Sommaire des motifs de décision portant sur Tegsedi

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Tegsedi est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Tegsedi

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d’activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Tegsedi

Mise à jour : 2025-03-26

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Tegsedi, un produit dont l’ingrédient médicinal est inotersen (sous forme d’inotersen sodique). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02481383 - 284 mg/1,5 mL inotersen, solution, administration sous-cutanée

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
DIN 02481383 annulé (après commercialisation) Sans objet Date de cessation 2024-10-24 Le fabricant a avisé Santé Canada que la vente du médicament a été suspendue après la mise sur le marché. Santé Canada a annulé le DIN conformément à l’alinéa C.01.014.6(1)a) du Règlement sur les aliments et drogues.
SPDN Nº 284567 2024-03-08 Délivrance d’un AC 2024-09-25 Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP: Encadré « Mises en garde et précautions importantes », Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, et Posologie et administration. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.
SPDN Nº 256844 2021-09-22 Délivrance d’un AC 2022-03-02 Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP:  Mises en gardes et précautions et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré.
PM Nº 234581 2020-01-02 Délivrance d'une LNO 2020-06-22 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification pour mettre à jour la MP afin d'y apporter des modifications touchant l'innocuité. A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de la MP intitulée Renseignements pour le consommateur / Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02481383) Sans objet Date de la première vente
2019-01-07		 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 214274 2018-03-07 Délivrance d'un AC 2018-10-03 Délivrance d'un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Tegsedi

SMD émis le : 2019-03-11

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Tegsedi.

Inotersen (fourni sous forme d'Inotersen sodique)
284 mg/1.5 mL, solution, sous-cutanée

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02481383

Akcea Therapeutics, Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 214274

 

Le 3 octobre, 2018, Santé Canada a émis à l'intention de Akcea Therapeutics, Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Tegsedi.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-nocivités-incertitudes de Tegsedi est considéré comme étant favorable pour le traitement de polyneuropathie de stade 1 ou 2 chez les patients adultes atteints d'amylose héréditaire à transthyrétine (AhTTR) présentant des symptômes de polyneuropathie.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Tegsedi, un oligonucléotide antisens, a été autorisé pour le traitement de polyneuropathie de stade 1 ou 2 chez les patients adultes atteints d'amylose héréditaire à transthyrétine (AhTTR) présentant des symptômes de polyneuropathie.

Santé Canada ne dispose d'aucune donnée sur la consommation de Tegsedi chez les patients de moins de 18 ans. Par conséquent, aucune indication aux fins d'usage pédiatrique n'a été autorisée.

Les données probantes tirées de l'étude clinique pivot suggèrent que la consommation de Tegsedi au sein de la population gériatrique (les patients de 65 ans et plus) n'est pas associée à des différences majeures en matière d'innocuité ou d'efficacité en comparaison avec les patients plus jeunes. Cependant, la prudence est de mise chez ces patients, en particulier en ce qui a trait à la thrombocytopénie.

Tegsedi est contre-indiqué chez les patients qui sont hypersensibles à inotersen ou à tout ingrédient de la préparation, y compris tout ingrédient non médicinal ou tout composant du contenant. Tegsedi est également contre-indiqué chez les patients ayant l'un des éléments suivants avant le commencement du traitement :

  • un nombre de plaquettes inférieur à 100×109/L
  • un rapport protéines/créatinine urinaires (RPCU) ≥ à 113 mg/mmol (1 g/g)
  • un taux de filtration glomérulaire estimatif (TFGe) <45 ml/min/1,73m2
  • et une insuffisance hépatique grave.

Tegsedi a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Tegsedi (284 mg/1,5 mL d'inotersen, fourni sous forme de 300 mg d'Inotersen sodique) se présente sous forme de solution pour injection sous-cutanée. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient de l'acide chlorhydrique, de l'hydroxyde de sodium, et de l'eau pour injection. Tegsedi est fourni dans une seringue préremplie à dose unique avec un dispositif de seringue de sécurité.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Tegsedi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Tegsedi a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Tegsedi a un profil avantages-nocivités-incertitudes favorable pour le traitement de polyneuropathie de stade 1 ou 2 chez les patients adultes atteints d'amylose héréditaire à transthyrétine (AhTTR) présentant des symptômes de polyneuropathie.

L'amylose héréditaire à transthyrétine, également appelée : polyneuropathie amyloïde familiale (AHT-PAF), est une maladie fatale évolutive liée à des mutations dans la protéine de transthyrétine (TTR). Ces protéines s'assemblent habituellement en un tétramère. Les mutations qui causent l'AhTTR empêchent les protéines de se plier en la conformation correcte, ce qui déstabilise le tétramère. Les protéines mal pliées s'accumulent alors sous forme de fébriles amyloïdes dans bon nombre de tissus et d'organes, ce qui entraîne une dégénérescence cellulaire et la mort cellulaire et provoque ultimement le dysfonctionnement des organes.

L'amylose héréditaire à transthyrétine est une maladie rare qui touche environ 10 000 patients dans le monde entier. Il existe plusieurs mutations connues de la protéine de TTR associées à l'amyloïdose, dont Val30Met est la plus commune.

Autrefois, l'AhTTR a été phénotypiquement divisée en AhTTR avec polyneuropathie (AhTTR-PN) et AhTTR avec cardiomyopathie (AhTTR-CM). Certaines mutations ont été principalement associées à un phénotype. Par exemple, Val30Met est associé principalement à la polyneuropathie, alors que d'autres mutations sont plus fortement associées à la cardiomyopathie. Cependant, les patients développent habituellement des dysfonctionnements d'organes multiples en même temps et présente une vaste gamme de manifestations cliniques.

L'âge auquel les symptômes débutent varie grandement, du début hâtif dans la trentaine ou la quarantaine jusqu'au début tardif dans la soixantaine à la quatre-vingtaine. L'espérance de vie après un diagnostic est de 3 à 15 ans. La cause ultime du décès est habituellement la cachexie, la maladie du cœur ou la maladie rénale.

Il n'existe actuellement aucun médicament approuvé pour le traitement de l'AhTTR au Canada. Étant donné que le foie est le principal producteur de TTR, une greffe du foie est le meilleur traitement disponible en ce moment. Cependant, il est associé à de meilleurs résultats dans les phases précoces de la maladie chez les patients plus jeunes. De plus, le type sauvage (normal) de TTR produit par le foie greffé peut continuer de contribuer aux fébriles amyloïdes.

Inotersen, l'ingrédient médicinal de Tegsedi, est un oligonucléotide antisens (OAS) complémentaire à la cible moléculaire TTR de l'ARN messager (ARNm). La liaison sélective de Tegsedi à l'ARNm du TTR provoque la dégradation à la fois de l'ARNm mutant et de l'ARNm de type sauvage (normal).

Pour les études cliniques menées avec Tegsedi et incluses dans cette présentation, le promoteur a utilisé un système de classification en 3 étapes basé sur la mobilité des patients :

  • À la 1re étape, les patients présentent des faiblesses aux membres inférieurs et n'ont pas besoin d'aide pour se déplacer.
  • À la 2e étape, les patients montrent des dysfonctionnements de la démarche, des amyotrophies distales et une implication de la main, et dépendent d'une aide pour se déplacer.
  • À la 3e étape, les patients sont soit en fauteuil roulant, soit alités avec une faiblesse généralisée et une aréflexie.

L'autorisation de mise sur le marché était basée principalement sur les résultats d'un essai pivot, le NEURO-TTR, qui a démontré l'innocuité et l'efficacité de Tegsedi dans le traitement des symptômes de la polyneuropathie de stade 1 ou 2 chez les patients adultes atteints d'AhTTR. C'était un essai randomisé, à double insu de phase II/III chez 172 patients atteints d'AhTTR souffrant de polyneuropathie de stade 1 ou 2, et qui ont obtenu un résultat combiné entre 10 et 130 sur l'échelle de déficience en neuropathie (ÉDN). Les patients ont été randomisés dans un ratio de 2 pour 1 pour recevoir un traitement hebdomadaire soit avec Tegsedi (n = 112) soit avec un placebo (n = 60), et ont été surveillés pendant 15 mois. Les patients traités avec Tegsedi ont reçu une dose de 284 mg trois fois pendant la première semaine de l'essai, puis une fois par semaine jusqu'à la fin de l'essai. Les patients du groupe placebo ont suivi le même calendrier d'administration.

Les paramètres primaires utilisés pour évaluer l'efficacité dans cet essai étaient les changements dans les résultats obtenus par les patients dans deux évaluations, du début de l'étude jusqu'à la 66e semaine :

  • Le résultat combiné de l'ÉDN+7 modifiée (ÉDNm+7), qui est constitué du résultat combiné de l'ÉDN et du résultat combiné du test SUM7 modifié (+7) en plus pour inclure une plus grande composante sensorielle et évalue la fonction à la fois des grandes et des petites fibres nerveuses. Ces résultats mesurent le degré de déficience dû à la neuropathie.
  • Le questionnaire sur la qualité de vie et la neuropathie diabétique (QdV-ND) de Norfolk, qui est une évaluation de la qualité de vie déclarée par le patient en ce qui a trait aux symptômes de neuropathie.

Ces deux résultats ont également été évalués à la 35e semaine. Les deux paramètres ont été analysés hiérarchiquement, en commençant par les résultats de l'ÉDNm+7. Si la différence dans le résultat combiné de l'ÉDNm +7 entre les deux points dans le temps a satisfait aux critères relatifs à la signification statistique (p≤0,05), les résultats de la QdV-ND ont été analysés. Des améliorations statistiquement significatives ont été observées à la 35e et à la 66e semaines dans les deux évaluations.

Les effets de Tegsedi sur certains paramètres cardiaques ont été étudiés à titre d'objectif secondaire, étant donné qu'environ 40 % des patients traités dans le cadre de l'étude NEURO-TTR ont également été diagnostiqués avec un AhTTR-MC lors de leur inscription. Cependant, les résultats n'ont pas démontré de différences constantes en matière d'efficacité entre Tegsedi et le placebo dans le traitement des symptômes de cardiomyopathie.

La thrombocytopénie, la glomérulonéphrite et la toxicité oculaire liée à une carence en vitamine A ont été définis comme des effets secondaires indésirables présentant un intérêt particulier. Les instructions relatives à l'utilisation sans risque et à la réduction au minimum des risques afférents à la thrombocytopénie et à la glomérulonéphrite sont inclus dans la monographie du produit de Tegsedi. Les renseignements relatifs à l'innocuité liés à la carence en vitamine A ont également été inclus.

Dans l'étude NEURO-TTR, 35 cas de thrombocytopénie ont été expériencés par 27 patients qui ont reçu Tegsedi. L'un de ces cas a été associé à une hémorragie intracrânienne qui a provoqué la mort d'un patient. Le protocole d'essai a été modifié pour surveiller les niveaux de plaquettes chaque semaine et permettre une réduction de la dose à la discrétion du chercheur. Les doses pourraient être réduites plus d'une fois, au besoin.

Les problèmes rénaux sont considérés comme des effets secondaires présentant un intérêt particulier, puisqu'ils ont été associés au traitement à l'aide des oligonucléotides antisens. Une insuffisance rénale sérieuse et grave a été observée plus souvent chez les patients traités à l'aide de Tegsedi que chez ceux du groupe placebo. La glomérulonéphrite a été détectée chez quatre patients qui ont participé à l'étude NEURO-TTR, et a mené au retrait de deux patients. Une surveillance étroite est recommandée pour détecter les signes d'insuffisance rénale dès que possible.

Les contre-indications pertinentes ont été spécifiées dans la monographie de produit de Tegsedi. De plus, les risques de thrombocytopénie et de glomérulonéphrite sont abordés expressément dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes ». Les recommandations relatives à la surveillance et à la réduction de la dose ont également été incluses dans la monographie de produit.

La toxicité oculaire due à une carence en vitamine A est considérée comme un risque, parce que Tegsedi réduit les niveaux de TTR, qui, à son tour, peut réduire les niveaux de vitamine A et provoquer des lésions oculaires. Bien qu'aucun signe de toxicité oculaire accrue n'ait été observé dans l'étude NEURO-TTR, des niveaux réduits de vitamine A ont été détectés. Les patients ont donc reçu des suppléments de vitamine A (3 000 IU par jour). Cependant, étant donné que des niveaux de vitamine A trop élevés ou trop bas peuvent affecter le développement du fœtus, des précautions devraient être prises pendant la grossesse. Les recommandations relatives à la surveillance, à la supplémentation, et aux précautions concernant la grossesse sont incluses dans la monographie de produit.

Des anomalies hépatiques ont été détectées chez un plus grand pourcentage de patients recevant Tegsedi (12,5 %) que de patients dans le groupe placebo (6,7 %). Bien qu'inotersen s'accumule dans le foie, Tegsedi n'a pas été associé à une hépato-toxicité dans les études cliniques et non cliniques. La surveillance de l'insuffisance hépatique est conseillée dans la monographie du produit, et Tegsedi est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance rénale grave.

Akcea Therapeutics, Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Tegsedi. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Tegsedi qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception. Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Tegsedi a été accepté.

D'après les données non cliniques et les études cliniques, Tegsedi présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Tegsedi comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Tegsedi?

 

La présentation de drogue de Tegsedi a été examinée en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire. Au moment de la demande d'examen prioritaire, aucun médicament n'était autorisé pour le traitement de l'amylose héréditaire à transthyrétine (AhTTR) au Canada, et des preuves suffisantes ont été fournies pour démontrer l'efficacité de Tegsedi.

 

Étapes importantes de la présentation: Tegsedi

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2018-02-14
Demande de traitement prioritaire  
Déposée : 2018-01-19
Approuvée par le directeur, Bureau de sciences médicales : 2018-02-21
Dépôt de la présentation : 2018-03-07
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2018-04-06
Examen  
Évaluation de la qualité terminée : 2018-10-02
Évaluation clinique terminée : 2018-10-02
Évaluation biostatistique terminée : 2018-10-03
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : 2018-09-21
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : 2018-10-02
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques : 2018-10-03

 

La décision réglementaire canadienne portant sur les examens de la qualité, non clinique et clinique de Tegsedi est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) a servi de référence supplémentaire.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe. En plus de ces engagements, le promoteur a convenu de mettre en œuvre un registre des patients pour surveiller les effets à long terme du traitement à l'aide de Tegsedi. On s'attend également à ce que les données du registre actuel contribuent à la connaissance actuelle des risques associés à Tegsedi et à l'efficacité des stratégies actuelles de minimisation des risques. Un essai ouvert, à long terme est également en cours pour élaborer davantage le profil d'innocuité de Tegsedi.

De plus, le promoteur s'est engagé à distribuer du matériel éducatif aux professionnels de la santé, aux patients et aux soignants sur les risques de thrombocytopénie, de glomérulonéphrite et de toxicité oculaire due à une carence en vitamine A. Des cartes du patient seront également rendues disponibles.

 

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deTegsedi?

 

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Tegsedi est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffect Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

L'amylose héréditaire à transthyrétine (AhTTR) est causée des mutatios dans le gène qui code la protéine transthyrétine (TTR). Pour remplir leur fonction de transporteurs de protéines, quatre protéines de TTR s'assemblent pour former un tétramère. Les mutations dans le gène sont traduites dans la séquence de la protéine, ce qui empêche les protéines de se plier en la structure correcte et compromet leur capacité de former des tétramères stables. Les protéines mal pliées se regroupent et forment des fibrilles amyloïdes qui sont déposées dans divers organes et dans divers tissus, y compris les neurones périphériques, le tube digestif et le cœur, ce qui favorise le développement de lésions, entraîne des dommages aux organes et des défaillances de ceux-ci.

Inotersen, l'ingrédient médicinal de Tegsedi, est un oligonucléotide antisens. Sa séquence est complémentaire à l'ARN messager (ARNm) à partir duquel la protéine du TTR est traduite. La complémentarité de la séquence permet à inotersen de se lier à la fois au type mutant et au type sauvage (normal) de l'ARmN du TTR, ce qui favorise la dégradation de celui-ci. La synthèse du TTR est ainsi inhibée, ce qui réduit le niveau de TTR de type muté et sauvage dans l'organisme qui pourrait potentiellement former des fibrilles amyloïdes.

Les principaux aspects pharmacocinétiques de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'élimination de Tegsedi sont bien caractérisés chez les patients et les volontaires en bonne santé. Dans l'ensemble, les données pharmacocinétiques appuient l'utilisation de Tegsedi pour l'indication approuvée.

L'efficacité de Tegsedi pour réduire les niveaux d'ARNm du TTR a été observée au départ dans des études non cliniques. Des diminutions considérables des niveaux de l'ARNm du TTR ont été constatées dans les hépatocytes in vitro des humains et des singes cynomologus. Les réductions de l'ARNm du TTR et des niveaux de protéines ont été mesurées chez des souris égéniques porteuses de TTR humaine, ainsi que chez des singes cynomologus. Ces résultats se sont plus tard révélés prédictifs de l'efficacité du traitement des patients à l'aide de l'AhTTR.

La thrombocytopénie a été identifiée pour la première fois comme une préoccupation en matière d'innocuité dans une étude non clinique chez les singes. Cette préoccupation a été confirmée plus tard dans des essais cliniques. D'autres propriétés importantes d'inotersen ont également été identifiées dans des études non cliniques, mais n'ont pas fait l'objet d'examen plus approfondi dans des essais cliniques. Inotersen ne traverse pas facilement la barrière hémato-encéphalique ou la barrière placentaire, et n'est pas facilement transféré dans le lait maternel.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Tegsedi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Tegsedi a principalement été établie dans l'essai clinique pivot, NEURO-TTR. C'était un essai contrôlé, à double insu, de phase III chez 172 patients adultes atteints d'amylose héréditaire à transthyrétine présentant des symptômes de polyneuropathie (AhTTR-PN). Tous les patients inclus dans l'essai avaient une polyneuropathie de stade 1 ou 2 et un résultat combiné de 10 à 130 sur l'échelle de déficience en neuropathie (ÉDN). Les patients ont été randomisés dans un ratio de 2 pour 1 pour recevoir un traitement hebdomadaire soit avec Tegsedi (n = 112) soit avec un placebo. Les deux ont été administrés par voie sous-cutanée, trois fois pendant la première semaine, puis une fois par semaine de la 2e à la 65e semaines.

Les paramètres primaires utilisés pour évaluer l'efficacité dans cet essai étaient les changements dans les résultats obtenus par les patients dans deux évaluations, du début de l'étude jusqu'à la 66e semaine :

  • Le résultat combiné de l'ÉDN+7 modifiée (ÉDNm+7), qui est constitué du résultat combiné de l'ÉDN et du résultat combiné du test SUM7 modifié, en plus pour inclure une plus grande composante sensorielle et évalue la fonction à la fois des grandes et des petites fibres nerveuses. Ces résultats mesurent le degré de déficience dû à la neuropathie.
  • Le questionnaire sur la qualité de vie et la neuropathie diabétique (QdV-ND) de Norfolk, qui est une évaluation de la qualité de vie déclarée par le patient en ce qui a trait aux symptômes de neuropathie.

Ensemble, ces paramètres ont permis de surveiller les effets de Tegsedi sur la progression de la neuropathie due à l'AhTTR.

Le changement dans ces deux résultats a également été évalué à la 35e semaine. Les deux résultats ont été analysés hiérarchiquement. La différence dans le résultat de l'ÉDNm+7 a été calculée en premier. Si elle était statistiquement significative (p≤0,05), alors la différence dans le résultat du QdV-ND était calculée. Les différences statistiquement significatives pour les deux tests étaient apparentes à la 35e semaine. Les différences dans la moyenne des moindres carrés (MMC) entre les groupes de traitement étaient de -8,69 pour l'EDNm+7 (p = 0,0005), et de -6,14 pour le résultat du QdV-ND (p = 0,032). À la 66e semaine, des différences statistiquement significatives ont encore été observées pour les deux paramètres primaires, ce qui indique que le traitement à l'aide de Tegsedi ralentit la progression de la neuropathie et améliore la qualité de vie des patients. Les différences dans les MMC entre les groupes de traitement étaient de -19,73 pour le résultat de l'ÉDNm+7 (p = 0,00000004) et -11,68 pour le résultat du QdV-ND (p = 0,0006). Treize (13) analyses de sensibilité ont été réalisées, et toutes étaient conformes aux résultats de l'analyse primaire. Les résultats d'une de ces analyses de sensibilité ont été retenus et inclus dans l'étiquetage (analyse numéro 6 - imputation multiple supposant un saut à la référence) puisqu'ils abordent les tailles inégales des deux groupes de traitement.

Indication

L'indication proposée par le promoteur L'indication approuvée par Santé Canada
Tegsedi (solution d'inotersen pour injection sous-cutanée) est indiqué pour le traitement des patients atteints d'amylose héréditaire à transthyrétine présentant des symptômes de polyneuropathie afin de retarder la progression de la maladie et d'améliorer la qualité de vie. Tegsedi (solution d'inotersen pour injection sous-cutanée) est indiqué pour le traitement de polyneuropathie de stade 1 ou 2 chez des patients adultes atteints d'amylose héréditaire à transthyrétine (AhTTR).

L'indication de Tegsedi a été limitée au traitement de la polyneuropathie de stade 1 ou 2 chez des patients atteints d'AhTTR-PN, puisque son efficacité en ce qui concerne la polyneuropathie de stade 3 et la cardiomyopathie n'a pas pu être établie dans les essais cliniques.

Certains paramètres secondaires ont été inclus dans la conception de l'essai pour examiner les effets de Tegsedi sur la cardiomyopathie. Quarante pourcent (40 %) des patients qui ont participé à l'étude NEURO-TTR étaient atteints d'AhTTR et d'une cardiomyopathie (AhTTR-MC) en plus d'une polyneuropathie. Cependant, les résultats n'ont pas montré de différences constantes dans l'efficacité entre Tegsedi et le placebo.

De plus, tous les patients souffraient d'une polyneuropathie de stade 1 ou 2 au début de l'étude, et six patients recevant le placebo ont progressé jusqu'au stade 3 au cours du traitement. Ils sont passés au traitement à l'aide de Tegsedi dans l'essai clinique CS3 (un prolongement de l'étude NEURO-TTR), qui était en cours au moment de l'examen. Aucune conclusion n'a pu être tirée au sujet de l'efficacité de Tegsedi chez les patients atteints de polyneuropathie de stade 3.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tegsedi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité de Tegsedi a été démontrée principalement dans l'essai clinique pivot, NEURO-TTR. En tout, 112 patients adultes atteints de polyneuropathie causée par l'AhTTR ont reçu Tegsedi au cours de la présente étude, et 60 patients ont reçu un placebo. La conception et les résultats de l'étude sont décrits dans la section Efficacité clinique.

Les trois effets indésirables présentant un intérêt particulier associés à Tegsedi sont la thrombocytopénie, la glomérulonéphrite, et la toxicité oculaire liée à une carence en vitamine A.

Les réductions du nombre de plaquettes peuvent mener à une thrombocytopénie, et ont été observés à divers degrés de gravité chez les patients qui reçoivent Tegsedi. La numération plaquettaire a chuté sous le niveau normal (140×109/L) chez 54 % des patients traités à l'aide de Tegsedi, et chez 13 % des patients recevant un placebo. Une réduction des plaquettes en deçà de 100×109/L a été observée chez 23 % de patients recevant Tegsedi, et 2 % de patients recevant le placebo. Des niveaux inférieurs à 75×109/L ont été détectés chez 10,7 % de patients ayant reçu Tegsedi. Trois patients (3 %) recevant Tegsedi ont contracté une thrombocytopénie grave soudaine (numération plaquettaire inférieure à 25×109/L), qui a mené à une hémorragie intracrânienne mortelle chez l'un de ces patients. Le protocole a été modifié au cours de l'essai pour accroître la surveillance du nombre de plaquettes et permettre des réductions de doses, au besoin. En conséquence, Tegsedi est contre-indiqué chez les patients ayant un nombre de plaquettes inférieur à 100×109/L, et le risque de thrombocytopénie a été mis en évidence dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie du produit Tegsedi. De plus, la monographie de produit fournit des recommandations relatives à la surveillance du nombre de plaquettes et à l'ajustement de la dose en cas de thrombocytopénie.

L'insuffisance rénale a également été fréquemment signalée parmi les patients traités à l'aide de Tegsedi, et a été associée à d'autres oligonucléotides antisens. Des évènements indésirables liés à l'insuffisance rénale ont été observés chez 20,5 % des patients qui reçoivent Tegsedi, et chez 10% des patients traités à l'aide d'un placebo. Des effets secondaires sérieux et graves ont également été détectés plus souvent chez les patients recevant Tegsedi que chez ceux recevant le placebo. Dans l'essai pivot, quatre patients ont connu une glomérulonéphrite, et deux d'entre eux se sont, par conséquent, retirés de l'essai. Les renseignements sur l'innocuité relatifs au glomérulonéphrite ont été décrits dans les grandes lignes dans l'encadré « Mises en garde et précautions importantes » de la monographie de produit. De plus, des contre-indications pertinentes ont été incluses dans la monographie du produit Tegsedi.

La toxicité oculaire liée à une carence en vitamine A a été considérée comme un effet secondaire indésirable présentant un intérêt particulier, parce que le traitement à l'aide de Tegsedi peut réduire les concentrations plasmiques de vitamine A. Tegsedi réduit le niveau de TTR, qui est un protéine porteuse pour la protéine liant le rétinol 4 (RBP4). Le RBP4 est le principal porteur de la vitamine A. Étant donné que les niveaux de TTR diminuent en fonction de Tegsedi, on s'attend à ce que les concentrations de vitamine A diminuent. Bien qu'il n'y ait eu aucune preuve de toxicité oculaire accrue pendant l'essai, des concentrations réduites de vitamine A ont été détectées. Les patients ont reçu l'apport quotidien recommandé de suppléments de vitamine A (3 000 IU) pour régler ce problème. Aucun effet secondaire n'a pu être associé à la supplémentation de vitamine A chez les patients recevant le placebo, qui ne devraient pas avoir de concentrations réduites de vitamine A. Cependant, étant donné que les concentrations de vitamine A à l'extérieur de l'intervalle normal peuvent affecter le développement du fœtus, des précautions doivent être prises pendant la grossesse. Des lignes directrices relatives à la surveillance, à la supplémentation et aux précautions liées à la grossesse sont incluses dans la monographie du produit.

Presque tous les patients qui ont participé à l'essai NEURO-TTR ont connu au moins un effet secondaire. Les retraits de l'essai et les pauses dans le traitement ont été plus courants parmi les patients recevant Tegsedi que parmi les patients du groupe placebo. La majorité des retraits de l'étude étaient dus à des effets secondaires, et un tiers de ceux-ci étaient associés soit à une thrombocytopénie, soit à une glomérulonéphrite. De plus, un pourcentage plus élevé de patients traités à l'aide de Tegsedi a connu des effets secondaires sérieux ou graves que les patients du groupe placebo.

Des anomalies hépatiques ont été observées chez un plus grand pourcentage de patients recevant Tegsedi (12,5 %) que de patients recevant le placebo (6,7%). Bien qu'inotersen s'accumule dans le foie, les données cliniques et non cliniques indiquent que Tegsedi n'est pas associé à l'hépatotoxicité. Une surveillance de l'insuffisance hépatique est recommandée dans la monographie de produit et la consommation de Tegsedi est contre-indiquée chez les patients qui présentent de graves troubles du foie.

Cinq patients sont décédés pendant cette étude; tous avaient reçu Tegsedi. Il a été déterminé que l'un des décès, dû à une hémorragie intracrânienne à la suite d'une thrombocytopénie grave, était lié au traitement. Le décès des quatre autres patients a été causé par la progression de la maladie ou des complications de la maladie sous-jacente.

Après l'examen des données de l'étude NEURO-TTR, il n'était pas clair si les trois doses de charge administrées dans la première semaine étaient nécessaires pour assurer l'efficacité. Elles peuvent également être associées à une innocuité réduite. La fréquence de dosage recommandée a donc été fixée à une fois par semaine, à partir de la première semaine de traitement.

L'innocuité à long terme de Tegsedi est actuellement évaluée dans le cadre d'une étude clinique continue, CS3. Cette étude est une prolongation ouverte de l'étude NEURO-TTR, et devrait se poursuivre pendant cinq ans. La majorité de patients des deux groupes de traitement dans l'étude NEURO-TTR ont continué de participer à l'étude CS3, où les patients du groupe placebo sont passés au traitement à l'aide de Tegsedi. Bien que l'innocuité à long terme de Tegsedi demeure incertaine et qu'aucune conclusion n'ait pu être tirée de l'étude CS3 au moment de l'autorisation, les données suggèrent que l'efficacité est maintenue.

Santé Canada a déterminé que les mesures appropriées de gestion de risques sont en place pour répondre aux préoccupations identifiées pour Tegsedi en matière d'innocuité, et assurer sa consommation sécuritaire et efficace chez les patients cibles. Dans l'ensemble, le profil de risques et des avantages de Tegsedi est favorable. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tegsedi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Des réductions substantielles de concentrations d'ARN messager (ARNm) de (TTR) ont été observées in vitro à la fois dans les hypocytes humains et ceux de singes cynomologus en réponse à Tegsedi. Les résultats des études in vivo chez les souris transgéniques porteuses de TTR humain et chez les singes cynomologus étaient conformes à ces constatations. Chez ces animaux, l'administration d'inotersen par voie sous-cutanée a entraîné des réductions considérables des concentrations d'ARNm de TTR de type mutant et sauvage (normal) dans le foie, ainsi que des concentrations réduites de protéines de TTR dans le plasma. Ces résultats étaient prédictifs de l'efficacité de Tegsedi dans le traitement des symptômes chez les patients atteints d'amylose héréditaire à transthyrétine (AhTTR).

Dans les études pharmacologiques d'innocuité, aucune préoccupation n'a été détectée au sujet des effets de Tegsedi sur les systèmes cardiovasculaire, respiratoire, et nerveux central.

Les études pharmacocinétiques réalisées chez les souris, les rats et les singes ont démontré que la concentration plasmatique maximale (Cmax) d'inotersen, l'ingrédient médicinal de Tegsedi, a été atteinte entre 0,5 et 2 heures après l'administration par voie sous-cutanée. Inotersen a été rapidement réparti dans divers organes, et les concentrations les plus élevées ont été détectées dans les reins, puis le foie. Inotersen a également été réparti vers les ganglions mésentériques, la moelle osseuse, la thyroïde, la rate, les os et le pancréas. Notamment, il ne traverse pas facilement la barrière hémato-encéphalique. Le métabolisme d'inotersen passait principalement par l'activité nucléasique. L'élimination des tissus, soit sous forme d'inotersen, soit à la suite d'un métabolisme principalement induit par la nucléase, a été lente. Très peu d'inotersen était présent dans l'urine ou les selles. Une fois formés, les métabolites oligonucléotidiques raccourcies ont été rapidement éliminées principalement dans l'urine et les fèces et des quantités minimales sont détectées dans le plasma et les tissus.

Inotersen n'est pas facilement transporté vers l'embryon ou le foetus. Aucune quantité mesurable d'inotersen n'a été détectée dans le foie du foetus de lapins et de souris dans les études relatives au développement foetal embryonnaire. Il est également peu susceptible d'être transféré par le biais du lait maternel. Les concentrations d'inotersen dans le lait maternel de souris étaient inférieures à 0,2 % des concentrations de foie maternel, et inotersen s'est avéré avoir une faible biodisponibilité orale.

Des études in vitro sur les hépatoctytes humains ont indiqué qu'inotersen n'est pas un substrat ou un inhibiteur des transporteurs humains majeurs ou des enzymes du cytochrome P450 (CYP 450). Par conséquent, le potentiel d'interaction médicamenteuse entre inotersen et les substrats ou les inhibiteurs de transporteurs, ou entre inotersen et les enzymes de CYP 450 est considéré comme faible.

Des signes d'accumulation d'oligonucléotides ont été observés dans divers tissus et à tous les niveaux de doses dans les études toxicologiques à doses multiples chez les souris, les rats, et les singes cynomolgus. On s'attend également à ce que cela se produise chez les patients. La présence d'oligonucléotides n'a pas été associée à des effets secondaires, sauf aux plus fortes doses testées chez les rats (15 et 40 mg/kg par semaine dans une étude échelonnée sur 26 semaines) et les singes (40 mg/kg par semaine dans une étude échelonnée sur 13 semaines). La toxicité rénal a été observée à la plus forte dose administrée, en accord avec les plus fortes concentrations d'inotersen détectées dans les reins. L'inflammation s'est également produite dans les tissus affectés, et constitue un effet de classe prévu des oligonucléotides contenant des ribonucléotides 2'-O-(2-méthoxyéthyle) (2'-MOE), tels qu'inotersen.

La thrombocytopénie a été identifiée au départ comme une préoccupation majeure pour la sécurité pendant le développement non clinique (et a été confirmée plus tard dans des essais cliniques). La numération plaquettaire a été considérablement réduite à tous les niveaux de doses dans une étude échelonnée sur 39 semaines chez les singes. Des signes de saignement irrégulier ou prolongé, tels que des bleus et des pétéchies, ont été observés aux deux niveaux de doses les plus élevés (10 et 20 mg par kg par semaine). Il a été impossible de poursuivre l'étude et les animaux ont été euthanasiés. Le mécanisme par lequel la numération plaquettaire a diminué chez les singes n'est pas clair, mais il est attribué à une autorisation accrue puisqu'aucun signe de toxicité de la moelle osseuse n'a été observé. Cette préoccupation pour la sécurité peut être atténuée jusqu'à un certain point, puisque la numération plaquettaire réduite était réversible et que ce problème peut être surveillé relativement facilement chez les patients. Une augmentation du niveau de dimère-d dépendante de la dose, qui est un indicateur de la dégénérescence des caillots sanguins, a également été détectée dans cette étude. L'importance de cette observation n'est pas claire, étant donné que la concentration de fibrinogène n'a pas été affectée et qu'il n'y a pas eu de signes de troubles de coagulation.

Il n'a pas été démontré qu'inotersen était génotoxique dans la batterie de tests standards. De plus, les souris transgéniques n'ont montré aucun signe de carcinogénicité pendant une étude échelonnée sur six mois.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour les humains ont été inclus dans la monographie du produit de Tegsedi. Compte tenu de l'utilisation prévue de Tegsedi, il n'existe aucun problème pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui empêche l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Tegsedi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

Les données sur la chimie et la fabrication présentées pour Tegsedi ont démontré que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon uniforme pour répondre aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur le développement et la validation ont été menées et les contrôles adéquats sont en place en ce qui a trait aux processus commerciaux. Les changements apportés au processus de fabrication et à la préparation tout au long du développement pharmaceutique sont considérés comme acceptables après examen. D'après les données soumises au sujet de la stabilité, la durée de conservation proposée de 18 mois est acceptable lorsque le produit pharmaceutique est entreposé à une température de 2 à 8 °C, et jusqu'à six (6) semaines si le produit pharmaceutique est entreposé à une température de 2 à 30 °C dans son contenant original.

Les limites proposées des impuretés liées au médicament sont considérées comme adéquatement qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Tous les sites qui participent à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux qui se trouvent dans le produit pharmaceutique sont acceptables aux fins d'utilisation dans les médicaments conformément au Règlement sur les aliments et drogues. Aucun des excipients utilisés dans la préparation de Tegsedi n'est d'origine humaine ou animale.

 

Date modifiée: