Sommaire des motifs de décision portant sur Vonvendi
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Vonvendi est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Vonvendi
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Vonvendi, un produit dont l’ingrédient médicinal est facteur de von Willebrand (recombinant). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2025-09-26
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02484420 – facteur de von Willebrand 650 UI/fiole, poudre lyophilisée pour solution, administration intraveineuse
- DIN 02484439 – facteur de von Willebrand 1 300 UI/fiole, poudre lyophilisée pour solution, administration intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
| Type et numéro d’activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
|---|---|---|---|
| SPDN Nº 274580 | 2023-04-20 | Délivrance d’un AC 2023-11-28 | Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité et pour faire passer la MP au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
| PM No 264814 | 2022-06-02 | Délivrance d’une LNO 2022-09-20 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour des changements au processus de purification de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PM No 262806 | 2022-03-30 | Délivrance d’une LNO 2022-06-21 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement aux spécifications relatives à la durée de conservation du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PM No 262040 | 2022-03-07 | Délivrance d’une LNO 2022-05-25 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour effectuer des changements concernant la norme de référence utilisée pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PM No 261810 | 2022-02-24 | Délivrance d’une LNO 2022-05-09 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour des changements dans le processus de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PDN Nº 242931 | 2020-08-27 | Délivrance d’un AC 2021-02-04 | Présentation déposée afin de modifier le nom du promoteur du médicament, passant de Shire Pharma Canada ULC à Takeda Canada Inc. et pour mettre à jour les étiquettes intérieures et extérieures. Un AC a été délivré. |
| PDN Nº 240960 | 2020-06-23 | Lettre d’annulation reçue 2020-07-30 | Présentation déposée afin de modifier le nom du promoteur du médicament, passant de Shire Pharma Canada ULC à Takeda Canada Inc. et pour mettre à jour les étiquettes intérieures et extérieures. Les changements n'étaient pas dans la portée d'une PDN administrative. Le promoteur a annulé la présentation sur le plan administratif. |
| PM No 237073 | 2020-03-13 | Délivrance d’une LNO 2020-04-24 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier des spécifications utilisées pour la libération de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PM No 232542 | 2019-10-15 | Délivrance d’une LNO 2020-01-16 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. À cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PM No 231692 | 2019-09-18 | Délivrance d’une LNO 2019-12-12 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) afin de modifier des spécifications utilisées pour la libération de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
| PDN Nº 213188 | 2018-01-26 | Délivrance d’un AC 2019-01-10 | Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Vonvendi
SMD émis le : 2019-06-18
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Vonvendi.
Facteur de von Willebrand (recombinant)
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02484420 - 650 UI/fiole, poudre lyophilisée pour solution, administration intraveineuse
- DIN 02484439 - 1 300 UI/fiole, poudre lyophilisée pour solution, administration intraveineuse
Shire Pharma Canada ULC
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 213188
Le 10 janvier 2019, Santé Canada a émis à l'intention de Shire Pharma Canada ULC un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Vonvendi.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Vonvendi est considéré comme étant favorable pour :
- le traitement et la maîtrise des épisodes hémorragiques chez les adultes (âge ≥ 18 ans) ayant reçu un diagnostic de maladie de von Willebrand (MVW).
- la prise en charge du saignement périopératoire chez les adultes (âge ≥ 18 ans) ayant reçu un diagnostic de MVW.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Vonvendi, un facteur de von Willebrand recombinant (FVWr), a été autorisé pour :
- le traitement et la maîtrise des épisodes hémorragiques chez les adultes (âge ≥ 18 ans) ayant reçu un diagnostic de maladie de von Willebrand (MVW).
- la prise en charge du saignement périopératoire chez les adultes (âge ≥ 18 ans) ayant reçu un diagnostic de MVW.
Vonvendi est contre-indiqué chez les patients qui ont eu une réaction d'hypersensibilité grave à ce médicament ou à l'un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux et les protéines de souris ou de hamster) ou du contenant.
Vonvendi a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Vonvendi, (facteur de von Willebrand [recombinant], 650 UI de FWV:RCo/fiole et 1 300 UI de FVW:RCo/fiole) se présente sous la forme d'une poudre pour solution. Les formes pharmaceutiques sont exprimées en unités internationales (UI) d'activité du FVWr, mesurée par dosage de l'activité du cofacteur de la ristocétine (FVW:RCo); une mesure de la densité optique de l'agglutination plaquettaire induite par FVWr en présence de ristocétine, et comparée à des valeurs biologiques normales. En plus de l'ingrédient médicinal, la poudre contient de la glycine, du mannitol, du polysorbate 80 (Tween 80), du dihydrate de tréhalose et du dihydrate de citrate trisodique.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Vonvendi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Vonvendi a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Vonvendi a un profil avantages-risques favorable pour :
- le traitement et la maîtrise des épisodes hémorragiques chez les adultes (âge ≥ 18 ans) ayant reçu un diagnostic de maladie de von Willebrand (MVW).
- la prise en charge du saignement périopératoire chez les adultes (âge ≥ 18 ans) ayant reçu un diagnostic de MVW.
Santé Canada ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation de Vonvendi chez les enfants (âge < 18 ans) et n'a donc pas autorisé d'indication pour cette population. De plus, les données disponibles sont insuffisantes et ne permettent pas de recommander l'utilisation de Vonvendi chez les personnes âgées (âge ≥ 65 ans).
La maladie de von Willebrand est un trouble hémostatique héréditaire (autosomique dominant ou récessif), qui touche environ une personne sur 1000. Elle est causée par des anomalies quantitatives, structurelles ou fonctionnelles d'un facteur de coagulation, le facteur de von Willebrand (FVW), qui agit sur l'adhésion plaquettaire aux foyers de lésions vasculaires. Le facteur de von Willebrand agit aussi comme transporteur et stabilisateur du facteur de coagulation VIII (FVIII), qui contribue à la coagulation du sang. Les symptômes de la MVW comprennent habituellement des anomalies de l'hémostase tels que des hémorragies cutanéomuqueuses (p.ex., des saignements du nez ou des saignements menstruels abondants), des hématomes ou des saignements de l'interligne articulaire. Des hémorragies pouvant mettre la vie en danger peuvent survenir après un accouchement, une chirurgie ou un traumatisme.
La maladie de von Willebrand est classée en trois principaux types. Le type 1 de la MVW se caractérise par un déficit quantitatif partiel du FVW causé par la réduction de la sécrétion ou l'augmentation de la clairance de cette substance. Le type 2 de la MVW est causé par une altération qualitative de la synthèse du FVW, et se subdivise en quatre sous-types, soit les types 2A, 2B, 2M et 2N. Le type 3 de la MVW est la forme la plus sévère de la maladie; elle est causée par l'absence complète du FVW.
La mesure de l'activité du FVW est faite à partir du dosage de l'activité du cofacteur de la ristocétine (FVW:RCo), au cours duquel le FVW se lie aux plaquettes en présence de ristocétine. Le degré d'agglutination observé est un signe de la présence d'un FVW fonctionnel, et il est exprimé en pourcentage de l'activité normale du FVW. L'activité du FVIII est mesurée en tant qu'activité coagulante du FVIII (FVIII:C), et elle est exprimée en pourcentage de l'activité normale du FVIII.
Les traitements actuellement approuvés pour le contrôle de la MVW sont la desmopressine (1-diamine-8-D-arginine-vasopressine [DDAVP]) ainsi que des concentrés de facteurs de coagulation dérivés du plasma qui contiennent le FVW et le FVIII. Ce dernier traitement est l'option privilégiée pour la plupart des patients qui doivent subir une intervention chirurgicale.
L'autorisation de mise en marché de Vonvendi a été accordée principalement à la suite des résultats de deux études cliniques pivots de Phase III, menée en mode ouvert. L'étude 071001 a évalué l'efficacité de Vonvendi dans le traitement d'épisodes hémorragiques, et l'étude 071101 a porté sur l'utilisation de Vonvendi pour la prise en charge du saignement péripoératoire lors d'interventions chirurgicales non urgentes. Les deux études sont décrites plus en détails dans la section Efficacité clinique. De plus amples informations sur les effets indésirables sont disponibles à la section Innocuité clinique.
Dans l'étude 071001, 37 patients ont été traités pour des épisodes hémorragiques mineurs, modérés et majeurs ou sévères. La majorité des patients présentait le type 3 de la MVW (29 patients, ou 78,4 %). L'étude comportait deux parties, chacune d'une durée de six mois. Durant la partie A, les patients ont été répartis en quatre groupes de traitement aux fins d'une évaluation pharmacocinétique et/ou du traitement d'épisodes hémorragiques. Durant la partie B, un traitement hémostatique des épisodes hémorragiques a été administré à tous les patients.
L'évaluation de l'efficacité du traitement quant à la prise en charge des épisodes hémorragiques a été effectuée au moyen d'une échelle de l'efficacité hémostatique en quatre points (1 - excellente; 2 - bonne; 3 - moyenne; 4 - nulle). Le critère d'efficacité principal relatif au succès du traitement était défini par le nombre réel de perfusions de FVWr requis, avec ou sans FVIIIr, comparativement au nombre de perfusions nécessaires anticipé pour traiter l'épisode hémorragique. Tous les épisodes hémorragiques ont été traités et maîtrisés avec succès, et l'efficacité hémostatique a été jugée « excellente » (96,9 %) ou « bonne » (3,1 %). Le taux de succès du traitement était de 100 %.
L'étude 071101 a porté sur l'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité de Vonvendi pour la prise en charge périopératoire des saignements lors d'interventions chirurgicales non urgentes chez 15 patients présentant différents types de MVW. Des doses d'attaque ont été administrées de 12 à 24 heures avant l'intervention chirurgicale, et des doses de Vonvendi avec ou sans FVIIIr ont été administrées par la suite. Le temps de céphaline activée (TCA) a été normalisé avant le début de l'intervention chirurgicale. Au cours de l'intervention chirurgicale, la dose et la fréquence ont été personnalisées en fonction de la gravité et de la durée des épisodes hémorragiques et des niveaux d'activité des facteurs de coagulation.
L'efficacité hémostatique a été évaluée 24 heures après l'administration de la dernière perfusion périopératoire de Vonvendi, ou au 14e jour suivant l'intervention chirurgicale. Le taux de succès du traitement a été établi à partir d'une échelle en quatre points (1 - excellente; 2 - bonne; 3 - moyenne; 4 - nulle), et reposait principalement sur la comparaison de l'efficacité hémostatique peropératoire et postopératoire observée chez les patients, à celle attendue chez un sujet normal pour le même type d'intervention chirurgicale. Chez les 15 patients, l'efficacité du traitement a été jugée « excellente » ou « bonne ». L'efficacité hémostatique globale a été jugée « excellente » chez 11 patients et « bonne » chez quatre patients.
Dans l'ensemble, les résultats des études pivots confirment l'efficacité de Vonvendi pour les indications approuvées.
Au cours de l'étude 071101, la formation d'anticorps de liaison non neutralisants du FVWr a été observée chez un patient atteint du type 3 de la MVW. Aucune des deux études pivots ne fait état de la présence d'anticorps liants ou d'anticorps neutralisants dirigés contre le FVWr et le FVIIIr, ou de quantités infimes de protéines animales dans le produit pharmaceutique final.
Deux événements de thrombose veineuse profonde liée au traitement ont été observés en période postopératoire chez un des patients de l'étude 071101. Ce patient avait subi une intervention chirurgicale majeure (c.-à-d., un remplacement total de la hanche) et présentait un taux d'ADAMTS13 (désintégrine et métalloprotéinase avec thrombospondine de type 1, motif 13) de 37 % du niveau plasmatique normal. ADAMTS13 est responsable de la protéolyse des multimères de FWV de haut poids moléculaire, et un déficit de cet enzyme peut favoriser l'apparition de manifestations thrombotiques. Un des événements a été considéré comme grave et l'autre comme non grave. Il est admis que les deux événements étaient possiblement liés au traitement lors de la réévaluation par le promoteur en fonction du mécanisme d'action de médicament.
Shire Pharma Canada ULC a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Vonvendi. Le PGR est considéré comme acceptable, en tenant compte des mises à jour prévues dans un délai de 90 jours suivant l'émission de l'autorisation de mise en marché de Vonvendi. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Vonvendi qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception. Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Vonvendi a été accepté.
Dans l'ensemble, les avantages thérapeutiques du traitement avec Vonvendi constatés dans les études pivots emportent sur les risques potentiels. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Vonvendi comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Vonvendi?
Étapes importantes de la présentation: Vonvendi
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2017-07-18 |
| Dépôt de la présentation : | 2018-01-26 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2018-03-16 |
| Examen | |
| Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2018-06-29 |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2018-11-07 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2018-12-20 |
| Évaluation clinique/médicale terminée : | 2018-12-21 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : | 2019-01-10 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen des données cliniques, non cliniques et sur la qualité de Vonvendi était fondée sur une évaluation critique de l'ensemble des données soumises à Santé Canada. Les rapports d'examen de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont été consultés lors de l'évaluation de Vonvendi afin d'obtenir des renseignements supplémentaires pertinents.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
Le promoteur a pris l'engagement de fournir à Santé Canada les résultats de toute évaluation supplémentaire concernant le comportement de Vonvendi après la reconstitution. Les résultats de ces évaluations doivent être soumis à Santé Canada au moins un mois avant la mise en circulation de tout lot commercial sur le marché canadien.
De plus, le promoteur doit effectuer certaines révisions du plan de gestion des risques (PGR) dans un délai de 90 jours suivant l'émission de l'autorisation de mise en marché. Les mises à jour demandées comprennent la reclassification des événements thromboemboliques en tant que facteur de risque important identifié, ainsi que l'ajout des enfants et des adolescents et des patients atteints d'insuffisance hépatique et/ou rénale grave à la liste des problèmes relatifs à l'innocuité. Le promoteur doit aussi ajouter ces mises à jour au plan de pharmacovigilance de Vonvendi.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
L'administration de Vonvendi permet l'introduction d'un facteur de von Willebrand recombinant (FVWr) fonctionnel chez les patients dont la protéine endogène est défectueuse ou absente. Le facteur de von Willebrand (FVW) joue un rôle central dans l'hémostase en contrôlant l'agrégation et l'adhésion plaquettaires aux foyers de lésions vasculaires. De plus, il agit comme transporteur d'une protéine impliquée dans la coagulation du sang, le facteur VIII (FVIII), la protégeant d'une protéolyse trop rapide.
Le produit pharmaceutique contient des multimères FVWr humains dont la taille varie de dimères de 500 kDa à des multimères « ultralarges » d'environ 20 000 kDa, ou 80 monomères. L'activité des FVWr dépend en partie de la présence de ces multimères « ultralarges », dont l'activité est régulée par la protéinase endogène plasmatique ADAMTS13 (désintégrine et métalloprotéinase avec thrombospondine de type1, motif 13), laquelle clive les multimères « ultralarges » en unités plus petites.
La pharmacocinétique des FWVr et FVIIIr a été caractérisée auprès de patients atteints de MVW dans trois études cliniques : les études 071001 et 071101 (études pivots de phase III décrites dans la section Efficacité clinique), ainsi qu'une étude de phase I, l'étude 070701.
Les trois études ont porté sur la pharmacocinétique du FVWr à une dose de 50 UI de FVW r:RCo/kg. L'étude 071001 a aussi analysé la pharmacocinétique du FVWr à une dose de 80 UI de FVW:RCo/kg, alors que l'étude 070701 a analysé la pharmacocinétique d'une dose de 50 UI de FVWr:RCo/kg perfusée en même temps qu'une dose de 38,5 UI de FVIIIr:C/kg. Le profil pharmacocinétique du FVWr à une dose de 50 UI de FVWr:RCo/kg était comparable avec ou sans le FVIIIr, comme c'était le cas pour le profil pharmacocinétique observé pour une dose de 80 UI de FVWr:RCo/kg.
Le facteur de von Willebrand recombinant a atteint une concentration plasmatique maximale dans les 60 minutes suivant l'administration. Il se lie aussi au FVIII endogène et la majeure partie du produit perfusé reste dans la circulation. La demi-vie moyenne (t½) du FVWr se situait dans l'intervalle de 17,8 à 22,6 heures.
Aucune étude portant précisément sur la pharmacodynamie n'a été réalisée. Les propriétés pharmacodynamiques du FVWr ont néanmoins été caractérisées in vitro à des concentrations physiologiques, au moyen de sang entier prélevé chez des patients atteints de MVW. L'adhésion plaquettaire observée était comparable à celle des concentrés de FVW/FVIII dérivés du plasma, et correspondait aux valeurs observées lors de l'utilisation de sang entier provenant de donneurs sains.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Vonvendi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité de Vonvendi a été basée principalement sur les résultats de deux études pivots de phase III menées en mode ouvert, chacune confirmant l'une des indications approuvées. L'étude 071001 a évalué l'efficacité de Vonvendi dans le traitement des épisodes hémorragiques alors que l'étude 071101 a évalué l'efficacité du médicament dans la prise en charge périopératoire des saignements lors d'interventions chirurgicales non urgentes. Les critères d'exclusion de ces études cliniques comprenaient des antécédents d'hypersensibilité au FVW, la présence d'anticorps neutralisants dirigés contre le FVW ou le FVIII, ainsi que des antécédents de manifestations thromboemboliques.
Les formes pharmaceutiques sont exprimées en unités internationales (UI) d'activité du FVWr, mesurées par dosage de l'activité du cofacteur de la ristocétine (FVW:RCo); une mesure de la densité optique de l'agglutination plaquettaire induite par FVWr en présence de ristocétine, et comparée à des valeurs biologiques normales. Le degré d'agglutination observé est un signe de la présence d'un FVW fonctionnel, et il est exprimé en pourcentage de l'activité normale du FVW. L'activité du FVIII est mesurée en tant qu'activité coagulante du FVIII (FVIII:C), et elle est exprimée en pourcentage de l'activité normale du FVIII.
Les patients ont d'abord reçu une dose de Vonvendi avec FVIII recombinant (FVIIIr), qui a été administrée en fonction du poids corporel. Les doses ont été personnalisées en fonction des taux d'activité du FVWr et du FVIIIr, ainsi que de la gravité et de la durée des épisodes hémorragiques. La surveillance en laboratoire a été effectuée à des intervalles convenables afin d'assurer des taux d'activité plasmatique adéquats de 60 % pour le FVWr et de 40 % pour le FVIIIr.
Étude 071001 (pour le traitement des épisodes hémorragiques)
En tout, 37 patients ont été admis à l'étude 071001; la majorité d'entre eux présentait le type 3 de la MVW (29 patients, soit 78,4 %). Cinq patients (13,5 %) présentaient le type 2A de la MVW, un patient (2,7 %) présentait le type 2N et deux patients (5,4 %) présentaient le type 1. L'étude était divisée en deux périodes consécutives de six mois, désignés comme les parties A et B de l'étude, pour une durée totale de 12 mois.
Dans la partie A, les patients étaient répartis en quatre groupes de traitement aux fins de l'évaluation pharmacocinétique du médicament et/ou pour le traitement d'épisodes hémorragiques. Les patients des groupes 1 et 3 ont fait l'objet d'évaluations pharmacocinétiques suivant l'administration de doses respectives de Vonvendi de 50 ± 5 UI de FVWr:RCo/kg et de 80 ± 5 UI de FVWr:RCo/kg, et ont aussi reçu un traitement hémostatique pour des épisodes hémorragiques. Les patients du groupe 2 ont fait l'objet d'une évaluation pharmacocinétique suivant l'administration d'une de 50 UI de FVWr:RCo/kg, sans traitement des épisodes hémorragiques. Les patients du groupe 4 ont reçu un traitement hémostatique pour des épisodes hémorragiques seulement; ils n'ont pas fait l'objet d'évaluations pharmacocinétiques. Pour tous les patients de la partie B, un traitement hémostatique des épisodes hémorragiques a été administré.
Les épisodes hémorragiques ont d'abord été traités au moyen d'une perfusion de FVWr et de FVIIIr selon un rapport de 1,3:1,0, dans le but d'atteindre des taux plasmatiques de FVWr:RCo supérieurs à 60 UI/dL et de FVIIIr:C supérieurs à 40 UI/dL (c.-à-d., à une valeur correspondant à 60 % de la concentration normale du FVW:RCo et à 40 % de la concentration normale du FVIII:C). La dose initiale a été suivie par l'administration de Vonvendi seul ou avec un FVIIIr, selon les besoins du patient. Pour ce qui est du traitement des épisodes hémorragiques mineurs, les patients ont reçu une deuxième dose de 40 à 50 UI de FVWr:RCo/kg de Vonvendi, au besoin. Pour les épisodes hémorragiques majeurs, les patients atteints du type 1 de la MVW ont reçu une dose initiale de 50 à 75 UI de FVWr:RCo/kg. Les patients atteints d'une MVW de type 2 ou 3 ont pour leur part reçu une dose initiale de 60 à 80 UI de FVWr:RCo/kg. Pour tous les épisodes de saignements majeurs, la dose initiale a été suivie de doses de 40 à 60 UI de FVWr:RCo/kg toutes les huit à 12 heures, au besoin, pendant trois jours, afin que le taux de FVWr:RCo se maintienne au-dessus de 50 %. Par la suite, les patients ont reçu une dose de 40 à 60 UI de FVWr:RCo/kg par jour, la durée maximale du traitement des épisodes hémorragiques étant de sept jours.
Le paramètre d'efficacité principal était le nombre de patients pour lesquels les épisodes hémorragiques ont été maîtrisés avec succès. L'évaluation de l'efficacité du traitement quant à la prise en charge des épisodes hémorragiques a été effectuée au moyen d'une échelle de l'efficacité hémostatique en quatre points (1 - excellente; 2 - bonne; 3 - moyenne; 4 - nulle). Les scores ont été établis en comparant le nombre réel de perfusions administrées au nombre estimatif de perfusions nécessaires pour traiter l'épisode hémorragique. Les scores ont aussi été influencés par le besoin, le cas échéant, d'administrer des facteurs de coagulation supplémentaires pour traiter l'épisode hémorragique. La réussite du traitement était définie par un score moyen d'efficacité du traitement inférieur à 2,5 pour tous les épisodes hémorragiques subis par un patient traité par Vonvendi durant l'étude, avec ou sans FVIIIr. Le taux de réussite du traitement chez les 18 patients pris en compte pour l'analyse principale a été de 100 %. En tout, 192 épisodes hémorragiques traités ont été signalés chez 22 patients sur 37. Tous les épisodes hémorragiques ont été traités et maîtrisés, et les scores d'efficacité hémostatique obtenus étaient « excellents » (96,9 %) ou « bons » (3,1 %), quels qu'aient été la gravité ou le foyer de ces épisodes. Le taux de succès du traitement était de 100 %.
Étude 071101 (pour la prise en charge périopératoire des saignements durant une intervention chirurgicale)
L'étude 071101 avait pour but d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de Vonvendi pour la prise en charge périopératoire des saignements durant une intervention chirurgicale majeure, mineure ou buccale non urgente chez 15 patients. Huit patients (53,3 %) présentaient le type 3 de la MVW, deux patients (13,3 %) le type 2A, un patient (6,7 %) le type 2B, un patient (6,7 %) le type 2M et trois patients (20 %) le type 1. Les interventions chirurgicales majeures étaient définies comme toute intervention comportant un risque significatif de perte d'un volume sanguin important. Les interventions chirurgicales mineures étaient définies comme des interventions peu effractives et des endoscopies. Les interventions chirurgicales buccales comprenaient les extractions de moins de trois dents, à l'exception des molaires, sans effraction osseuse.
Les évaluations pharmacocinétiques de référence ont été effectuées chez tous les patients dans les 42 jours précédant l'intervention chirurgicale, suivant la perfusion d'une dose de 50 ± 5 UI de FVWr/kg. Ces données ont permis d'établir les doses d'attaque préopératoires appropriées pour chacun des patients, lesquelles ont été administrées au cours des 12 à 24 heures avant l'intervention chirurgicale, pour permettre au taux d'activité du FVIII endogène d'atteindre au moins 30 UI/dL, pour les interventions mineures ou buccales, ou au moins 60 UI/dL, pour les interventions majeures. Le taux de FVIII a été évalué au cours des trois heures précédant l'intervention. Si le taux cible de l'activité de FVIII n'était pas atteint, des doses subséquentes de FVWr étaient administrées conjointement avec le FVIIIr. L'intervention chirurgicale débutait une fois le temps de céphaline activée (TCA) revenu à la normale.
Dans l'heure précédant l'intervention chirurgicale, les patients ont reçu une dose de Vonvendi accompagné du FVIIIr, selon les besoins. Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale mineure ou buccale, le taux cible de l'activité maximale pour le FVW:RCo était de 50 à 60 UI/dL et celui du FVIII:C était de 40 à 50 UI/dL. Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure, le taux cible de l'activité maximale pour le FVW:RCo était de 100 UI/dL et celui du FVIII:C était de 80 à 100 UI/dL.
L'administration de Vonvendi, avec ou sans FVIIIr, s'est poursuivie durant l'intervention chirurgicale. La dose et la fréquence d'administration ont été personnalisées pour chacun des patients en fonction de la gravité et de la durée de l'épisode hémorragique, des taux d'activité des facteurs de coagulation et du rétablissement des valeurs normales de la TCA.
Le paramètre d'évaluation principal de l'efficacité était le nombre de patients chez qui le traitement a été un succès, défini comme étant l'efficacité hémostatique (score « excellent » ou « bon ») observée 24 heures après l'administration de la dernière perfusion périopératoire ou à la fin de la visite postopératoire du 14e jour. Le taux de succès du traitement a été déterminé au moyen d'une échelle en 4 points (1 - excellent; 2 - bonne; 3 - moyenne; 4 - nulle). Les scores ont été établis principalement en comparant l'hémostase peropératoire et postopératoire observée chez les patients, à celle prévue d'un sujet normal sur le plan de l'hémostase pour le même type d'intervention chirurgicale. D'autres paramètres ont été pris en considération dans l'évaluation du taux de succès du traitement, soit le volume de sang perdu pendant l'intervention chirurgicale, les saignements postopératoires et le besoin de médicaments hémostatiques supplémentaires.
Chez les 15 patients traités par Vonvendi, avec ou sans FVIIIr, tous les scores d'efficacité hémostatique obtenus étaient « excellent » ou « bon ». Chez 11 patients, le score d'efficacité hémostatique était « excellent » (73,3 %). Sept de ces patients ont subi une intervention chirurgicale majeure et quatre ont subi une intervention mineure. Chez quatre patients (26,7 %) le score obtenu était « bon ». Trois de ces patients avaient subi une intervention chirurgicale majeure et un patient avait subi une intervention buccale.
Dans l'ensemble, les résultats des études pivots confirment l'efficacité de Vonvendi pour les indications approuvées.
Indication
Santé Canada a approuvé les indications suivantes de Vonvendi :
Vonvendi (facteur de von Willebrand [recombinant]) est indiqué pour :
- le traitement et la maîtrise des épisodes hémorragiques chez les adultes (âge ≥ 18 ans) ayant reçu un diagnostic de maladie de von Willebrand (MVW).
- la prise en charge du saignement périopératoire chez les adultes (âge ≥ 18 ans) ayant reçu un diagnostic de MVW.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vonvendi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'innocuité de Vonvendi a été évaluée principalement au cours des études pivots 071001 et 071101. La méthode et les résultats des deux études sont présentés en détail dans la section Efficacité clinique. Aucun décès n'est survenu au cours des deux études.
L'utilisation de toute protéine thérapeutique présente un risque d'immunogénicité. En plus de l'immunogénicité contre le FVWr, l'immunogénicité contre le FVIIIr, les protéines de cellules ovariennes de hamster chinois, la furine recombinante et l'immunoglobuline G de souris (IgG) ont aussi été reconnues comme des risques potentiels, en raison du rôle joué par ces protéines lors d'études cliniques ou dans les processus de fabrication des médicaments.
Au cours de l'étude 071101, la formation d'anticorps de liaison dirigés contre le FVWr a été observée chez un patient ayant une MVW de type 3, et un examen plus approfondi a permis de déterminer que ces anticorps étaient non neutralisants. Aucune des deux études pivots ne fait état de la présence d'anticorps liants ou d'anticorps neutralisants dirigés contre le FVWr et le FVIIIr, ou de protéines animales dans le produit pharmaceutique final (cellules ovariennes de hamster chinois, furine recombinante ou IgG de souris).
Au cours de l'étude 071001,125 cas d'effets indésirables ont été observés chez 25 des 37 patients. Neuf effets indésirables ont été considérés comme graves et il a été admis que deux de ceux-ci étaient liés au médicament à l'étude, le FVWr. Les deux effets indésirables graves, douleur à la poitrine et fréquence cardiaque augmentée, ont été observés chez le même patient et sont disparus sans conséquences pour le patient. Aucun signe ou symptôme de manifestation thrombotique n'ont été observés au cours de l'étude 071001. De plus, aucune valeur de D-dimères anormale cliniquement significative n'a été observée après le traitement. Six effets indésirables non graves considérés comme étant liés au médicament à l'étude ont été observés aussi chez quatre patients (tachycardie, paresthésie au point de perfusion, onde T inversée à l'électrocardiogramme, dysgueusie, prurit généralisé et bouffées de chaleur). Ces effets indésirables étaient transitoires et leur degré de gravité allait de léger à modéré.
Dans l'étude 071101, 12 événements indésirables apparus en cours de traitement ont été rapportés durant ou après la perfusion de FVWr et ont été considérés comme étant sans lien avec le médicament à l'étude par les enquêteurs. Il a été établi que six des événements indésirables apparus en cours de traitement étaient associés temporairement au médicament à l'étude. Deux de ces événements indésirables apparus en cours de traitement étaient des thromboses veineuses profondes postopératoires observées chez un patient. La première, observée quatre jours après l'intervention chirurgicale, était considérée comme non grave, et la seconde a été observée huit jours après l'intervention et était considérée comme grave. Ce patient avait subi une intervention chirurgicale majeure (c.-à-d., un remplacement total de la hanche) et il présentait un taux d'ADAMTS13 à 37 % de la concentration plasmatique normale. ADAMTS13 est responsable de la protéolyse des multimères de FWV de haut poids moléculaire, et un déficit de cet enzyme peut favoriser l'apparition de manifestations thrombotiques. Les quatre autres événements indésirables apparus en cours de traitement, temporairement associées au médicament à l'étude, étaient l'acné, des céphalées, des étourdissements et la rhinopharyngite; tous étaient considérés comme non graves.
Les résultats des études 071001 et 071101 montrent l'existence d'un rapport favorable entre les risques et les avantages liés à l'utilisation de Vonvendi, seul ou conjointement avec le FVIIIr, pour les patients atteints de la MVW, pour chacune des indications approuvées.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vonvendi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Les propriétés pharmacologiques et toxicologiques du FVWr ont d'abord été étudiées in vitro ainsi que chez des animaux. L'utilisation de Vonvendi a été étudiée seule, ou en combinaison avec le FVIIIr, et les résultats obtenus ont été comparés à ceux des propriétés pharmacologiques et toxicologiques connues des concentrés de facteurs de von Willebrand (FVW) et de facteurs VIII (FVIII) dérivés de plasma humain.
Les propriétés pharmacocinétiques du FVWr étaient similaires, que le produit ait été administré seul ou en combinaison avec le FVIIIr. De plus, dans une étude ex vivo (menée à l'extérieur du corps), le FVWr n'a pas réussi à traverser la barrière placentaire, et aucune accumulation dans un organe spécifique n'a été observée dans des études chez des animaux, et il a été montré qu'il était non mutagène et non clastogène.
Des signes de toxicité aiguë ont été observés chez des souris présentant un déficit en ADAMTS13; une protéine capable d'effectuer la protéolyse de multimères de FWV de haut poids moléculaire. Parallèlement à un déficit en ADAMTS13, on a observé une microthrombose au niveau du cœur ainsi que de nombreux autres organes à des doses de 500 UI de FVWr:RCo/kg ou plus, et une thrombocytopénie été décelée à des doses de 1 000 UI de FVWr:RCo/kg ou plus. Aucun signe de toxicité aiguë n'a été observé chez les rats, les lapins et les singes cynomolgus après l'administration d'une dose unique de 1 4000 UI de rVWF:RCo/kg (rats) ou de 1 200 UI de rVWF :RCo/kg (lapins, singes cynomolgus).
Lors d'une étude de toxicité de doses répétées, des doses de 1 400 UI de FVWr/kg ont été administrées quotidiennement à des rats pendant une période de 14 jours. Les effets indésirables observés dans cette étude comprennent une anémie hémolytique régénérative légère, une thrombocytopénie et des microthromboses au cœur et au foie. Chez des singes, aucun effet indésirable n'a été décelé suivant l'administration d'une dose de 100 UI de FVW:RCo/kg, comme c'était le cas à la dose maximale recommandée de 80 UI de FVW:RCo/kg chez les humains. Cependant, des anticorps neutralisants dirigés contre le FVWr et le FVIIIr humains ont été décelés dans la plupart des modèles animaux.
Aucun problème important n'a été décelé dans une étude portant sur l'innocuité du produit pour le cœur et mené chez des chiens à qui on a administré une dose de 240 UI de FVW:RCo/kg, soit l'équivalent de trois fois la dose maximale recommandée chez l'humain. Le risque de thrombogénicité chez les lapins était faible à des doses allant jusqu'à 1 262 UI/kg, ce qui correspond à 16 fois la dose recommandée chez l'humain.
Aucune étude n'a été menée sur la carcinogénécité, l'altération de la fertilité ou le développement fœtal.
Les données non cliniques provenant d'études sur l'innocuité pharmacologique, la toxicité aiguë, la toxicité de doses multiples, la tolérance locale, l'immunogénicité et la génotoxicité n'ont mis en évidence aucun risque particulier associé à l'utilisation de Vonvendi chez l'humain. Compte tenu de l'utilisation prévue de Vondendi, il n'y a aucun problème d'ordre pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui fait obstacle à l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vonvendi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Des études détaillées de caractérisation ont été menées afin de confirmer que le facteur de von Willebrand recombinant (FVWr) présente invariablement la structure caractéristique et le niveau d'activité biologique souhaités. Les résultats d'analyses ont fourni des données probantes quant à la stabilité relative à la composition des protéines, aux structures primaires et aux patrons de glycosylation post-translationnels. De plus, conformément à l'activité biologique du facteur de von Willebrand (FVW) endogénique, le FVWr a démontré une grande affinité de liaison avec le facteur VIII recombinant (FVIIIr), ainsi qu'une sensibilité à la protéolyse par la protéinase ADAMTS13 (désintégrine et métalloprotéinase avec thrombospondine de type 1, motif 13).
Les procédés de fabrication de la substance médicamenteuse ont été optimisés et rehaussés lors du processus de développement. Les modifications apportées au processus à chaque génération du processus ont été décrits adéquatement et traités de manière comparative. La mise en circulation des lots, la stabilité et les données de caractérisation ont aussi été utilisées pour appuyer l'évaluation de la comparabilité.
Les résultats des études de validation des procédés de fabrication indiquent que les étapes du procédé permettent de contrôler adéquatement les niveaux d'impuretés liées au produit et aux procédés de fabrication. Les niveaux d'impuretés rapportés et caractérisés se trouvaient à l'intérieur des limites établies.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
La substance médicamenteuse, le FVWr, est produite à partir d'une lignée de cellules provenant d'ovaires de hamster chinois (CHO), au moyen d'une technologie utilisant de l'acide désoxyribonucléique recombinant. Cette lignée spécifique de cellules de CHO a été conçue dans le but de coexprimer les FVWr et FVIIIr, et a été approuvée par Santé Canada en 2005 pour la production d'une substance médicamenteuse contenant le FVWr et le FVIIIr.
La lignée de cellules est produite à partir d'une seule fiole d'une banque de cellules de travail, et sa croissance se fait par fermentation à écoulement continu. Alors que les cellules prolifèrent, les protéines du FVWr et du FVIIIr sont produites dans le milieu intracellulaire pour ensuite être sécrétées dans le milieu de culture. Le facteur de von Willebrand recombinant s'exprime d'abord sous la forme d'une proprotéine; une précurseure d'une protéine mature qui contient un segment peptidique supplémentaire. Ce segment est par la suite clivé pour produire une protéine mature.
Des portions des lignées de cellules sont couramment récoltées pour isoler le FVWr. Les proprotéines du FVWr sont séparées du FVIIIr au moyen de deux étapes de chromatographie. Les proprotéines sont ensuite clivées par la protéine furine recombinante, pour séparer les chaînes de propeptides des protéines matures du FVWr.
Les protéines matures du FVWr sont éluées puis purifiées par une série d'étapes de filtration, d'inactivation virale et de chromatographie. La substance médicamenteuse, le FVWr purifié, est ensuite placée en suspension dans la solution tampon appropriée et congelée à une température égale ou inférieure à -60 ºC.
La fabrication de la substance médicamenteuse débute par la décongélation suivie de l'analyse des protéines, afin de vérifier la présence d'altérations ou une perte d'activité. La substance médicamenteuse est ensuite groupée, diluée à la concentration souhaitée, son pH est ajusté et elle est stérilisée par filtration. La solution est versée dans les fioles selon une technique aseptique et lyophilisée pour en accroître la stabilité.
Des mécanismes de contrôle en cours de production et des tests de mise en circulation des lots de la substance pharmaceutique et du produit ont été mis au point et validés.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de rVWF avec les excipients.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
Vonvendi est un médicament cité à l'annexe D (produits biologiques), ce qui en fait donc un produit assujetti aux critères présentés dans la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques).
La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées. Ces critères comprennent notamment : l'activité biologique, l'apparence des produits lyophilisés et reconstitués, la composition, l'identité, la puissance, la pureté et les impuretés. Les méthodes d'analyse ont été validées et sont conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH).
Suite aux résultats des observations faites dans le cadre des analyses d'uniformité effectuées par Santé Canada, le promoteur a ajouté des précisions supplémentaires à la monographie de produit au sujet de la remise en suspension et la manipulation du produit.
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
À la lumière des données sur la stabilité qui ont été présentées, la durée de vie et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique étaient bien étayées et sont considérées comme satisfaisantes. Les durées de conservation proposées de 36 mois lorsque le produit pharmaceutique est entreposé à une température inférieure à 30 ºC, et de trois heures lorsque Vonvendi reconstitué est conservé à une température de 25 ºC, sont jugées acceptables.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
Installations et équipement
Il n'y a pas eu d'évaluation sur place (ESP) des deux installations de production et d'évaluation de Vonvendi. L'une des installations utilise la même lignée de cellules et des procédés de fabrication similaires depuis plus de 10 ans. Au cours de cette période, l'installation a démontré un historique de conformité et aucun incident important n'a été signalé. Une ESP de l'autre installation a récemment été effectuée et aucune anomalie majeure n'a été rapportée depuis cette évaluation. Étant donné que le niveau de risque semble présentement faible pour les deux installations, aucune ESP n'est recommandée dans le cadre de cette présentation de drogue.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Les matières d'origine biologique servant à la fabrication de Vonvendi sont les lignées de cellules CHO, les anticorps anti-FVIII (utilisés lors des étapes de chromatographie) et la furine recombinante; aucune n'étant directement d'origine humaine ou animale. Ces matières ne posent donc aucun risque de transmission de l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ou de l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST).
L'utilisation des lignées de cellules CHO et des anticorps anti-FVIII a été approuvée précédemment dans la fabrication d'un autre produit pharmaceutique fabriqué par le promoteur. Les cellules des lignées cellulaires utilisées dans la production du FVWr, des anticorps anti-FVIII et des furines recombinantes, se multiplient sans l'ajout d'additifs d'origine humaine ou animale. Les lignées cellulaires et les vecteurs d'expression utilisés dans la production de la furine recombinante ont été caractérisés conformément aux lignes directrices de l'ICH et leur utilisation aux fins proposées est jugée acceptable.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| VONVENDI | 02484420 | TAKEDA CANADA INC | FACTEUR DE VON WILLEBRAND (RECOMBINANT) 650 Unité / Fiole |
| VONVENDI | 02484439 | TAKEDA CANADA INC | FACTEUR DE VON WILLEBRAND (RECOMBINANT) 1300 Unité / Fiole |