tenu de la similitude entre Lapelga et Neulasta qui a été démontrée dans le cadre d'études comparatives structurelles, fonctionnelles et non cliniques, l'intégralité des données appuie l'autorisation de Lapelga pour la même indication présentement détenue par Neulasta.

 

 

 

Date modifiée: