Sommaire des motifs de décision portant sur Onpattro

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Onpattro est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Onpattro

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Onpattro

Mise à jour : 2025-03-07

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard d'Onpattro, un produit dont l'ingrédient médicinal est patisiran (fourni sous forme de patisiran sodique). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN) :

  • DIN 02489252 - 2 mg/ml patisiran, solution, administration par voie intraveineuse

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

SPDN Nº 278318

2023-08-18

Lettre d’annulation reçue 2024-01-29

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour les changements concernant l’encart d’accompagnement et les étiquettes. Le promoteur a annulé la présentation avant que Santé Canada ne termine l'examen.

SPDN Nº 271250

2023-01-10

Délivrance d’un AC 2023-08-15

Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour un changement au procédé de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 266240

2022-07-19

Délivrance d’un AC 2023-06-13

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP avec de nouveaux renseignements sur l'innocuité de l’étude 008, et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Posologie et administration, Pharmacologie clinique et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 259392

2021-12-08

Délivrance d’un AC 2023-05-03

Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour un changement aux essais et critères d'acceptation des spécifications de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré

SPDN Nº 245256

2020-10-14

Délivrance d’un AC 2021-03-11

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP :  Mises en gardes et précautions et Effets indésirables. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré.

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02489252)

Sans objet

Date de la première vente : 2019-07-25

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 221896

2018-11-14

Délivrance d’un AC 2019-06-07

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

 
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Onpattro

SMD émis le : 2019-10-02

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Onpattro.

Patisiran (fourni sous forme de patisiran sodique)

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02489252 - 2 mg/ml, solution pour administration par voie intraveineuse

Alnylam Pharmaceuticals

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 221896

 

Le 7 juin 2019, Santé Canada a émis à l'intention de Alnylam Pharmaceuticals un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Onpattro.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Onpattro est considéré comme étant favorable pour le traitement de la polyneuropathie chez les patients adultes atteints d'amylose à transthyrétine héréditaire.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Onpattro a été autorisé pour le traitement de la polyneuropathie chez les patients adultes atteints d'amylose à transthyrétine héréditaire. Le patisiran, l'ingrédient médicinal d'Onpattro, est un petit acide ribonucléique interférent (ARNsi) qui cible l'acide ribonucléique (ARN) messager spécifique de la transthyrétine (TTR).

L'innocuité et l'efficacité d'Onpattro dans la population pédiatrique (patients de < 18 ans) n'ont pas été étudiées. Par conséquent, l'indication d'utilisation chez les enfants n'est pas autorisée par Santé Canada.

Onpattro est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité grave (p. ex., anaphylaxie ou réactions anaphylactoïdes) au patisiran ou à l'un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant.

Onpattro a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Onpattro (2 mg/ml de patisiran, fourni sous forme de patisiran sodique) est offert sous forme de solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient du cholestérol, du DLin-MC3-DMA ((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraén-19-yl-4-(diméthylamino) butanoate), du DSPC (1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine), du PEG2000-C-DMG (α-(3'-{[1,2-di(myristyloxy)proponoxyy]carbonylamino}propyl)-ω-méthoxy, polyoxyéthylène), du phosphate de potassium monobasique anhydre, du chlorure de sodium, du phosphate de sodium dibasique heptahydraté et de l'eau pour injection. Les lipides DLin-MC3-DMA et PEG2000-C-DMG sont de nouveaux excipients.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Onpattro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Onpattro a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Onpattro a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement de la polyneuropathie chez les patients adultes atteints d'amylose à transthyrétine héréditaire.

L'amylose à transthyrétine héréditaire (ATTRh) est une maladie rare, évolutive et mortelle causée par des mutations du gène de la transthyrétine (TTR), porteuse de la thyroxine et de la vitamine A. Les mutations causent une déstabilisation de la forme tétramère normale de la molécule TTR, ce qui entraîne sa dissociation en formes monomères et dimères libres, qui se plient anormalement et qui, au final, s'accumulent pour former des dépôts de fibrilles extracellulaires insolubles (amyloïdes). Chez les personnes atteintes de l'ATTRh, l'amyloïde s'accumule dans plusieurs organes, notamment le système nerveux, le cœur, les reins et le tube digestif, causant ainsi leur dysfonctionnement progressif.

Traditionnellement, l'ATTRh est divisée en deux phénotypes : l'ATTRh avec polyneuropathie, qui touche principalement les nerfs périphériques et le tube digestif, et l'ATTRh avec cardiomyopathie, qui touche principalement le cœur. Toutefois, de nombreux patients présentent les deux phénotypes, avec des manifestations à la fois neurologiques et cardiaques.

La prévalence de l'ATTRh à l'échelle mondiale est estimée à environ 10 000 patients atteints de l'ATTRh avec polyneuropathie et à 40 000 atteints de l'ATTRh avec cardiomyopathie. La prévalence de l'ATTRh au Canada est donc considérée comme étant très faible.

Les principales manifestations cliniques de l'ATTRh avec polyneuropathie sont les symptômes et signes de neuropathie périphérique sensorimotrice et autonomique progressive. L'engourdissement symétrique et la baisse de sensibilité à la douleur et aux variations de température commencent dans les extrémités distales inférieures et progressent dans les régions proximales, et s'ensuit une neuropathie motrice après quelques années. Au stade 1 de la maladie, les patients atteints d'une ATTRh avec polyneuropathie marchent sans aide, alors qu'au stade 2, ils nécessitent une aide pour marcher et qu'au stade 3, ils sont confinés à un fauteuil roulant. Un dysfonctionnement autonome pouvant mettre la vie en danger se développe souvent, touchant les systèmes cardiaque, gastro-intestinal et génito-urinaire, ce qui peut entraîner une hypotension orthostatique, la diarrhée, la constipation, des vomissements, une gastroparésie et une perte de poids. Les dépôts d'amyloïdes rénales causent souvent une protéinurie et, ultimement, une insuffisance rénale. Dans le cas de l'ATTRh avec cardiomyopathie, la dysfonction diastolique peut évoluer en cardiomyopathie restrictive et en insuffisance cardiaque, accompagnées de troubles de la conduction et d'arythmie. L'atteinte cardiaque dans le cas de l'ATTRh avec polyneuropathie est associée à un pronostic défavorable. L'espérance de vie est de 3 à 15 ans à compter de l'apparition des symptômes; les patients succombent souvent à une insuffisance rénale, à la malnutrition ou à une maladie cardiaque.

Jusqu'à tout récemment, le traitement principal de l'ATTRh avec polyneuropathie consistait en une transplantation hépatique orthotopique, lorsque la greffe était indiquée. Puisque la grande majorité de la TTR mutée est excrétée par le foie, la transplantation hépatique orthotopique permet d'éliminer la protéine TTR mutée du sérum. Cependant, la protéine TTR de type sauvage continue d'être produite par le foie du donneur et peut se déposer dans les tissus touchés par les amyloïdes après la transplantation. Les patients atteints d'une forme légère de la maladie obtiennent généralement de meilleurs résultats avec la transplantation hépatique orthotopique. Le traitement de l'ATTRh avec polyneuropathie comprend également la prise en charge de la douleur neuropathique, de la diarrhée, de l'hypotension orthostatique, de l'insuffisance cardiaque congestive, des troubles de la conduction et des infections urinaires.

En octobre 2018, l'inotersen (Tegsedi), un oligonucléotide qui inhibe la production de TTR, a été autorisé par Santé Canada pour le traitement de la polyneuropathie de stade 1 ou 2 chez des patients adultes atteints d'amylose de la transthyrétine héréditaire. À l'échelle internationale, d'autres pharmacothérapies pour le traitement de l'ATTRh sont proposées, comme le tafamidis stabilisateur de la TTR, qui a reçu de l'Agence européenne des médicaments l'autorisation de mise en marché dans des circonstances exceptionnelles en 2011 pour le traitement de l'amylose de la transthyrétine chez des patients adultes atteints de polyneuropathie symptomatique de stade 1. Récemment, en mai 2019, le tafamidis a été autorisé aux États-Unis pour le traitement de la cardiomyopathie associée à l'amylose à transthyrétine sauvage ou héréditaire.

Le patisiran, l'ingrédient médicinal d'Onpattro, est un petit acide ribonucléique interférent (ARNsi) qui cible l'ARN messager de la TTR. Onpattro est formulé à partir de patisiran combiné à quatre composants lipidiques sous la forme de nanoparticules lipidiques. Les nanoparticules lipidiques d'Onpattro sont recueillies de manière préférentielle par les hépatocytes, qui sont la principale source de TTR dans la circulation. Le patisiran, un ARNsi, se lie au complexe de silençage induit par ARN (RISC) dans le cytoplasme hépatocytaire et l'active, réduisant ainsi la production de TTR et le taux de TTR en circulation.

Onpattro a démontré son efficacité dans le traitement de la polyneuropathie chez des patients adultes atteints d'ATTRh. L'autorisation de mise en marché d'Onpattro repose sur les données d'efficacité et d'innocuité tirées d'un essai pivot de phase III à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo (étude APOLLO), et de deux études de prolongation complémentaires à long terme menées auprès de patients atteints d'ATTRh avec polyneuropathie. Les patients de ces études présentaient des polyneuropathies d'intensité très variable, avec des dysfonctions motrices, sensorielles et autonomes légères à graves.

Des améliorations hautement significatives et constantes de la fonction neurologique ont été observées durant le traitement par Onpattro, comparativement au placebo, par rapport aux nombreux paramètres neuropathiques utilisés dans le cadre de l'essai pivot. L'analyse de l'efficacité primaire prédéterminée a démontré une variation cliniquement significative (p < 0,001) et pertinente du modified Neurologic Impairment Score +7 (mNIS+7) [score modifié de déficience liée à la neuropathie +7] au mois 18 par rapport au début de l'étude, ce qui place Onpattro devant le placebo. Ce bienfait significatif a été observé dès 9 mois après le début du traitement. Une variation au mois 18 par rapport au début de l'étude du paramètre secondaire clé, soit le score total sur l'échelle Quality of Life-Diabetic Neuropathy de Norfolk (QoL-DN de Norfolk) [échelle de Norfolk de la qualité de vie associée à une neuropathie diabétique], un score rapporté par le patient portant sur un ensemble complet de paramètres liés à la neuropathie et d'activités de la vie quotidienne, a également été considérée comme nettement en faveur du patisiran (p < 0,001) dès 9 mois après le début du traitement. D'autres évaluations de l'évolution de la neuropathie portaient sur la mesure de la force motrice (Neuropathy Impairment Score-Weakness, NIS-W) [déficience liée à la neuropathie-faiblesse], de la capacité rapportée par le patient à effectuer des activités de la vie quotidienne (Rasch-built Overall Disability Scale, R-ODS) [échelle d'invalidité globale de Rasch-Built], de la vitesse de marche (épreuve de marche sur 10 mètres), de l'état nutritionnel (indice de masse corporelle modifié, IMC) et des symptômes autonomes rapportés par le patient, comme les étourdissements, la constipation, la diarrhée, les nausées/vomissements et l'incontinence (Composite Autonomic Symptom Score 31, COMPASS 31) [score composite des symptômes autonomes 31]. Ces évaluations ont également démontré une supériorité très significative (p < 0,001) d'Onpattro par rapport au placebo à 18 mois.

Les résultats de l'étude APOLLO ont été appuyés par des données tirées de deux études ouvertes ayant démontré l'efficacité soutenue sur une période allant jusqu'à 36 mois.

Le profil d'innocuité d'Onpattro est considéré comme favorable pour le traitement de la polyneuropathie chez les adultes atteints d'ATTRh avec polyneuropathie. Onpattro a été généralement bien toléré; le seul risque important observé a été des réactions liées à la perfusion. Dans le cadre de l'étude APOLLO, une hausse absolue de 10 % de l'incidence des réactions liées à la perfusion a été observée lors du traitement par Onpattro, comparativement au placebo. Les réactions liées à la perfusion étaient généralement légères ou modérées et sont disparues avec le temps. Un patient a abandonné le traitement par Onpattro en raison d'une réaction de bouffée vasomotrice liée à la perfusion. Tous les patients ont été préalablement traités avec de l'acétaminophène, des corticostéroïdes par intraveineuse et des inhibiteurs des récepteurs de l'histamine (H1 et H2) au moins 60 minutes avant de recevoir la perfusion d'Onpattro. Par ailleurs, la monographie d'Onpattro souligne la nécessité d'une prémédication avant l'administration d'Onpattro.

Les risques importants associés à Onpattro comprennent une carence en vitamine A et de graves réactions d'hypersensibilité. Même si ces risques n'ont pas été observés durant le programme de développement clinique d'Onpattro, tous les patients participant aux études ont reçu quotidiennement des suppléments de vitamine A. La monographie d'Onpattro recommande également l'administration de suppléments de vitamine A durant le traitement par Onpattro.

Alnylam Pharmaceuticals a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Onpattro. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Onpattro qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Onpattro a été accepté.

Dans l'ensemble, Onpattro a démontré des bienfaits chez la population de patients visée et un profil d'innocuité acceptable. La monographie de produit de Onpattro comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Onpattro?

 

La présentation de drogue de Onpattro a été examinée en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire. Le promoteur a présenté des preuves substantielles de son efficacité clinique afin de démontrer qu'Onpattro permet un traitement efficace de la polyneuropathie chez les patients adultes atteints d'amylose à transthyrétine héréditaire, une maladie grave et mortelle pour laquelle aucun médicament n'est actuellement commercialisé au Canada.

 

Étapes importantes de la présentation: Onpattro

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2018-07-24
Demande de traitement prioritaire  
Déposée : 2018-08-23
Approuvée par le directeur, Bureau des sciences médicales : 2018-09-21
Dépôt de la présentation : 2018-11-14
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2018-12-11
Examen  
Évaluation de la qualité terminée : 2019-06-07
Évaluation clinique/médicale terminée : 2019-06-07
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : 2019-06-04
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : 2019-06-05
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques : 2019-06-07

 

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen de Onpattro est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaire.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

 

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deOnpattro?

 

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Onpattro est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Le patisiran, l'ingrédient médicinal d'Onpattro, est un petit acide ribonucléique interférent (ARNsi) à double brin qui cible de façon spécifique une séquence conservée génétiquement se trouvant dans la région 3' non traduite de tous les acides ribonucléiques messagers (ARNm) de la transthyrétine (TTR) mutante ou de type sauvage. Chez les patients atteints d'amylose à transthyrétine héréditaire (ATTRh), les protéines TTR mutantes ou de type sauvage forment des dépôts d'amyloïdes dans les tissus, qui causent une polyneuropathie et une cardiomyopathie évolutives.

Le patisiran est formulé en nanoparticules lipidiques afin d'acheminer l'ARNsi aux hépatocytes, qui sont la principale source de TTR dans la circulation. Grâce à un mécanisme naturel, appelé interférence d'ARN (ARNi), le patisiran cause la dégradation catalytique de l'ARNm de la TTR, ce qui entraîne une diminution du taux sérique de TTR. Dans les études sur les animaux, les diminutions liées au patisiran dans l'ARNm de la TTR ont entraîné une diminution du taux sérique de TTR.

Les propriétés relatives à l'absorption, à la distribution, au métabolisme et à l'élimination de l'ARNsi et des deux nouveaux excipients (nanoparticules lipidiques DLin-MC3-DMA et PEG2000-C-DMG) ont été établies lors d'études sur la pharmacocinétique menées auprès de sujets en santé et de patients atteints d'ATTRh. L'exposition plasmatique au patisiran a augmenté de façon proportionnelle à la dose dans la plage de dose évaluée lors des études cliniques (de 0,01 à 0,5 mg/kg). Plus de 95 % du patisiran dans la circulation est associé à des nanoparticules lipidiques. Au schéma posologique recommandé de 0,3 mg/kg administré par perfusion intraveineuse toutes les trois semaines, l'état d'équilibre a été atteint après 24 semaines de traitement.

Le volume de distribution moyen ± écart-type (É.-T.) du patisiran à l'état d'équilibre (Vss) était de 0,26 ± 0,20 l/kg avec le schéma posologique recommandé, tandis que le Vss moyen ± É.-T. de DLin-MC3-DMA et de PEG2000-C-DMG était de 0,47 ± 0,24 l/kg et de 0,13 ± 0,05 l/kg, respectivement.

Moins de 1 % du patisiran contenu dans la dose administrée se retrouvait intact dans l'urine. Environ 5,5 % du DLin-MC3-DMA était récupéré dans l'urine après 96 heures sous forme de métabolite, l'acide 4-diméthyl-aminobutyrique (DMBA). L'excrétion de PEG2000-C-DMG chez les humains n'a pas été mesurée.

Une étude de phase II a démontré que la dose de 0,3 mg/kg toutes les trois semaines était la plus efficace de toutes les doses évaluées pour réduire la quantité de protéine TTR. Cette dose a été bien tolérée (après exposition à une ou deux doses de patisiran). En outre, une étude de prolongation ouverte de phase II utilisant des paramètres semblables à ceux de l'étude pivot de phase III (cette dernière est décrite dans la section Efficacité clinique) laisse penser que la dose choisie était efficace et présentait un profil d'innocuité acceptable.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Onpattro pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Onpattro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Onpattro a été étudié dans le cadre d'un vaste programme clinique de six études cliniques, notamment un essai pivot de phase III à répartition aléatoire, à double insu et contrôlé par placebo, et deux études de prolongation complémentaires à long terme réalisées auprès de patients atteints d'ATTRh avec polyneuropathie. Les patients inscrits ont été recrutés dans 19 pays, avaient 39 différentes mutations de la TTR, et présentaient des polyneuropathies d'intensité très variable, des anomalies sensorielles légères aux troubles moteurs, sensoriels et autonomes graves exigeant deux cannes de marche pour se déplacer.

Les principales données relatives à l'efficacité ont été tirées de l'essai pivot de phase III (l'étude APOLLO), mené auprès de 225 patients atteints d'ATTRh avec polyneuropathie. Tous les patients présentaient une mutation de la TTR. Quarante-six pour cent des patients étaient à un stade 1 de la maladie (pas de trouble déambulatoire; neuropathie sensorielle, motrice et autonome principalement légère dans les membres inférieurs), et 53 % étaient à un stade 2 (aide nécessaire pour se déplacer; troubles principalement modérés évoluant dans les membres inférieurs, les membres supérieurs et le tronc). En règle générale, 56 % des patients ayant participé à l'essai pivot répondaient aux critères échocardiographiques prédéfinis concernant l'atteinte initiale.

Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport 2:1 afin de recevoir Onpattro à raison de 0,3 mg/kg (148 patients) ou le placebo (77 patients) par perfusion intraveineuse une fois toutes les trois semaines. Puisque Onpattro réduit le taux sérique de TTR, une protéine porteuse de la vitamine A, tous les patients ont reçu quotidiennement des suppléments de vitamine A pour prévenir toute carence en vitamine A. Tous les patients ont été préalablement traités avec de l'acétaminophène, des corticostéroïdes par intraveineuse et des inhibiteurs des récepteurs de l'histamine (H1 et H2) au moins 60 minutes avant chaque perfusion d'Onpattro, pour la prophylaxie des réactions liées à la perfusion.

Le principal paramètre de l'étude était la variation du début de l'étude jusqu'au mois 18 du modified Neurologic Impairment Score +7 (mNIS+7) [score modifié de déficience liée à la neuropathie +7]. Le score mNIS+7est un paramètre composite de la polyneuropathie motrice, sensorielle et autonome comprenant l'évaluation de la force motrice et des réflexes, des essais sensoriels quantitatifs, des études de la conduction nerveuse et la prise de la pression artérielle orthostatique. Les valeurs minimale et maximale sont de 0 et de 304, respectivement. Un score plus élevé indique un résultat pessimiste.

Le principal paramètre secondaire était la variation au mois 18 par rapport au début de l'étude du score total sur l'échelle Quality of Life-Diabetic Neuropathy de Norfolk (QoL-DN de Norfolk) [échelle de Norfolk de la qualité de vie associée à une neuropathie diabétique], un score rapporté par le patient portant sur un ensemble complet de paramètres liés à la neuropathie, notamment la fonction nerveuse autonome et la capacité à exécuter les activités de la vie quotidienne.

Le traitement par Onpattro a permis une amélioration de 34,0 points du score mNIS+7par rapport au placebo (p < 0,001), avec une amélioration moyenne depuis le début de l'étude de -6,0 points, comparativement à une aggravation de 28,0 points avec le placebo à 18 mois. L'amélioration a été observée après 9 mois de traitement, soit la première évaluation après celle du début de l'étude. De plus, le traitement par Onpattro a permis une amélioration de 21,1 points du score QoL-DN de Norfolk par rapport au placebo (p < 0,001), avec une amélioration depuis le début de l'étude de -6,7 points comparativement à une aggravation de 14,4 points avec le placebo à 18 mois. L'amélioration était évidente après 9 mois de traitement.

D'autres évaluations de l'évolution de la neuropathie portaient sur la mesure de la force motrice (Neuropathy Impairment Score-Weakness, NIS-W) [déficience liée à la neuropathie-faiblesse], de la capacité rapportée par le patient à effectuer des activités de la vie quotidienne et sociale, par exemple manger, se laver, s'habiller et se tenir debout (Rasch-built Overall Disability Scale, R-ODS) [échelle d'invalidité globale de Rasch-Built], de la vitesse de marche (épreuve de marche sur 10 mètres), de l'état nutritionnel (indice de masse corporelle modifié, IMC) et des symptômes autonomes rapportés par le patient, comme les étourdissements, la constipation, la diarrhée, les nausées/vomissements et l'incontinence (Composite Autonomic Symptom Score 31, COMPASS 31) [score composite des symptômes autonomes 31]. Toutes ces mesures ont démontré une nette amélioration (p < 0,001) avec le traitement par Onpattro comparativement au placebo à 18 mois.

Dans le cadre de l'étude pivot, 56 % des patients composaient une cohorte répondant à des critères échocardiographiques prédéfinis indiquant une atteinte cardiaque (épaisseur de la paroi du ventricule gauche de 13 mm ou plus au début de l'étude, sans antécédent d'hypertension ni de valvulopathie aortique). Dans cette cohorte, plusieurs variables cardiaques ont été évaluées en tant que paramètres exploratoires. Une diminution de l'épaisseur de la paroi du ventricule gauche et une tension longitudinale absolue à partir du début de l'étude ont été observées avec le traitement initial par Onpattro, par rapport au placebo. De plus, le taux de peptide natriurétique de type N-terminal pro-B (NT-proBNP) a diminué chez les patients traités par Onpattro et a augmenté chez les patients traités par placebo. Une brève description de ces résultats est fournie dans la monographie d'Onpattro, mais ceux-ci y sont présentés comme étant exploratoires.

Dans l'ensemble, les données tirées de l'essai pivot ont démontré un avantage durable constant et très significatif d'Onpattro pour un large éventail de mesures de l'évolution de la polyneuropathie chez les patients atteints d'ATTRh avec polyneuropathie.

Les résultats de l'étude APOLLO ont été appuyés par des données tirées de deux études ouvertes ayant démontré l'efficacité soutenue sur une période allant jusqu'à 36 mois.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Onpattro a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

  • Onpattro (patisiran) est indiqué dans le traitement de l'amylose à transthyrétine héréditaire (ATTRh) avec polyneuropathie chez les adultes.

Santé Canada a restreint l'indication proposée au traitement de la polyneuropathie chez les patients adultes atteints d'ATTRh, puisque les paramètres principaux et secondaires évalués dans le cadre de l'essai pivot étaient neurologiques (notamment les critères neurologiques relatifs à la qualité de vie), et que les patients ont été inscrits à l'essai en fonction de leurs symptômes polyneuropathiques. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

  • Onpattro (patisiran) est indiqué dans le traitement de la polyneuropathie chez les patients adultes atteints d'amylose à transthyrétine héréditaire (ATTRh).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Onpattro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité d'Onpattro a été évaluée chez 224 patients atteints d'ATTRh avec polyneuropathie traités par Onpattro pendant une période médiane de 2,2 ans. Parmi ces patients, 186 ont reçu Onpattro pendant au moins 1 an, 137 ont reçu Onpattro pendant au moins 2 ans et 52 ont reçu Onpattro pendant au moins 3 ans.

Dans le cadre de l'étude pivot APOLLO (décrite à la section Efficacité clinique), des taux plus élevés d'arrêt du traitement et de retrait de l'étude ont été observés dans le groupe placebo, comparativement aux patients traités par Onpattro. Ceci est principalement attribuable à l'évolution de la maladie et à des effets indésirables probablement associés à l'évolution de la maladie. Au total, 185 patients (82,2 %) ont terminé le traitement à l'étude, dont 137 (92,6 %) dans le groupe d'Onpattro et 48 (62,3 %) dans le groupe placebo. Les patients ayant arrêté le traitement pouvaient poursuivre l'étude et étaient considérés comme ayant terminé l'étude s'ils se présentaient à la visite prévue à 18 mois. Dans l'ensemble, 193 (85,8 %)patients ont terminé l'étude, dont 138 (93,2 %) dans le groupe d'Onpattro et 55 (71,4 %) dans le groupe placebo.

Les effets indésirables les plus souvent observés avec le traitement par Onpattro étaient l'œdème périphérique, rapporté à une fréquence de 30 % comparativement à 22 % dans le groupe placebo, et les réactions liées à la perfusion, rapportées à une fréquence de 19 % comparativement à 9 % dans le groupe placebo. D'autres effets indésirables survenus fréquemment dans le groupe d'Onpattro comparativement au groupe placebo étaient la dyspepsie, les spasmes musculaires, l'arthralgie, la dyspnée, l'érythème, la bronchite, la rhinite, la sinusite et le vertige.

Les réactions liées à la perfusion sont connues pour être associées aux préparations de nanoparticules lipidiques. Avec le schéma thérapeutique préalable utilisé, les réactions liées à la perfusion rapportées dans le cadre de l'étude APOLLO étaient d'intensité légère ou modérée et ont toutes disparu sans séquelles, bien qu'un patient ait arrêté de recevoir Onpattro en raison d'une réaction liée à la perfusion, soit des bouffées vasomotrices modérées. La plupart des réactions liées à la perfusion sont survenues lors des deux premières perfusions d'Onpattro. Le risque associé aux réactions liées à la perfusion est souligné dans la section Mises en garde et précautions de la monographie d'Onpattro, en plus de la nécessité d'une prémédication avant l'administration d'Onpattro.

Les taux d'effets indésirables graves étaient comparables chez les patients traités par Onpattro et chez ceux traités par placebo (36,5 % et 40,3 %, respectivement). Aucun effet indésirable grave survenu plus fréquemment n'a été signalé chez les patients traités par Onpattro par rapport aux patients traités par placebo. Dans le groupe d'Onpattro, 33,8 % des patients ont été hospitalisés au moins une fois ou sont décédés durant l'essai, comparativement à 39 % chez les patients traités par placebo. Dans l'ensemble, 4,7 % des patients traités par Onpattro sont décédés, comparativement à 7,8 % pour les patients traités par placebo.

Le profil d'innocuité d'Onpattro observé lors des études de prolongation ouvertes à long terme était conforme aux observations relatives à l'innocuité faites dans le cadre de l'étude APOLLO. Les risques importants associés à Onpattro comprennent la carence en vitamine A et l'hypersensibilité grave, bien que ni l'un ni l'autre n'ait été observé dans le cadre du programme de développement clinique. Tous les patients ont reçu quotidiennement des suppléments de vitamine A durant le traitement par Onpattro. Dans la monographie d'Onpattro, on recommande d'administrer des suppléments de vitamine A.

La monographie de produit approuvée de Onpattro présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Onpattro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Le patisiran, l'ingrédient médicinal d'Onpattro, est un petit acide ribonucléique interférent (ARNsi) à double brin qui cible de façon spécifique les acides ribonucléiques messagers (ARNm) de la transthyrétine (TTR) mutante ou de type sauvage.

Dans le médicament (Onpattro), le patisiran est encapsulé dans une nanoparticule lipidique conçue pour acheminer le patisiran au foie, qui est la principale source de TTR dans la circulation. Les nanoparticules lipidiques sont composées de quatre lipides, dont deux qui sont de nouveaux excipients, DLin-MC3-DMA et PEG2000-C-DMG. Le programme de toxicologie d'Onpattro comportait suffisamment d'étapes pour qualifier les nouveaux excipients.

Le patisiran est pharmacologiquement actif chez les singes, mais pas chez les rongeurs ou les lapins. C'est pourquoi le promoteur a effectué quelques études toxicologiques sur des rats avec un substitut d'ARNsi spécifique des rongeurs.

Dans le cadre des études toxicologiques, le foie s'est révélé être la principale cible de toxicité pour Onpattro, ce qui est cohérent avec une exposition substantielle de cet organe au médicament. Les cibles secondaires de toxicité étaient la rate et le point de perfusion. En administrant l'ARNsi sans la nanoparticule lipidique, et la nanoparticule lipidique dans l'ARNsi, le promoteur a pu démontrer que la manifestation de toxicité était en partie due à la nanoparticule lipidique. Chez les rats et les singes, l'hépatotoxicité est survenue sous la forme de nécrose de cellules isolées, de vacuolisation et d'inflammation/infiltration, accompagnées de hausses des enzymes hépatiques. La toxicité splénique chez les rats est survenue sous forme de déplétion lymphoïde/atrophie/nécrose, et chez les singes, sous forme de pauvreté en éléments cellulaires de la pulpe rouge. Une conclusion commune à toutes les espèces était la manifestation associée à une inflammation périvasculaire/vasculaire au point de perfusion. Onpattro ne présente aucun potentiel génotoxique, carcinogène ou immunogène. En outre, aucun signe d'effet indésirable sur la fertilité ou le développement embryo-fœtal n'a été observé. Il y a eu, toutefois, des signes de toxicité maternelle chez les lapins à la plus forte dose mise à l'essai, sans effet indésirable sur le développement fœtal. Il existe un risque de transfert vers le fœtus par le placenta ou le lait, et de sérieux doutes ont été soulevés en ce qui concerne les variations du taux de vitamine A, puisque le déséquilibre du taux de vitamine A est connu pour augmenter le risque de malformations fœtales. Par conséquent, la section Mises en garde et précautions de la monographie d'Onpattro comporte des recommandations pertinentes pour les femmes en âge de procréer concernant la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Onpattro et pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement. De plus, puisque les taux sériques réduits de vitamine A sont associés à des changements oculaires indésirables, la section Mises en garde et précautions de la monographie d'Onpattro comprend une recommandation concernant la supplémentation en vitamine A.

Le programme de toxicologie d'Onpattro indique un écart faible entre l'effet thérapeutique et la manifestation de toxicité. En effet, la dose sans effet nocif observé chez les singes et les rats est établie à 0,3 mg/kg, ce qui se situe sous la dose recommandée chez l'humain et n'offre aucune marge de sécurité (selon l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps ou la surface corporelle).

Certains problèmes spécifiques du silençage génique par les ARNsi comprennent un risque d'effets non ciblés, comme la régulation dépendant d'une séquence des transcriptions imprévues et/ou l'immunostimulation. Ces problèmes ont été abordés par le promoteur grâce à une modification 2'-O-méthylcytidine de la séquence ARNsi. Semblable à d'autres formulations de nanoparticules lipidiques, Onpattro peut causer des réactions liées à la perfusion; pour cette raison, l'utilisation d'un régime de prémédication est requise, comme indiqué dans la monographie de produit Onpattro. Les études d'autoradiographie du corps entier indiquent une faible distribution du patisiran dans les autres tissus, notamment le pancréas, où la TTR sert à réguler l'homéostasie du glucose. L'importance clinique de toute régulation potentielle de la TTR pancréatique par le patisiran n'a pas été abordée dans les études non cliniques, et n'a donc pas été prise en compte durant l'examen clinique. En outre, dans les rapports d'études non cliniques, le promoteur a présenté une conclusion selon laquelle aucune différence associée au genre n'a été observée. Cependant, les études n'avaient pas la puissance nécessaire pour formuler une telle affirmation, et les conclusions relatives aux différences potentielles associées au genre ne peuvent être tirées à partir de ces données non cliniques.

La monographie de produit de Onpattro présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue de Onpattro, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Onpattro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Onpattro montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C). S'il n'est pas possible de le réfrigérer, Onpattro peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25 °C pendant un maximum de 14 jours).

Les limites proposées pour les impuretés liées au médicament sont considérées comme étant conformes.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (c.-à-d. les excipients) présents dans le produit pharmaceutique peuvent être utilisés dans les médicaments conformément au Règlement sur les aliments et drogues. Aucun des excipients utilisés dans la formulation d'Onpattro n'est d'origine humaine ou animale.

 

Date modifiée: