Sommaire des motifs de décision portant sur Probuphine
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Activité récente relative à Probuphine
Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Probuphine
Mise à jour : 2024-11-18
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Probuphine un produit dont l'ingrédient médicinal est chlorhydrate de buprénorphine. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02474921 - chlorhydrate de buprénorphine implant de 80 mg, administration sous-cutané
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
| Type et numéro d'activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
|---|---|---|---|
| DIN 02474921 annulé (après commercialisation) | Sans objet | Date de cessation 2023-06-30 | Le fabricant a avisé Santé Canada que la vente du médicament a été suspendue après la mise sur le marché. Santé Canada a annulé le DIN conformément à l’alinéa C.01.014.6(1)a) du Règlement sur les aliments et drogues. |
| Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02474921) | Sans objet | Date de la première vente : 2018-11-22 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| PDN Nº 204746 | 2017-04-20 | Délivrance d'un AC 2018-04-18 |
Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Probuphine
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Probuphine.
Chlorhydrate de buprénorphine
implant sous-cutané de 80 mg
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- 02474921
Knight Therapeutics Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 204746
Le 18 avril 2018, Santé Canada a émis à l'intention de Knight Therapeutics Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Probuphine.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-nocivités-incertitudes de Probuphine est considéré comme étant favorable pour la gestion de la dépendance aux opioïdes chez les patients cliniquement stabilisés à l'aide d'une dose maximale de 8 mg de buprénorphine sublinguale en combinaison avec des services d'aide psychologique et de soutien psychosocial.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Probuphine est une formulation d'implant de la buprénorphine, un agoniste partiel des opioïdes. Il a été autorisé pour la gestion de la dépendance aux opioïdes dans les patients cliniquement stabilisés à l'aide d'une dose maximale de 8 mg de buprénorphine sublinguale en combinaison avec des services d'aide psychologique et de soutien psychosocial.
Probuphine n'est pas indiqué pour les patients d'âge pédiatrique ou gériatrique.
Probuphine est contre-indiqué pour :
- les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout autre ingrédient dans la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou à tout composant du contenant;
- les patients qui sont atteints d'une insuffisance respiratoire sévère, d'une dépression respiratoire aiguë ou de concentrations élevées de dioxyde de carbone sanguin ou de cœur pulmonaire;
- les patients atteints d'insuffisance hépatique grave;
- les patients souffrant de dépression sévère du système nerveux central, d'une augmentation de la pression du liquide cérébro-spinal ou de la pression intracrânienne ou de traumatisme crânien;
- les patients atteints d'intoxication alcoolique aiguë ou de delirium tremens;
- les patients recevant des opioïdes pour la première fois;
- les patients atteints de troubles convulsifs ou épileptiques;
- les patients atteints d'occlusion intestinale mécanique connue ou soupçonnée (p. ex. : occlusion intestinale ou sténose) ou tout autre maladie ou état qui affecte la circulation intestinale;
- le syndrome du QT long congénital ou la prolongation de l'intervalle QT/QTc par rapport à la valeur initiale;
- les patients atteints d'hypokaliémie, d'hypomagnésemie ou d'hypocalcémie non corrigée.
Probuphine a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Probuphine (80 mg de chlorhydrate de buprénorphine, soit l'équivalent de 74,2 mg de buprénorphine) est présenté comme un implant sous-cutané. En plus de l'ingrédient médicinal, l'implant sous-cutané contient de l'éthylène vinyle acétate (ÉVA). Une trousse de Probuphine est composée de quatre implants stériles emballés individuellement (pour un total de 320 mg de chlorhydrate de buprénorphine à être administré au cours d'une période de 6 mois) et d'un applicateur stérile jetable emballé individuellement.
Chaque dose de Probuphine est composée des quatre implants insérés sous la peau de la face interne de la partie supérieure du bras. Probuphine doit être inséré et retiré seulement par un professionnel de la santé qui a réussi un programme de formation en direct, le « Probuphine Education Program » (programme d'apprentissage pour l'administration de Probuphine).
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Probuphine approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Probuphine a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Probuphine a un profil avantages-nocivités-incertitudes favorables pour la gestion de la dépendance aux opioïdes chez les patients cliniquement stabilisés à l'aide d'une dose maximale de 8 mg de buprénorphine sublinguale en combinaison avec des services d'aide psychologique et de soutien psychosocial.
La dépendance aux opioïdes (troubles liés à l'utilisation d'opiacés selon la cinquième édition du Manuel diagnostic et statistique des troubles mentaux [DSM-5]) est un enjeu complexe qui nécessite fréquemment des solutions de gestion à long terme. La façon dont la toxicomanie se développe et évolue est déterminée par des facteurs biologiques, sociaux et environnementaux qui diffèrent selon les individus. Puisque la guérison de la toxicomanie diffère entre les individus, un programme efficace doit être adapté aux besoins et aux préférences individuels. Pour certaines personnes, les programmes axés sur l'abstinence et des services de soutien présentent une voie de rétablissement. Pour d'autres, les approches axées sur la réduction des torts, qui sont composées de mesures de réduction des méfaits au lieu d'éliminer complètement la toxicomanie (p. ex. : traitements de substitution), peuvent présenter une voie de rétablissement. Probuphine, une formulation d'implant de la buprénorphine, est un candidat pour cette dernière solution.
La buprénorphine figure sur la liste de l'Annexe I de la Loi réglementant certaines drogues et autres substances ainsi qu'à l'Annexe du Règlement sur les stupéfiants. La buprénorphine est approuvée depuis 1994 sous le nom de Buprenex (médicament injectable pour soulager la douleur, non commercialisé), Butrans (un timbre transdermique pour le traitement de la douleur chronique), Belbuca buccal (film soluble buccal pour le traitement de la douleur chronique) et Suboxone et ses équivalents génériques (comprimés de buprénorphine et naloxone sublinguaux pour le traitement de la dépendance aux opioïdes).
On suppose que l'efficacité de la buprénorphine est médiée par un lien à haute affinité et une dissociation très lente à un récepteur opioïde-µ dans le système nerveux central, ce qui prolonge partiellement l'activité aux récepteurs d'opioïdes et atténue les symptômes de sevrage aux opioïdes. En tant qu'agoniste partiel, l'activité de la buprénorphine est limitée par un effet de plafonnement et déclenche très rarement des dépressions respiratoires sévères. Cette capacité de la buprénorphine ajoutée à sa forte affinité pour les récepteurs d'opioïdes est un avantage qui aide aussi à bloquer les dépressions respiratoires graves (parfois fatales) déclenchées par de fortes doses d'agonistes d'opioïdes purs, causées par la compétition pour les liaisons aux récepteurs d'opioïdes.
L'autorisation de mise en marché de Probuphine est fondée sur les données d'efficacité et d'innocuité provenant de trois études clés (PRO-805, PRO-806 et PRO-814). L'efficacité de l'implant a été mesurée en évaluant l'incidence des patients qui ont eu recours à la consommation d'opioïdes illicites pendant le traitement avec l'implant. La principale différence entre les études était que les patients de l'étude pivot PRO-814 (une étude d'une durée de 24 semaines et composée de 173 patients participants) devaient suivre un traitement d'entretien de buprénorphine sublinguale diminuée par étapes à 8 mg de buprénorphine sublinguale pendant trois mois avant de recevoir l'implant, tandis que dans les deux autres études les patients ont suivi et ont terminé l'induction avec 12 à 16 mg/jour de buprénorphine sublinguale dans les 10 jours suivant la date de l'examen préalable.
Dans l'étude pivot PRO-814, 79 % des patients traités au Probuphine avaient des échantillons d'urine sans présence d'opioïdes illicites, comparativement à 64 % des patients du groupe témoin, traités avec la buprénorphine sublinguale. Toutefois, dans les études PRO-805 et PRO-806, aucun patient (0 %) du groupe à implant de Probuphine et des groupes témoins ont présenté des échantillons d'urine négatifs (c.-à-d., sans opioïdes illicites) pendant la période d'étude totale de jusqu'à 24 semaines. Bien que d'autres facteurs aient eu des répercussions sur les résultats, la différence entre les résultats des études était en grande partie motivée par la conception de l'étude plutôt que d'un manque d'efficacité de Probuphine. Cette différence d'efficacité est probablement attribuable au fait que les patients n'étaient pas cliniquement stabilisés avant l'implantation de Probuphine dans le cadre des études PRO-805 et PRO-806. En réponse à ces résultats, Probuphine est recommandé pour être utilisé après que le patient ait été cliniquement stabilisé à l'aide de buprénorphine sublinguale.
Le profil d'innocuité de Probuphine était semblable à celui des autres formulations de la buprénorphine utilisées aux mêmes fins, sauf pour les effets indésirables localisés prévus avec la présence d'un implant. Ces effets variaient selon les cas (saignement, contusions, œdème, érythème, infection, les démangeaisons et la douleur, etc.) et la majorité n'était pas de nature sévère ou grave. Les risques de migration, de saillie, d'expulsion et de lésions nerveuses qui peuvent résulter de la procédure d'insertion et d'enlèvement de l'implant sont expressément abordés dans l'encadré « Mises en garde et précautions » inclus dans la monographie de produit de Probuphine.
Les données d'électrocardiogramme (ECG) soumises pour Probuphine étaient non décisives en raison des limites de la conception et de la méthodologie de l'essai clinique. Une étude de l'intervalle QTc est prévue (un rapport est attendu en 2019) pour évaluer les risques de prolongation de l'intervalle QT causée par Probuphine. Puisque la prolongation QTc dépendante de la concentration a été signalée dans l'utilisation d'autres produits contenant de la buprénorphine, les contre-indications, les mises en garde et précautions ainsi que les interactions possibles entre les médicaments ont été ajoutées à la monographie de produit de Probuphine pour atténuer les risques cardiovasculaires potentiels.
Le potentiel d'abus de la buprénorphine et la nécessité de surveillance des patients pour des états indiquant le détournement ou la progression de la dépendance aux opioïdes sont soulignés dans l'encadré « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit de Probuphine. De plus, de sérieuses mises en garde et des précautions adressent le syndrome néonatal de sevrage des opioïdes et la dépression respiratoire néonatale qui peuvent résulter de l'utilisation prolongée d'opioïdes par la mère pendant la grossesse.
Les risques de l'utilisation concomitante des opioïdes avec des benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du système nerveux central, y compris l'alcool, qui peut entraîner la sédation profonde, des dépressions respiratoires, des comas et la mort, sont également mis en évidence dans l'encadré des « Interactions médicamenteuses graves » de la monographie de produit de Probuphine.
L'innocuité de la composante d'appareil de Probuphine a été appuyée par des essais de biocompatibilité, des évaluations toxicologiques, des évaluations des risques des impuretés mesurées, la stérilisation de validation, des analyses des résidus de stérilisants, des essais de corps pyrogène, la validation de l'emballage, des essais au banc de l'implant et des essais du système de perfusion, y compris de la caractérisation de l'excipient, des essais physiochimiques de l'implant, des essais dimensionnels et d'accrochage du stylet, des essais dimensionnels, d'accrochage et de fuite de la canule et des essais de l'assemblage à écrou tournant. Le fabricant a fait preuve d'efficacité associée à l'appareil par la validation par facteurs humains du programme de formation pour l'implant, des études sur des animaux qui ont été en mesure de déterminer la méthode d'implantation et des études cliniques qui ont réussi à évaluer l'innocuité et l'efficacité des composantes associées à l'appareil et au système de perfusion de l'implant dans la population prévue.
Les effets indésirables recueillis aux sites d'implantation et aux autres sites par la surveillance après la mise en marché ont été compris dans la monographie de produit de Probuphine.
Knight Therapeutics Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Probuphine. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. L'étude de l'intervalle QTc visant à évaluer le risque de prolongation de l'intervalle QT causé par Probuphine est incluse dans les activités supplémentaires de pharmacovigilance prévues du PGR (le rapport de l'étude est prévu pour 2019).
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Probuphine qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Probuphine a été accepté.
D'après les données non cliniques et les études cliniques, Probuphine présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Probuphine comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Probuphine?
Étapes importantes de la présentation: Probuphine
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2016-10-12 |
| Dépôt de la présentation : | 2017-04-20 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2017-06-08 |
| Examen | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2018-04-13 |
| Évaluation clinique terminée : | 2018-04-13 |
| Évaluation médicale terminée : | 2018-02-09 |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2018-01-17 |
| Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2018-03-13 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques | 2018-04-18 |
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Probuphine pour l'indication recommandée
La buprénorphine, l'ingrédient médicinal de Probuphine, est un agoniste partiel du récepteur opioïde-µ et du récepteur ORL-1 (nociceptine). La buprénorphine est aussi un antagoniste aux récepteurs opioïdes κ et δ. La buprénorphine a une grande affinité pour les récepteurs-µ, ce qui réduit la capacité de liaison à ceux-ci et, par conséquent, l'activité d'autres opioïdes sur ces récepteurs. L'activité de la buprénorphine dans les traitements d'entretien aux opioïdes est attribuée au lien à inversion lente aux récepteurs opioïdes-µ du cerveau, qui prolonge l'activité aux récepteurs et qui réduit alors les symptômes de sevrage des opioïdes.
La buprénorphine est un antagoniste des récepteurs-κ, mais la pertinence clinique de cette conclusion n'a pas été établie. Comme d'autres agonistes des opioïdes, la buprénorphine peut produire des augmentations de la pression du liquide cérébro-spinal ou de la pression intracrânienne et peut causer des altérations des facultés mentales, la confusion mentale ou l'amnésie après l'administration intraveineuse.
La comparaison de la buprénorphine à des agonistes d'opioïdes purs, comme la méthadone, laisse croire que la buprénorphine produit des effets typiques aux opioïdes, qui sont limités par un effet de plafonnement dans le cas de la buprénorphine.
La buprénorphine a été associée à la prolongation dépendante de la concentration QTc dans le cadre d'études d'évaluation par électrocardiogramme (ECG) randomisées, à double insu et contrôlées par un placebo et un agent actif de patients en bonne santé.
La nature de la matrice de la formulation de Probuphine mélange l'ingrédient actif (la buprénorphine) à des ingrédients inactifs (l'éthylène vinyle acétate) d'une façon qui limite l'extraction et la solubilité de la buprénorphine après le bris de l'implant.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Probuphine approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité de Probuphine dans la gestion de la dépendance aux opiacés a été appuyée par des données provenant de trois essais cliniques contrôlés de phase III (PRO-805, PRO-806 et PRO-814).
L'étude pivot PRO-814 était un essai clinique de phase III randomisée, à double insu, à double placebo, multicentrique et contrôlée par agent actif d'une durée de 24 semaines. Elle comprenait la participation de 173 patients externes adultes souffrant de dépendance aux opioïdes et qui étaient cliniquement stabilisés à l'aide d'une dose maximale de 8 mg de buprénorphine sublinguale. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1 pour recevoir des doses quotidiennes de comprimés sublinguaux de buprénorphine (≤8 mg par jour), plus 4 implants placebo (nombre de patients [n] = 89) ou des comprimés sublinguaux de placebo quotidiennement, plus 4 implants de Probuphine (n = 84).
L'objectif principal de l'étude était de démontrer le maintien de l'efficacité du traitement lors du transfert des adultes externes atteints de dépendance aux opioïdes, cliniquement stabilisé à l'aide de ≤8 mg de buprénorphine sublinguale, à 4 implants de Probuphine comparativement à la buprénorphine sublinguale.
L'étude de soutien PRO-805 était une étude randomisée, à double insu, contrôlée contre placebo et multicentrique de Probuphine dans des patients adultes souffrant de dépendance aux opioïdes. Son objectif principal était de déterminer l'efficacité de Probuphine par rapport au placebo dans le traitement des patients atteints de dépendance aux opioïdes pendant 16 semaines de traitement. Les patients respectant les critères d'inclusion et d'exclusion ont suivi et ont terminé l'induction avec 12 à 16 mg/jour de buprénorphine sublinguale dans les 10 jours suivant la date de l'examen préalable. Un total de 108 patients a été réparti aléatoirement avec des implants de Probuphine et 55 avec des implants de placebo.
La seconde étude de soutien, PRO-806, était un essai randomisé, contrôlé par placebo et par agent actif et multicentrique de Probuphine dans des patients adultes atteints de dépendance aux opioïdes. Le principal objectif de cette étude était de confirmer l'efficacité de Probuphine par rapport au placebo chez des patients adultes atteints de dépendance aux opioïdes au cours des semaines 1 à 24 de traitements externes par l'évaluation des résultats toxicologique d'urine trois fois par semaine (total de 72 échantillons) et à l'aide de données de consommation de drogues illicites déclarées par les patients. Comme il était le cas dans l'étude PRO-805, mais contrairement à l'étude pivot PRO-814, les patients n'ont pas été stabilisés avant la randomisation dans le cadre de cette étude et ont seulement suivi une période d'induction (avec 12 à 16 mg/jour) qui était parfois seulement de 3 jours. Des participants, 114 patients ont été répartis au hasard dans le volet de Probuphine, 54 dans le volet de l'implant placebo et 119 dans le volet de la buprénorphine sublinguale.
L'efficacité de l'implant a été mesurée en évaluant l'incidence des patients qui ont eu recours à la consommation d'opioïdes illicites pendant le traitement avec l'implant.
Dans l'étude pivot PRO-814, 79 % des patients traités au Probuphine avaient des échantillons d'urine libres de la présence d'opioïdes illicites.
Dans les études PRO-805 et PRO-806, aucun patient (0 %) du groupe à implant de Probuphine et des groupes témoins ont présenté des échantillons d'urine négatifs (c.-à-d., sans opioïdes illicites) tout au long de la durée des études.
Bien que d'autres facteurs aient eu des répercussions sur les résultats, la différence entre les résultats des études était en grande partie motivée par la conception de l'étude plutôt que d'un manque d'efficacité de Probuphine. L'étude PRO-814 a suivi un protocole où les patients suivaient déjà le traitement d'entretien diminué par étapes à 8 mg de buprénorphine sublinguale pendant trois mois avant de recevoir l'implant de Probuphine. Les patients des études PRO-805 et PRO-806 ont suivi une période d'induction à l'aide de 12 à 16 mg/jour de buprénorphine sublinguale pendant un maximum de 10 jours avant la randomisation. L'absence de stabilisation avant la randomisation était considérée comme une différence importante entre ces deux études et l'étude PRO-814. On a estimé que cette différence a eu une incidence sur la meilleure efficacité apparente des résultats de l'étude PRO-814 sur Probuphine.
En tant qu'implant, Probuphine peut être plus efficace à réduire les risques de symptômes de sevrage comparativement à d'autres formulations de buprénorphine en raison du rejet lent et constant de buprénorphine avec un minimum de sommets et de creux. De plus, puisque le dosage de Probuphine se produit seulement une fois au cours de 6 mois de gestion de la dépendance aux opioïdes, les erreurs de dosage sont éliminées et la qualité de vie des patients ainsi que la conformité au traitement devraient être améliorées.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Probuphine a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :
- Probuphine (implant sous-cutané de chlorhydrate de buprénorphine) est indiqué pour le traitement des adultes souffrant de dépendance aux opioïdes après l'initiation transmuqueuse à l'aide d'un produit contenant de la buprénorphine. Probuphine devrait être utilisé dans le cadre d'un programme de traitement complet pour inclure des services d'aide psychologique et du soutien psychosocial.
L'indication proposée a été mise à jour afin de refléter les conditions d'utilisation de l'étude clinique pivot (PRO-814) afin d'accroître les chances de succès dans un monde réel. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :
- Probuphine (implant sous-cutané de chlorhydrate de buprénorphine) est indiqué pour la gestion de la dépendance aux opioïdes chez les patients cliniquement stabilisés à l'aide d'une dose maximale de 8 mg de buprénorphine sublinguale en combinaison avec des services d'aide psychologique et du soutien psychosocial.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Probuphine approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
Un total de 258 patients a été exposé au Probuphine pendant au moins 24 semaines et 82 sujets ont été exposés pendant 48 semaines durant le développement clinique de Probuphine.
Le profil d'innocuité général de Probuphine était semblable à celui des autres formulations de la buprénorphine utilisées aux mêmes fins.
Puisque Probuphine est un implant, des effets indésirables localisés particuliers à sa formulation se sont produits (saignements, contusions, œdèmes, érythèmes, infections, démangeaisons et douleur, etc.), mais la majorité n'était pas de nature sévère ou grave.
Les effets indésirables émergents avec le traitement les plus courants (>1 %) signalés pour la catégorie pharmacologique des opioïdes (à laquelle appartient la buprénorphine) comprennent la constipation, les maux de tête, l'insomnie, l'asthénie, la somnolence, les nausées et les vomissements, les étourdissements et l'évanouissement, l'hypotension orthostatique, et la transpiration.
Dans le cadre de l'étude pivot à double insu et à double placebo PRO-814, comparant Probuphine à 8 mg de buprénorphine sublinguale, les effets indésirables émergents avec le traitement les plus courants dans le groupe Probuphine étaient la rhinopharyngite (6,3 %), les maux de tête (5,1 %), la douleur au site d'implantation (4,5 %) et la dépression (4,5 %). Douze patients (6,8 %), 3 (3,4 %) dans le groupe Probuphine et 9 (10,1 %) dans le groupe de la buprénorphine sublinguale avaient au moins 1 effet indésirable émergent avec le traitement. Tous les effets indésirables émergents avec les traitements étaient des effets non associés aux sites d'implantation. Aucun patient n'est décédé au cours de l'étude.
Les données d'électrocardiogramme (ECG) soumises pour Probuphine étaient non décisives en raison des limites de la conception et de la méthodologie de l'essai clinique. Une étude de l'intervalle QTc est prévue (un rapport est attendu en 2019) pour évaluer les risques de prolongation de l'intervalle QT causée par Probuphine. Puisque la prolongation QTc dépendante de la concentration a été signalée dans l'utilisation d'autres produits contenant de la buprénorphine, les contre-indications, les mises en garde et les précautions ainsi que les interactions possibles entre les médicaments ont été ajoutées à la monographie de produit de Probuphine pour atténuer les risques cardiovasculaires potentiels.
L'encadré des « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit de Probuphine comprend également les risques de migration, de saillie, d'expulsion et de lésions nerveuses qui peuvent résulter de la procédure d'insertion et d'enlèvement de l'implant. De plus, le potentiel d'abus de la buprénorphine est souligné dans l'encadré « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit de Probuphine. Par ailleurs, de sérieuses mises en garde et des précautions adressent les risques de syndrome néonatal de sevrage des opioïdes et la dépression respiratoire néonatale qui peuvent résulter de l'utilisation prolongée d'opioïdes par la mère pendant la grossesse.
Les effets indésirables recueillis aux sites d'implantation et aux autres sites par la surveillance après la mise en marché ont été compris dans la monographie de produit de Probuphine.
Probuphine est disponible seulement par un processus de distribution contrôlée (c'est-à-dire, directement d'une pharmacie à un professionnel de la santé), ce qui réduit les possibilités de détournement ou d'altération des implants.
En général, le profil avantages-nocivités-incertitudes de Probuphine est considéré comme étant acceptable lorsqu'il est utilisé comme prescrit dans la monographie de produit approuvée. La monographie de produit approuvée de Probuphine présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Probuphine approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Le profil d'innocuité de la buprénorphine, l'ingrédient médicinal de Probuphine, a été bien établi dans les études non cliniques. Étant donné qu'aucun changement n'a été prévu envers l'implantation sous-cutanée de ce médicament, une partie importante des données non cliniques a été fondée sur des études antérieures. L'examen des nouvelles études menées avec Probuphine, qui comprenait une étude de toxicité chronique chez les beagles, n'a pas permis de déceler la présence d'un signal de problème d'innocuité important à des marges de sécurité fondées sur l'exposition environ 13 à 15 fois le montant estimatif d'exposition clinique de 24 semaines pour une dose de cinq implants de Probuphine.
Les implants étaient généralement bien tolérés dans toutes les études sur Probuphine, à l'exception de quelques enjeux mineurs. Ceux-ci comprenaient un nombre considérable de bris de tiges (30 % à 40 %) qui se produisaient exclusivement chez les chiens traités au Probuphine, tandis qu'aucune tige n'a été brisée chez les animaux du groupe témoin traités à l'éthylène vinyle acétate au cours de l'étude de toxicité chronique. Les bris de tige ne semblaient pas avoir d'incidence considérable sur les paramètres pharmacocinétiques du buprénorphine chez les animaux en question. De plus, les implants ont été classés comme des irritants légers dans le cadre d'études menées sur des beagles et des lapins. Des inflammations et des infections limitées autour des sites d'implantation ont aussi été observées et ont été traitées à l'aide d'antibiotiques.
Les résultats des études sur la cancérogénicité et des études propédeutiques de la toxicité envers la reproduction et le développement des rats, des souris et des lapins avec administration orale ou sous-cutanée n'ont révélé aucune préoccupation considérable.
Quelques anomalies du pelage et de la peau ont été notées dans les études de toxicité chronique chez les beagles, ainsi que chez les rats non gravides, les rats gravides et les lapins gravides lorsque la buprénorphine était administrée par voie orale ou par voie sous-cutanée. Aussi, des enflures du visage et des membres ont également été observées dans les études menées sur des beagles et des rats. L'importance de ces constatations pourrait ne pas être établie étant donné le faible nombre d'animaux examinés dans chaque cas.
Les extraits de Probuphine n'ont provoqué aucune sensibilisation aux contacts cutanés chez les cobayes ou de réactivité intracutanée ou de pyrogénicité chez les lapins et ne se sont pas avérés comme étant cytotoxiques dans le cadre d'un essai in vitro. Par ailleurs, ces extraits étaient non mutagènes, non clastogènes et n'ont pas endommagés les appareils mitotiques sous les conditions respectives de chacune des études.
La monographie de produit de Probuphine présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Probuphine, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Probuphine approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Probuphine montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. Le produit pharmaceutique est entreposé à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C).
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| PROBUPHINE | 02474921 | KNIGHT THERAPEUTICS INC. | Chlorhydrate de buprénorphine 80 MG |