Sommaire des motifs de décision portant sur Takhzyro

 

Pharmacologie clinique

Lanadelumab, l'ingrédient médicinal dans Takhzyro, est un anticorps monoclonal humain (immunoglobuline G sous-catégorie 1 [IgG1]/chaînes légères kappa [κ]) qui lie la kallikréine plasmatique et inhibe son activité protéolytique. La kallikréine plasmatique est une protéase qui coupe la kyninogène de poids moléculaire élevé (HMWK) afin de générer une HMWK coupée (cHMWK) et de la bradykinine, un vasodilatateur puissant qui augmente la perméabilité vasculaire entraînant l'enflure et la douleur associée à l'angio-œdème héréditaire (AOH). Chez les patients atteints d'AOH en raison d'un déficit ou d'un dysfonctionnement de l'inhibiteur de la C1 (C1-INH), des augmentations incontrôlées d'activité de la kallikréine plasmatique entraînent des attaques d'angio-œdème. Lanadelumab diminue l'activité de la kallikréine plasmatique pour contrôler la production de la bradykinine chez les patients atteints d'AOH.

Les propriétés pharmacologiques de Takhzyro ont été caractérisées en fonction de deux études de phase I, une étude de phase III (pivot) et une étude d'extension ouverte. La pharmacocinétique de Takhzyro était approximativement proportionnelle à la dose dans l'intervalle de 150 mg toutes les 4 semaines (q4wks), de 300 mg q4wks et de 300 mg toutes les deux semaines (q2wks). Après l'administration d'une dose unique, l'absorption complète du médicament est prévue de prendre 8 jours. L'état d'équilibre devait être atteint dans environ 70 jours. Les valeurs typiques clairance et d'élimination de demi-vie étaient de 0,0249 L/h et de 14,8 jours, respectivement. L'inhibition de la kallikréine plasmatique dépendant de la concentration, mesurée comme réduction des niveaux de cHMWK, a été démontrée après l'administration sous-cutanée de 150 mg de Takhzyro q4wks, 300 mg q4wkset 300 mg q2wks chez les patients atteints d'AOH.

Il a été démontré que le schéma posologique de 300 mg q2wks entraînait la réponse la plus élevée selon les modèles de réponse à l'exposition. Un intervalle posologique de q4wks peut être considéré si le patient est bien contrôlé (p. ex., sans attaque) pendant plus de 6 mois. Le poids corporel a été identifié comme une covariable importante décrivant la variabilité de clairance et de volume de distribution. De plus, l'exposition au médicament chez les adolescents (de 12 à 17 ans) était environ 37 % plus élevée par rapport à celle chez les adultes. Pourtant, l'ajustement de la dose n'est pas requis en fonction de l'efficacité et de l'innocuité constantes observées dans l'ensemble de la population étudiée.

En général, les données pharmacologiques cliniques appuient l'utilisation de Takhzyro pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Takhzyro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Takhzyro dans la prévention d'attaques aiguës chez les patients atteints d'AOH de type I ou II est appuyée principalement par les résultats d'une étude pivot de phase III, multicentrique, aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo (DX-2930-03). Des résultats supplémentaires sur l'efficacité ont été obtenus à partir de l'extension de l'étude pivot ouverte (DX-2930-04).

Étude DX-2930-03

Dans l'étude DX-2930-03, 115 adultes et 10 adolescents atteints d'AOH de type I ou II ont été répartis aléatoirement dans un ratio 3:2:2:2 (placebo, Takhzyro 150 mg q4wks, Takhzyro 300 mg q4wks ou Takhzyro 300 mg q2wks; tous administré par injection sous-cutanée) pour une période de traitement de 26 semaines. La répartition aléatoire a été stratifiée par le taux de base d'attaques observées lors d'une période de rodage dans les groupes suivants : de 1 à 2 attaques par 4 semaines, de 2 à 3 attaques par 4 semaines et de 3 attaques ou plus par 4 semaines. Les patients étaient tenus de cesser les autres traitements prophylactiques d'AOH à long terme avant la période de rodage de l'étude. L'utilisation de médicaments d'urgence pour le traitement d'attaques aiguës d'AOH, y compris des inhibiteurs de C1 estérase, étaient permis au cours de l'étude.

Pendant l'étude, il a été demandé aux patients (ou au personnel soignant dans les cas où un patient avait moins de 18 ans) de notifier et de signaler les détails d'une attaque au site de l'étude dans les 72 heures suivant le début d'une attaque d'AOH. Les patients ont été invités à fournir des détails précis sur la caractérisation de l'attaque, y compris la sévérité et si l'attaque nécessitait un traitement aigu.

Le paramètre primaire d'efficacité était le nombre d'attaques d'AOH confirmées par des enquêteurs au cours de la période de traitement (du jour 0 au jour 182). Les paramètres secondaires clés comprennent le nombre d'attaques d'AOH confirmées par des enquêteurs nécessitant un traitement aigu lors de la période de traitement (du jour 0 au jour 182) ainsi que le nombre d'attaques d'AOH confirmées par des enquêteurs et catégorisées comme modérée à sévère lors de la période de traitement (du jour 0 au jour 182). Les paramètres exploratoires supplémentaires qui sont cliniquement pertinents comprennent une analyse du répondeur (p. ex., la proportion de patients qui ont atteint une réduction de 50 % ou plus du taux d'attaques d'AOH), la proportion de patients qui sont sans attaque (p. ex., la proportion de patients présentant une réduction de 100 % du taux d'attaques d'AOH) et la proportion de patients vivant une amélioration de la qualité de vie mesurée par le questionnaire sur la qualité de vie avec l'angio-œdème (AE-QoL).

En ce qui concerne les données démographiques des patients, 90,4 % des patients inscrits à l'étude avaient le type I d'AOH. Un historique d'attaques d'angio-œdème du larynx a été signalé chez 64,8 % (81/125) des patients et 56,0 % (70/125) étaient sur une prophylaxie à long terme. Au cours de la période de rodage de l'étude, des taux d'attaques de 3 attaques ou plus par mois étaient observés chez 52,0 % (65/125) des patients dans l'ensemble.

L'analyse d'efficacité a été effectuée sur la population en intention de traiter (ITT), qui comprenait tous les patients aléatoires qui ont reçu une exposition au produit de recherche.

Les résultats obtenus de l'étude DX-2930-03 ont démontré que Takhzyro 300 mg q2wks réduit le taux d'attaques d'AOH confirmées par des enquêteurs de 86,9 % (intervalle de confiance à 95 % [IC]; 76,2, 92,8) (ratio de taux : 0,131 [IC à 95 %; 0,072, 0,238]; p < 0,001) par rapport au placebo après 26 semaines (182 jours) de traitement chez les patients atteints d'AOH de type I ou II qui ont vécu au moins une attaque d'AOH confirmée par des enquêteurs par 4 semaines au cours de la période de rodage. De plus, 300 mg de Takhzyro q2wks réduit le taux d'attaques d'AOH nécessitant un traitement aigu de 87,3 % [IC à 95 %; 75,2, 93,5] (ratio de taux : 0,127 [IC à 95 %; 0,065, 0,248]; p < 0,001) et réduit le taux d'attaques d'AOH catégorisées comme modérées à sévères de 83,4 % [IC à 95 %; 67.1, 91,6] (ratio de taux : 0,166 [IC à 95 %; 0,084, 0,329]; p < 0,001).

Concernant les paramètres exploratoires, la proportion de patients qui a atteint 50 % ou plus de réduction des taux d'attaques d'AOH au cours de la période de traitement de 26 semaines (p. ex., répondant) était de 100 % des patients recevant 300 mg de Takhzyro q2wks par rapport à 31,7 % des patients recevant le placebo. La proportion de patients qui ont atteint 100 % de réduction des taux d'attaques d'AOH (c.-à-d., sans attaque) au cours de la période de traitement de 26 semaines était de 44,4 % parmi les patients recevant 300 mg de Takhzyro q2wks par rapport au 2,4 % des patients recevant le placebo. De plus, la proportion de patients vivant une amélioration de leur qualité de vie, tel que mesuré par le questionnaire AE-QoL (différence clinique minimalement importante de 6 ou plus dans la note totale du AE-QoL) était de 80,8 % pour les patients recevant 300 mg de Takhzyro q2wks et de 36,8 % pour ceux recevant le placebo.

Des résultats semblables ont été observés avec le régime posologique de 300 mg de Takhzyro toutes les 4 semaines, bien que numériquement inférieurs aux résultats observés avec la posologie plus fréquente. Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques indiquent que la relation exposition-réponse (p. ex., le nombre d'attaques d'AOH par mois) atteint un plateau à 6 mois, sans différence notable dans les taux d'attaques d'AOH entre les doses de 300 mg de Takhzyro à toutes les 2 et 4 semaines, respectivement. Un intervalle posologique moins fréquent de 300 mg q4wks peut être considéré par les professionnels de la santé si le patient est bien contrôlé (p. ex., sans attaque) pour une période de plus de 6 mois sur la dose recommandée de 300 mg q2wks.

Les patients qui ont terminé la période de traitement dans l'étude DX-2930-03 ont eu la possibilité de s'inscrire à l'étude d'extension ouverte DX-2930-04. Les patients qui ont consenti à participer à l'étude DX-2930-04 ont reçu leur première dose ouverte suivant l'achèvement de toutes les évaluations à double insu prévues le jour 182.

Étude DX-2930-04

L'étude d'extension DX-2930-04 est une étude ouverte incontrôlée visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité à long terme de Takhzyro pour la prévention d'attaques d'AOH chez les patients atteints d'AOH de type I ou II. Au total, 212 patients adultes et adolescents (12 ans ou plus) ont reçu au moins une dose de 300 mg de Takhzyro q2wks dans l'étude d'extension, y compris 109 patients qui se sont inscrits comme transfert des patients de l'étude originale DX-2930-03. Les patients transférés, peu importe la répartition aléatoire des groupes dans l'étude DX-2930-03, ont reçu une dose unique de 300 mg de Takhzyro à l'entrée de l'étude et n'ont pas reçu de traitement supplémentaire jusqu'à l'occurrence d'une attaque d'AOH. Après la première attaque d'AOH, tous les patients ont reçu un traitement ouvert de 300 mg de Takhzyro q2wks. La majorité des patients se sont autoadministré Takhzyro sur des périodes de 10 à 60 secondes (64,4 % de 929 injections).

Les résultats des extensions de l'étude ont démontré qu'un dosage aux 4 semaines, 80,0 % des patients qui avaient été dans le groupe de traitement de 300 mg aux 2 semaines (nombre de patients [n] = 25) dans l'étude DX-2930-03 sont demeurés sans attaque. Ces résultats préliminaires devraient cependant être interprétés avec prudence comme ils reflètent une cohorte choisie qui a terminé un traitement d'exposition à Takhzyro de 26 semaines et s'étant inscrits sélectivement à l'étude d'extension ouverte.

D'après les résultats tirés de l'étude clinique pivot (c.-à-d., DX-2930-03) et appuyés par l'étude d'extension (c.-à-d., DX-2930-04), une dose de 300 mg de Takhzyro q2wks a démontré la plus grande importance numérique de l'efficacité par rapport aux autres dosages posologiques évalués. La solidité de ces données appuie une posologie de 300 mg de Takhzyro q2wks.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Takhzyro a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Takhzyro (injection de lanadelumab) est indiqué pour la prévention systématique d'attaques et le contrôle des symptômes de l'angio-œdème héréditaire (AOH) chez les adolescents et les adultes.

Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Takhzyro (injection de lanadelumab) est indiqué pour la prévention systématique d'attaques de l'angio-œdème héréditaire (AOH) chez les adolescents et les adultes.
• Takhzyro n'est pas destiné au traitement aigu d'attaques d'AOH.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Takhzyro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'évaluation de l'innocuité de Takhzyro comprenait la mise en commun des données sur l'innocuité provenant de deux études de phase I en plus de deux études de phase III (DX-2930-03 et DX-293-04) précédemment décrites dans la section Efficacité clinique. D'autres données sur l'innocuité ont également été consultées en référence à des évaluations externes de données pédiatriques, d'électrocardiogramme (ECG) et hépatiques provenant d'études de phase III.

Dans l'ensemble, 233 patients atteints d'AOH et 24 volontaires sains ont été exposés à des doses de Takhzyro allant jusqu'à 400 mg au cours du développement clinique. La majorité des doses (93,1 %) étaient de 300 mg. Parmi les 233 patients atteints d'AOH inscrits aux études de phase 1b et III, 23 (10 %) de ces patients étaient des adolescents de 12 à 17 ans et 11 (5 %) étaient âgés de 65 ans et plus. La majorité des patients qui ont participé à la première étude de phase III ont poursuivi leur participation à l'étude d'extension ouverte avec une durée d'exposition à Takhzyro de 19,6 mois.

Il n'y a pas eu de décès ou d'incidents indésirables graves déterminés par les enquêteurs comme étant liés au traitement à l'étude avec Takhzyro. Quatre-vingt-neuf virgule un pour cent (89,1 %) des patients ont vécu des incidents indésirables associés au traitement; 53,6 % ont présenté des effets indésirables du médicament; 5,0 % ont présenté des incidents indésirables graves; 12,3 %, des incidents indésirables graves associés au traitement; et 2,7 % ont abandonné le traitement en raison d'incidents indésirables associés au traitement. Les effets indésirables les plus couramment observés associés à Takhzyro chez les patients atteints d'AOH étaient des réactions au point d'injection, y compris de la douleur au point d'injection, de l'érythème au point d'injection et des contusions au point d'injection. La plupart étaient d'intensité légère et réglée dans un délai d'un jour après leur apparition. Onze virgule quatre pour cent (11,4 %) des patients avaient des anticorps anti-médicaments et 3,2 % avaient des anticorps neutralisants. Il n'y avait aucune association entre les anticorps et le profil d'innocuité.

Cinq virgule cinq pour cent (5,5 %) des patients ont présenté des effets indésirables d'intérêt particulier, à savoir des réactions d'hypersensibilité ou des réactions indésirables de troubles de coagulation. Il y a eu une augmentation du test du temps de thromboplastine partielle activée observée chez les patients de Takhzyro que le promoteur attribue à l'effet de l'inhibition de la kallikréine plasmatique sur le test. Ces augmentations n'ont pas été associées à des événements hémorragiques. Il y a eu plusieurs patients avec des réactions d'hypersensibilité et bien qu'aucun n'ait eu de réaction anaphylactique, les réactions ont mené à des abandons du traitement dans trois cas. Il y a eu deux cas de forte augmentation d'enzymes hépatiques observées chez les patients traités par Takhzyro qui ont mené à l'abandon du traitement. Un examen des rapports détaillant des évaluations menées par des experts indépendants sur les ECG, les données pédiatriques et les données de réactions hépatiques n'a pas identifié de risque accru de ces réactions avec le traitement Takhzyro.

L'angio-œdème héréditaire est une maladie rare, ce qui rend difficile l'inscription à une étude clinique. Avec un nombre relativement limité de patients inscrits dans l'étude pivot, qui est commun pour de telles maladies rares, il existe un certain degré d'incertitude lié à l'innocuité de Takhzyro parmi la population de patients atteints d'AOH, y compris dans les divers sous-groupes démographiques. Il y avait peu de patients adolescents (c.-à-d., de 12 à 17 ans; nombre de patients [n] = 23) et gériatriques (c.-à-d., de 65 ans ou plus; n = 11) inscrits dans le programme clinique de phase III; cependant, aucun signe d'innocuité prononcée n'a été identifié chez ces patients. De plus, les données sur l'innocuité à long terme à l'image du traitement prophylactique chronique demeurent limitées. Ces données limitées empêchent de tirer de solides conclusions quant à l'innocuité du traitement à long terme avec Takhzyro dans la population atteinte d'AOH et dans le cas de réactions indésirables rares ou latentes.

Dans l'ensemble, selon les données évaluées dans le cadre de cette présentation, Santé Canada considère qu'il y a suffisamment de données probantes à ce moment pour conclure que le profil risques-avantages pour Takhzyro dans la prévention systématique d'attaques d'AOH chez les adolescents et les adultes est favorable. Les risques d'innocuité identifiés sont considérés comme suffisamment atténués par l'étiquetage des produits et les activités courantes de la pharmacovigilance.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Takhzyro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.