Sommaire des motifs de décision portant sur Hemlibra

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Hemlibra est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Hemlibra

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Hemlibra, un produit dont l’ingrédient médicinal est émicizumab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2023-03-01

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02479621 – 30 mg/1 ml émicizumab, solution, administration sous-cutanée
  • DIN 02479648 – 60 mg/0,4 ml émicizumab, solution, administration sous-cutanée
  • DIN 02479656 – 105 mg/0,7 ml émicizumab, solution, administration sous-cutanée
  • DIN 02479664 – 150 mg/ml émicizumab, solution, administration sous-cutanée

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro  d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
SPDN No 261138 2022-02-02 Délivrance d’un AC 2022-12-23 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP avec les données de l’étude HAVEN 6. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Indications, Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Mode d’action et pharmacologie clinique, et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré.
PM No 267758 2022-09-09 Délivrance d’une LNO 2022-11-24 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement au site de fabrication de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN No 256842 2021-09-21 Délivrance d’un AC 2022-05-04 Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l'ajout d'un nouveau site de fabrication de la substance médicamenteuse et une augmentation de l'échelle de production de la substance médicamenteuse. Les données ont été examinées et sont considérées acceptables. Un AC a été délivré.
SPDN No 253853 2021-06-16 Délivrance d’un AC 2021-11-10 Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, et Essais cliniques. Un AC a été délivré.
PM No 250133 2021-03-03 Délivrance d’une LNO 2021-04-01 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin d'ajouter un site d'essai de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM No 247456 2020-12-11 Délivrance d’une LNO 2021-01-21 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de réduire la durée de conservation du produit médicamenteux de 30 mois à 24 mois, et d’ajouter une aiguille de transfert avec filtre pour l'administration sous-cutanée. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN No 222209 2018-11-22 Délivrance d’un AC 2019-06-14 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication et deux nouvelles doses d’entretien distinctes. La présentation a été examinée dans le cadre de la Politique sur l'évaluation prioritaire des présentations de drogues. L'indication autorisée était : le traitement de l’hémophilie A sans inhibiteurs du facteur VIII. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02479656) Sans objet Date de la première vente : 2019-02-21 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
SPDN No 220277 2018-09-19 Délivrance d’un AC 2019-02-12 Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin d'ajouter un site de fabrication et d'essai du produit médicamenteux. Les données ont été examinées et sont considérées acceptables. Un AC a été délivré.
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02479664) Sans objet Date de la première vente : 2018-11-27 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DINs 02479621, 02479648) Sans objet Date de la première vente : 2018-10-19 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 212635 2018-01-09 Délivrance d’un AC 2018-08-02 Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Hemlibra

SMD émis le : 2018-12-18

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Hemlibra.

Émicizumab
30 mg/mL, 150 mg/mL (disponible à des doses de 60 mg/0,4 mL, 105 mg/0,7 mL et 150 mg/1 mL), solution pour injection sous-cutanée

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02479621 - solution de 30 mg/1 mL
  • DIN 02479648 - solution de 60 mg/0,4 mL
  • DIN 02479656 - solution de 105 mg/0,7 mL
  • DIN 02479664 - solution de 150 mg/1 mL

Hoffmann-La Roche Ltd.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 212635

 

Le 2 août 2018, Santé Canada a émis à l'intention de Hoffmann-La Roche Limited un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Hemlibra.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation de Santé Canada, le profil avantages-risques de Hemlibra est favorable aux patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) avec des inhibiteurs du facteur VIII en prophylaxie de routine pour prévenir les saignements ou réduire la fréquence des épisodes hémorragiques.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Hemlibra, un agent antihémorragique, a été autorisé pour les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) présentant des inhibiteurs du facteur VIII en prophylaxie de routine pour prévenir les saignements ou réduire la fréquence des épisodes hémorragiques.

Hemlibra est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à l'ingrédient médicinal émicizumab, ou à tout ingrédient de la formule de composition, y compris tout ingrédient ou tout composant non médicinal du contenant.

Hemlibra a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Hemlibra (30 mg/1 mL, 60 mg/0,4 mL, 105 mg/0,7 mL et 150 mg/1 mL) se présente sous forme de solution pour injection sous-cutanée. En plus de l'ingrédient médicinal, l'émicizumab, la solution contient de la L-arginine, de la L-histidine, de l'acide L-aspartique, du poloxamer 188 et de l'eau pour injection.

Pour de plus amples renseignements, consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Hemlibra approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Hemlibra a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Hemlibra a un profil avantages-risques favorable pour les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) présentant des inhibiteurs du facteur VIII en prophylaxie de routine pour prévenir les saignements ou réduire la fréquence des épisodes hémorragiques.

L'hémophilie A congénitale est un trouble de saignement récessif lié au chromosome X qui survient toutes les 5 000 naissances vivantes de garçons et représente environ 80 % de tous les cas d'hémophilie. Ce trouble est caractérisé par une sous-production ou un dysfonctionnement du facteur VIII (FVIII), protéine essentielle qui favorise la formation de caillot. Bon nombre de patients atteints d'hémophilie A ont une maladie grave définie par une activité normale du FVIII de moins de 1 %. Au Canada, le traitement standard de patients atteints d'hémophilie A est un traitement de substitution du FVIII intraveineux (IV) avec le FVIII recombinant ou des concentrés de FVIII dérivés du plasma. Ce traitement est administré soit épisodiquement (« sur demande ») à la suite de symptômes de saignement, ou prophylaxiquement selon un horaire fixe pour empêcher le déclenchement des symptômes de saignement.

Chez les patients atteints d'hémophilie A grave, la prophylaxie du FVIII commence habituellement après leur premier saignement articulaire ou vers l'âge de 2 ans, dans le but d'éviter le développement de toute anomalie articulaire au cours des années à venir. Malheureusement, de 20 % à 30 % de patients atteints d'hémophilie A développent des isoanticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le FVIII après avoir été exposés à des concentrés de FVIII thérapeutique. Des inhibiteurs peuvent se développer très tôt pendant la thérapie du FVIII (dans un délai de 50 à 150 jours suivant le début du traitement), et la moitié de tous les cas se produisent avant l'âge de 5 ans. Les patients pédiatriques représentent donc la population la plus exposée au développement d'inhibiteurs. Pour les patients atteints d'hémophilie A qui ont des niveaux élevés d'inhibiteurs (titre élevé supérieur ou égal à 5 unités Bethesda [UB]/mL), la thérapie substitutive à l'aide du FVIII devient inefficace, ce qui empêche l'utilisation d'une norme de diligence sûre et efficace et accroît sensiblement le risque de morbidité et de mortalité en raison de complications hémorragiques. Ces patients requièrent d'autres traitements à l'aide d'« agents de contournement » qui modifient les concentrations d'autres protéines hémostatiques pour favoriser la coagulation. Cependant, l'efficacité des agents de contournement n'est pas idéale pour la plupart des patients atteints d'hémophilie A aux prises avec des inhibiteurs du FVIII, puisqu'ils connaissent souvent des épisodes fréquents de saignement pendant ces traitements.

L'autorisation de mise sur le marché d'Hemlibra était basée sur une étude pivot, Haven 1, qui comprenait des patients adolescents (de 12 à 17 ans) et adultes (de 18 ans et plus) atteints d'hémophilie A et présentant des inhibiteurs du facteur VIII. Les rapports provisoires d'une étude de soutien, Haven 2, ont également été évalués. L'étude Haven 2 était en cours au moment de l'examen et comprenait des patients pédiatriques (de 1 à 12 ans) atteints d'hémophilie A présentant des inhibiteurs du facteur VIII. La grande majorité des patients des deux études étaient atteints d'hémophilie A grave.

Dans l'étude Haven 1, les patients qui ont reçu une prophylaxie hebdomadaire à l'aide d'Hemlibra ont connu beaucoup moins de saignements qui ont exigé un traitement à l'aide d'agents de contournement que les patients qui n'ont reçu aucune prophylaxie. Près des deux tiers (63 %) des patients traités à l'aide d'Hemlibra n'ont eu aucun saignement traité pendant l'étude tandis que seulement 5,6 % des patients du groupetémoin (sans prophylaxie) n'ont eu aucun saignement traité pendant l'étude. Les réponses des patients à une évaluation validée de la qualité de vie propre à la maladie, Haem-A-QoL, ont également indiqué une amélioration cliniquement significative de la qualité de vie parmi les patients traités à l'aide d'Hemlibra. Un autre groupe de l'étude Haven 1 incluait des patients atteints d'hémophilie A présentant des inhibiteurs du facteur VIII qui avaient déjà suivi un traitement de contournement prophylactique au cours d'une étude sans intervention. En passant à un traitement hebdomadaire à l'aide d'Hemlibra dans la présente étude, ces patients ont eu une réduction de 79 % des épisodes de saignement comparativement au traitement prophylaxique antérieur par contournement.

Les rapports de l'étude Haven 2 ont montré que l'administration hebdomadaire d'Hemlibra pendant 12 semaines a entraîné un faible taux de saignement annualisé (TSA) traité de 0,2 chez 23 patients pédiatriques (de 1 à 12 ans) atteints d'hémophilie A présentant des inhibiteurs du FVIII. Un autre groupe de patients ayant participé à l'étude Haven 2 qui avait suivi auparavant un traitement de contournement prophylactique au cours d'une étude non interventionnelle ont connu une baisse du TSA allant de 17,2 pendant les traitements par contournement à 0,2 après le traitement à l'aide d'Hemlibra. Cela se traduit par une réduction de 99 % du taux de saignement traité après 12 semaines de prophylaxie à l'aide d'Hemlibra. Conformément aux résultats de l'étude pivot Haven 1, ces résultats démontrent collectivement une incidence cliniquement importante du traitement à l'aide d'Hemlibra, ce qui réduit ou élimine les saignements nécessitant un traitement.

Dans un ensemble de données regroupées de 189 patients atteints d'hémophilie A (sept patients ne présentaient pas d'inhibiteurs du FVIII), les effets indésirables les plus souvent observés étaient des réactions au point d'injection (19 %), de la pyrexie (7 %), des maux de tête (15 %), de la diarrhée (6 %), de l'arthralgie (10 %), de la myalgie (5 %) et de la microangiopathie thrombotique (2 %).

La préoccupation principale à l'égard de la consommation d'Hemlibra est le risque de thrombo-embolie ou de microangiopathie thrombotique, qui est survenu chez certains participants de l'étude Haven 1 qui ont reçu un concentré de complexe de prothrombine activé (CCPa) à des doses quotidiennes supérieures à 100 U/kg simultanément avec Hemlibra. Les patients reçoivent la directive d'interrompre la consommation du CCPa au moins 24 heures avant d'entreprendre le traitement à l'aide d'Hemlibra, en plus d'éviter de consommer le CCPa et Hemlibra simultanément à moins qu'aucune autre option ne soit disponible. Un encadré « Mise en garde et précautions importantes » est inclus en prévision de ces évènements dans la monographie de produit d'Hemlibra, ainsi que des renseignements supplémentaires dans la section Mises en garde et précautions.

Au cours des études cliniques, on a également indiqué la possibilité de développer des anticorps anti-médicament (AAM) à l'émicizumab comme étant une préoccupation. Un patient de l'étude clinique Haven 2 s'est retiré en raison de la perte d'efficacité d'Hemlibra. Cette perte a été causée par les faibles concentrations plasmatiques de l'émicizumab qui sont probablement le résultat d'anticorps neutralisants. Deux patients de l'étude Haven 1 avaient également des concentrations plasmatiques réduites d'émicizumab pendant qu'ils recevaient le traitement à l'aide d'Hemlibra, ce qui peut indiquer le développement d'AAM. Le promoteur élabore actuellement des comptes rendus pour évaluer de façon plus précise l'immunogénicité d'Hemlibra et il doit déposer les mises à jour connexes relatives à l'innocuité auprès de la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques (DPBTG).

Un Plan de gestion des risques (PGR) relatif à Hemlibra a été présenté par Hoffmann-La Roche Limited à Santé Canada, et a été considéré comme acceptable au cours de l'examen. L'immunogénicité et le développement des anticorps neutralisants dans le PGR sont reconnus comme des risques potentiels importants dans le PGR. Celui-ci est conçu pour décrire les problèmes d'innocuité connus et potentiels, présenter le système de surveillance, et, au besoin, décrire les mesures qui seront mises en œuvre pour réduire au minimum les risques associés au produit.

Les étiquettes intérieures et extérieures présentées, le dépliant d'accompagnement et la section relative aux renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit Hemlibra répondent aux exigences réglementaires requises en matière d'étiquetage, de langage clair et d'éléments de communication graphique. Une évaluation des noms commerciaux de produits à présentation et à consonance semblables a été effectuée et le nom proposé Hemlibra a été accepté.

Il s'est avéré qu'Hemlibra avait un profil avantages-risques favorable basé sur des études cliniques et non cliniques. Les problèmes d'innocuité décelés peuvent être gérés par le biais de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée. Des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit d'Hemlibra pour répondre à ces préoccupations.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Hemlibra?

La présentation de drogue de Hemlibra a été examinée en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire. Hemlibra a démontré une augmentation considérable de l'efficacité avec un profil avantages-risques amélioré comparativement aux thérapies actuelles pour l'hémophilie A, un état qui n'est pas géré de façon appropriée par un médicament commercialisé au Canada.

Étapes importantes de la présentation: Hemlibra

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2017-11-15
Demande de traitement prioritaire  
Déposée : 2017-11-22
Approuvée par la directrice, Bureau des affaires réglementaires de la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : 2017-12-22
Dépôt de la présentation : 2018-01-09
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2018-02-05
Examen  
Évaluation sur place : 2018-07-23 - 2018-07-27
Évaluation de la qualité terminée : 2018-07-31
Évaluation clinique terminée : 2018-08-01
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : 2018-06-11
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : 2018-08-02
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : 2018-08-02

Les décisions réglementaires canadiennes relatives à l'examen clinique et non clinique d'Hemlibra étaient basées sur une évaluation critique de l'ensemble de données soumis à Santé Canada. Les rapports d'examen de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et de l'Agence européenne des médicaments (EMA) ont été consultés pendant l'examen d'Hemlibra pour y trouver des renseignements supplémentaires pertinents.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe. Étant donné que la possibilité de développer des anticorps anti-médicament (AAM) neutralisants a été cernée dans des études cliniques, le promoteur (Hoffmann-La Roche) élabore actuellement des comptes rendus supplémentaires afin d'évaluer avec plus de précision l'immunogénicité d'Hemlibra. On s'attend à ce qu'il dépose les résultats sous forme de mises à jour importantes sur les renseignements en matière d'innocuité à la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques (DPBTG).

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deHemlibra?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Hemlibra est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

L'émicizumab, l'ingrédient médicinal contenu dans Hemlibra, comble les facteurs activés IX et X pour rétablir la fonction naturelle du facteur activé manquant VIII, qui est nécessaire pour assurer une hémostase efficace. L'émicizumab n'a pas de relation structurelle ni d'homologie de la séquence avec le FVIII et, à ce titre, n'active pas et n'améliore pas le développement d'inhibiteurs directs du FVIII.

La pharmacologie clinique incluait des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques humaines. Les données pharmacologiques cliniques appuient la consommation d'Hemlibra pour l'indication recommandée.

Une hypercoagulabilité a été observée lorsque l'émicizumab était combiné à un concentré de complexe de prothrombine activée (CCPa) et d'autres agents de contournement dans le plasma du singe cynomolgus. Les résultats cliniques étaient cohérents avec cette observation, étant donné que les évènements thromboemboliques (thrombo-embolie et microangiopathie thrombotique) se sont produits chez certains patients qui ont reçu un CCPa simultanément avec Hemlibra. Les directives relatives à l'administration sécuritaire et à la réduction au minimum des risques pour les patients qui ont utilisé un CCPa sont comprises dans un encadré « Mise en garde et précautions importantes » ainsi que dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit.

Des anticorps anti-médicament (AAM) ont été détectés chez 24 % à 30 % des singes pendant des études non cliniques et la majorité d'entre eux étaient neutralisants et influaient sur la pharmacocinétique de l'émicizumab. Cependant, les concentrations élevées d'AAM neutralisants chez les singes ne sont pas nécessairement une indication de la fréquence élevée d'AAM chez les humains. Bien qu'aucun AAM n'ait été directement détecté chez les patients dans l'étude pivot Haven 1, deux patients ont connu des réductions dans les concentrations de plasma d'émicizumab, ce qui indique que des anticorps neutralisants peuvent avoir été présents. De plus, un patient pédiatrique a peut-être eu une réaction d'AAM au cours de l'étude Haven 2, ce qui a entraîné la perte d'efficacité d'Hemlibra et a été attribué à de très faibles concentrations détectables d'émizumab dans le plasma.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Hemlibra approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques..

Efficacité clinique

L'efficacité clinique, l'innocuité et la pharmacocinétique d'Hemlibra ont été évaluées au cours de l'étude Haven 1 (BH29884) : une étude multicentrique et ouverte de phase III chez des patients mâles adultes et adolescents (de 12 ans et plus) atteints d'hémophilie A présentant des inhibiteurs du facteur VIII. Ces patients avaient reçu un traitement antérieur par contournement épisodique (« sur demande »). Le critère principal de cette étude pivot était d'évaluer l'effet d'une prophylaxie hebdomadaire à l'aide d'Hemlibra par opposition à aucune prophylaxie sur le nombre de saignements qui requièrent un traitement à l'aide de facteurs de coagulation au fil du temps. Les critères secondaires évalués dans la présente étude ont été l'efficacité de la prophylaxie hebdomadaire d'Hemlibra pour réduire le nombre total de saignements, de saignements spontanés et de saignements articulaires cibles et améliorer la qualité de vie relative à la santé et l'état de santé des patients. Tous les patients qui ont reçu Hemlibra au cours la présente étude ont reçu 3 mg par kg par semaine par voie sous-cutanée pendant quatre semaines et 1,5 mg par kg par semaine par la suite.

La méthodologie utilisée dans le cadre de l'étude comprenait deux (2) groupes randomisés, dans lesquels les patients recevaient soit un traitement prophylaxique à l'aide d'Hemlibra (dans le groupe A), soit aucune prophylaxie (dans le groupe B). Les patients qui ont reçu Hemlibra ont connu beaucoup moins de saignements requérant un traitement à l'aide d'agents de contournement, comparativement aux patients qui n'ont reçu aucune prophylaxie. Ce fait est indiqué respectivement par les taux de saignements annualisés (TSA) médians de 2,9 dans le groupe A et de 23,3 dans le groupe B. De plus, 63 % des patients traités à l'aide d'Hemlibra ont connu zéro saignement traité au cours de l'étude, comparativement à seulement 5,6 % des patients qui n'ont reçu aucune prophylaxie.

Une amélioration cliniquement importante de la qualité de vie liée à la santé a également été observée parmi les patients adultes (de 18 ans et plus) traités à l'aide d'Hemlibra, comparativement aux patients qui n'ont reçu aucune prophylaxie. Cette amélioration a été calculée d'après les réponses des patients à l'évaluation Haem-A-QoL, une méthode validée propre à la maladie visant à évaluer la qualité de vie des personnes atteintes d'hémophilie.

Un groupe supplémentaire non randomisé de cette étude était constitué de patients qui avaient reçu un traitement antérieur par contournement prophylactique dans le cadre d'une étude non interventionnelle et qui étaient passés à une prophylaxie hebdomadaire à l'aide d'Hemlibra. Ce groupe de patients a connu une réduction du taux de saignement de 79 % et une diminution médiane de son taux de saignement annualisé (TSA) de 15,7 au début de l'étude à 3,3 après 24 semaines de prophylaxie à l'aide d'Hemlibra.

Le promoteur a également présenté les données provisoires d'une étude de phase III, Haven 2 (BH29992), qui était en cours au moment de l'examen. L'objectif principal était d'examiner l'innocuité et l'efficacité d'Hemlibra chez les patients pédiatriques et adolescents atteints d'hémophilie A présentant des inhibiteurs FVIII. Les 60 patients de l'étude sont des mâles; ce sont des patients pédiatriques âgés de 1 à 12 ans, ou des patients adolescents âgés de 12 à 17 ans qui pèsent moins de 40 kg. Tous les patients ont reçu 3 mg par kg par semaine par voie sous-cutanée pendant quatre semaines, et 1,5 mg par kg par semaine par la suite, conformément à la posologie pour les patients traités à l'aide d'Hemlibra au cours de l'étude Haven 1.

Les résultats provisoires de l'étude Haven 2 sont cohérents avec les résultats de l'étude Haven 1, et ont montré que la prophylaxie à l'aide d'Hemlibra a mené à une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la réduction des saignements qui nécessitent un traitement. Le TSA relatif aux saignements traités a été de 0,2 dans un groupe de 23 patients qui ont reçu un traitement à l'aide d'Hemlibra pendant au moins 12 semaines. Une diminution importante du TSA a également été observée dans un sous-groupe de 13 patients qui avaient été traités auparavant à l'aide d'agents de contournement prophylactiques au cours une étude de contournement à l'intérieur d'une étude non interventionnelle (BH29768). Ces patients ont connu une réduction de 99 % du taux de saignement avec le TSA qui a chuté de 17,2 au début de l'étude à 0,2 après 12 semaines de prophylaxie à l'aide d'Hemlibra. Un patient, qui s'est joint au groupe après le transfert des données de l'analyse provisoire, a développé des anticorps anti-émicizumab présentant un potentiel neutralisant. Le patient a interrompu le traitement à l'émicizumab en raison de la perte d'efficacité.

Même si les deux essais étaient ouverts aux patients et aux patientes, les populations entièrement masculines de patients des études Haven 1 et Haven 2 peuvent être attribuées à la nature récessive liée au chromosome X de l'hémophilie A. Les conditions récessives liées au chromosome X touchent les hommes de façon disproportionnée; par conséquent, les patients atteints d'hémophilie A sont plus nombreux que les patientes. De plus, les hommes sont beaucoup plus susceptibles d'avoir une forme grave d'hémophilie A, alors que les femmes sont davantage susceptibles d'avoir une forme légère de cette maladie.

Indication

L'indication proposeé par le promoteur L'indication approuveé par Santé Canada
Hemlibra (émicizumab) est indiqué pour la prophylaxie de routine afin de prévenir le saignement ou de réduire la fréquence des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) présentant des inhibiteurs du facteur VIII.

Hemlibra peut être consommé dans tous les groupes d'âge.		 Hemlibra (injection d'émicizumab) est indiqué pour les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) présentant des inhibiteurs du facteur VIII en prophylaxie de routine pour prévenir les saignements ou réduire la fréquence des épisodes hémorragiques.

L'indication proposée a été révisée, puisqu'il n'était pas considéré nécessaire de définir la consommation à l'intérieur de tous les groupes d'âge dans l'indication. Ces renseignements étaient inclus dans les sections de la monographie de produit intitulées : Enfants et Personnes âgées de la monographie de produit. La section Enfants de la monographie de produit a également été modifiée pour ajouter l'énoncé suivant : « Il n'existe aucune donnée sur l'efficacité clinique ou l'innocuité d'Hemlibra chez les patients de moins d'un an. » De plus, une ligne distincte a été incluse sous l'indication approuvée pour reconnaître que l'expérience clinique d'Hemlibra chez les patients ayant une hémophilie A légère ou modérée est limitée (presque tous les patients traités à l'aide d'Hemlibra avaient une hémophilie A grave).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Hemlibra approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques..

Innocuité clinique

Les résultats des études Haven 1 et Haven 2 ont établi à la fois l'efficacité clinique et l'innocuité d'Hemlibra au sein des populations adultes, adolescentes et pédiatriques et sont décrites dans la section Efficacité clinique. Il est à noter qu'il n'existe actuellement aucune donnée sur l'innocuité et l'efficacité d'Hemlibra chez les patients de moins d'un an ni sur la consommation à long terme d'Hemlibra.

Les réactions au point d'injection ont été l'effet indésirable le plus courant dans les deux études, et ont été signalées à des taux semblables. D'autres effets indésirables couramment observés incluent une pyrexie, des maux de tête, de la diarrhée, de l'arthralgie, de la myalgie et une microangiopathie thrombotique.

Une thrombo-embolie et une microangiopathie thrombotique ont été observées chez quatre patients de l'étude Haven 1 qui prenaient du CCPa avec Hemlibra; tous ont reçu une dose quotidienne supérieure à 100 U/kg. D'après la gravité de ces effets et l'examen des données relatives aux effets indésirables, il a été décidé d'interrompre le traitement à l'aide du CCPa au moins 24 heures avant d'entreprendre le traitement à l'aide d'Hemlibra. De plus, l'utilisation concomitante du CCPa et d'Hemlibra doit être évitée à moins qu'aucune autre solution de rechange ne soit disponible. S'ils doivent être pris ensemble, la dose initiale de CCPa ne doit pas dépasser 50 U/kg, et le patient doit être surveillé de près en raison du risque d'événements thromboemboliques. Les mises en garde et les instructions relatives à l'utilisation sécuritaire d'Hemlibra à l'égard du CCPa sont incluses dans l'encadré intitulé Mises en garde et précautions importantes et la section intitulée Mises en garde et précautions de la monographie de produit d'Hemlibra.

Comme avec tout anticorps thérapeutique, l'immunogénicité (le développement d'anticorps anti-médicament [AAM]) peut se produire. Un cas de réaction présumée d'AAM a été signalé dans l'étude Haven 2. Le patient touché a interrompu le traitement à l'aide d'Hemlibra après avoir connu une perte d'efficacité, qui a été attribuée au développement d'AAM présentant un potentiel neutralisant contre l'émicizumab. Il a également été signalé que deux patients dans l'étude Haven 1 avaient des concentrations plasmatiques réduites d'émicizumab pendant qu'ils suivaient une thérapie à l'aide d'Hemlibra. Le promoteur élabore actuellement des comptes rendus pour détecter avec plus de précision les AAM totaux et les AAM neutralisants contre l'émicizumab et l'on s'attend à ce qu'il fournisse des mises à jour futures sur l'innocuité à la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques (DPBTG).

Santé Canada a déterminé que des mesures appropriées de gestion des risques sont en place pour répondre aux préoccupations en matière d'innocuité identifiées pour Hemlibra et promouvoir son utilisation sécuritaire et efficace. Dans l'ensemble, le profil avantages-risques d'Hemlibra est favorable. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Hemlibra approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques..

7.2 Motifs non cliniques de la décision

L'utilité de l'émicizumab comme antihémorragique est en grande partie attribuable à sa spécificité de liaison pour les facteurs IX et X humains. Afin d'être efficace, il doit se lier sélectivement à ces deux protéines, et non à d'autres protéines qui participent à la régulation de la coagulation sanguine. Tel qu'il est déterminé par la résonance plasmonique de surface, l'émicizumab se lie aux formes non actives et actives des facteurs IX et X humains. L'émicizumab ne se lie pas au FVII, au FXII et à la protéine C.

Des études non cliniques ont été effectuées chez des singes cynomolgus, étant donné que l'émicizumab affichait une activité semblable dans le plasma des singes cynomolgus et dans le plasma humain. La combinaison de l'émicizumab avec les agents de contournement (CCPa ou rFVIIa) a provoqué une hypercoagulabilité dans le plasma des singes cynomolgus, ce qui présentait un risque potentiel pour l'innocuité. Cette observation a été renforcée par les rapports cliniques relatifs aux événements thromboemboliques chez les patients qui reçoivent de fortes doses de CCPa ainsi que d'Hemlibra. Des mises en garde et des instructions préventives ont été incluses dans la monographie de produit d'Hemlibra pour répondre à cette préoccupation en matière d'innocuité.

Des anticorps anti-médicament (AAM) ont été détectés chez 24 à 30 % de singes dans les études non cliniques; presque tous ont neutralisé l'émicizumab. Les études cliniques ont, plus tard, montré une fréquence beaucoup plus faible d'AAM neutralisants chez les humains. Il est possible de mettre au point une réponse immunitaire à tout anticorps thérapeutique, ce qui peut mener à sa perte d'efficacité. De plus, toutes les techniques analytiques utilisées pour évaluer les AAM relatives à l'émicizumab avaient des limites, et il est possible qu'on n'ait pas détecté tous les cas de tous les AAM ou de tous les AAM neutralisants dans les essais cliniques. Pour régler ce problème, le promoteur élabore également des comptes rendus visant à améliorer la détection des AAM totaux et des AAM neutralisants contre l'émicizumab et est tenu de fournir les mises à jour à venir sur l'innocuité des produits à la Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques (DPBTG).

On a effectué des études de toxicologie à doses répétées dans lesquelles on a administré de l'émicizumab par voie intraveineuse à des singes cynomolgus pendant quatre semaines et par voie sous-cutanée pendant une période allant jusqu'à 26 semaines. Les paramètres pharmacologiques d'innocuité et les paramètres de fertilité ont été évalués. On n'a observé aucun effet toxicologique qui pourrait être attribué à l'émicizumab, par l'une ou l'autre voie d'administration.

Étant donné l'utilisation prévue d'Hemlibra, il n'y a pas de problème pharmacologique ou toxicologique à l'intérieur de cette présentation qui empêche l'autorisation du produit. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Hemlibra approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

Caractérisation de la substance médicamenteuse

L'émicizumab est un anticorps monoclonal modifié basé sur la structure de l'immunoglobuline G4 (IgG4), et est produit par la technologie d'ADN recombinant dans des cellules ovariennes du hamster de Chine (COHC). Il a été mis au point pour accroître sa similitude avec les anticorps humains naturels (humanisés), ainsi que pour améliorer certaines propriétés fonctionnelles en relation avec le facteur VIII. L'émicizumab lie le facteur IX activé (FIXa) et le facteur X (FX), en assumant efficacement le rôle du facteur VIII activé en son absence pour favoriser la fonction en douceur de la cascade de coagulation.

Des études de caractérisation approfondies ont été effectuées sur plusieurs lots de la substance pharmaceutique pour donner l'assurance que l'émicizumab présente constamment la structure caractéristique et l'activité biologique souhaitées. La structure principale, les modifications post-traductionnelles, la structure d'ordre supérieure et les variantes structurales ont toutes été examinées. Les propriétés biologiques et immunochimiques de l'émicizumab ont également été évaluées, en particulier en ce qui a trait à sa capacité de liaison au FIX et au FX.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

La substance pharmaceutique, l'émicizumab, est fabriquée à partir de cellules ovariennes du hamster de Chine (COHC) à l'aide de technologie d'ADN recombinant. La culture débute à partir d'un seul flacon de la banque de cellules de travail et on la laisse se développer par le biais d'un processus discontinu pour atteindre une échelle commerciale. Les cellules exprimant l'émicizumab sont initialement cultivées dans des flacons incubés sous agitation, puis transférées à travers une série de bioréacteurs successivement plus grands à mesure que les cultures cellulaires germent. Par la suite, elles sont combinées dans un bioréacteur à usage unique de 2 000 L. L'émicizumab est isolé de la culture cellulaire par le biais de quatre étapes de chromatographie, entrecoupées par des procédures supplémentaires pour inactiver et éliminer tous contaminants viraux présents. La substance pharmaceutique purifiée est entreposée à une température inférieure ou égale à -50 ºC dans des sacs EVA de 2 L.

Le produit pharmaceutique, Hemlibra, est fabriqué en décongelant et en stockant la substance pharmaceutique et en diluant (pour la concentration de 30 mg/mL seulement), les étapes de mélange et de filtration afin de réduire le contenu biologique et stériliser la solution. Les flacons à usage unique sont ensuite remplis de façon aseptique avec le volume approprié. Le processus de remplissage employé dans la fabrication de ce produit a été validé pour s'assurer que les flacons sont remplis avec le volume approprié, contenant la concentration attendue.

Des études de développement et de validation appropriées ont été effectuées et des contrôles adéquats sont en place pour le processus commercial. Les changements apportés au processus de fabrication et à la formulation faite par le biais du développement pharmaceutique sont considérés comme acceptables lors de l'examen.

Les renseignements sur la chimie et la fabrication présentés pour Hemlibra ont démontré que la substance pharmaceutique et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon constante pour respecter les spécifications approuvées. Chaque installation de fabrication a été trouvée conforme aux bonnes pratiques de fabrication, et en mesure de fabriquer de façon fiable la substance pharmaceutique et le produit pharmaceutique selon une norme acceptable. De plus, une stratégie de contrôle appropriée est en place pour s'assurer que la qualité du produit fini est acceptable pour le lancement.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Hemlibra est une drogue (un produit biologique) visée à l'annexe D et est, par conséquent, assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de drogues visées à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques) de Santé Canada.

Les échantillons provenant de séries de produits finis fabriquées consécutivement ont été testés pour en mesurer la pureté par échange cationique et chromatographie liquide à haute performance (CLHP) et la puissance a été évaluée par le biais d'une épreuve chromogénique. Les résultats de ces analyses sont conformes à ceux signalés par le promoteur, ce qui confirme que les méthodes utilisées à l'interne sont acceptables pour leur utilisation prévue et soutenaient favorablement la recommandation d'examen de qualité.

Aux fins du suivi post-approbation, Hemlibra est considéré comme un produit à faible risque puisque l'émicizumab est bien caractérisé et que tous problèmes importants provenant de la présentation ont été réglés. Le niveau de risque associé à un produit pharmaceutique est déterminé par des facteurs tels que la nature du produit, son indication et son groupe de patients, ainsi que les antécédents du fabricant concernant son inspection.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

D'après les données sur la stabilité présentées, la période d'entreposage proposée et les conditions d'entreposage de la substance pharmaceutique et du produit pharmaceutique ont été adéquatement appuyées et sont considérées comme satisfaisantes. La période d'entreposage proposée de 30 mois entre 2 et 8 ºC pour Hemlibra est considérée comme acceptable.

Installations et équipement

Une évaluation sur place (EP) de l'installation de fabrication et d'essai de substance pharmaceutique a été effectuée dans le cadre de l'examen de la Présentation de drogue nouvelle pour Hemlibra. Le site est conforme aux bonnes pratiques de fabrication et les conclusions de l'EP appuyaient la délivrance d'un avis de conformité (AC).

Le site de production du produit pharmaceutique avait déjà été soumis à une EP auparavant aux fins de l'approbation d'un autre médicament et jugé conforme aux bonnes pratiques de fabrication. Le site est considéré comme à faible risque à l'heure actuelle et, par conséquent, une EP n'a pas été recommandée relativement à cette Présentation de drogue nouvelle.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le processus de clairance virale comporte six (6) étapes : chacune d'elles a été validée en fonction des lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH). En vertu des pires paramètres de cas, la stratégie proposée a été jugée susceptible de réduire constamment la contamination virale à des niveaux inférieurs aux limites acceptables. Le produit fini contient moins de 1,54 × 10-8 de particules semblables à un rétrovirus par dose, ou moins d'une particule semblable à un rétrovirus par 6,48 × 107 doses.

L'amicase et le lactose, qui sont d'origine animale, sont utilisés comme agent de fabrication dans la création du milieu de culture utilisé dans le processus de fermentation. Ni l'un ni l'autre n'est présent dans le produit pharmaceutique final. Les deux sont obtenus à partir de lait de vache destiné à l'alimentation humaine et ne sont pas considérés comme un risque d'encéphalopathie spongiforme bovine et d'encéphalopathie spongiforme transmissible (ESB/EST).

Date modifiée: