Sommaire des motifs de décision portant sur Vizimpro

 

Pharmacologie clinique

Le dacomitinib (l'ingrédient médicinal contenu dans Vizimpro) est un inhibiteur de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique humain (HER) (récepteur du facteur de croissance épidermique [EGFR]/HER1, HER2 et HER4) qui exerce une activité clinique en présence de mutations de l'EGFR comportant des délétions dans l'exon 19 ou la substitution L858R dans l'exon 21. Le dacomitinib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de deuxième génération qui se lie de façon sélective et irréversible aux trois récepteurs de la famille des HER, ce qui prolonge l'effet inhibiteur.

Les données de pharmacologie clinique comprenaient des rapports sur les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées auprès d'êtres humains.

Pharmacodynamie

Allongement de l'intervalle PR

Les effets du dacomitinib sur les paramètres de l'électrocardiogramme (ECG) ont été évalués au moyen d'ECG obtenus aux mêmes moments qui ont permis d'évaluer les variations par rapport à la situation de départ et aux valeurs pharmacocinétiques correspondantes chez 32 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé. Vizimpro, administré pendant 4 jours à une dose supérieure à la dose thérapeutique de 45 mg toutes les 12 heures, a été associé à une concentration sérique maximale (C_max) moyenne du dacomitinib de 96,8 ng/ml, soit une valeur similaire à la C_max moyenne à l'état d'équilibre signalée pour la dose thérapeutique de 45 mg une fois par jour administrée sans interruption jusqu'à l'atteinte de l'état d'équilibre (la C_max moyenne variait de 79,5 à 108 ng/ml).

Le dacomitinib administré à raison de 45 mg toutes les 12 heures a entraîné un allongement de l'intervalle PR à toutes les évaluations le jour 4 du traitement, les variations allant de 2,7 millisecondes (intervalle de confiance [IC] à 90 % : de 0,5 à 4,9) à 6,6 millisecondes (IC à 90 % : de 4,5 à 8,8). Aucun effet clinique significatif n'a été observé concernant l'intervalle QTc ou le complexe QRS à l'évaluation du jour 4.

Pharmacocinétique

L'état d'équilibre du dacomitinib a été atteint dans les 14 jours suivant l'administration répétée de doses uniquotidiennes de 45 mg. Le rapport d'accumulation de la moyenne géométrique estimée (coefficient de variation %) a été de 5,7 (28 %) selon l'aire sous la courbe (ASC) concentration-temps.

Absorption

Après l'administration par voie orale d'une seule dose de 45 mg de dacomitinib en comprimé, la biodisponibilité moyenne du dacomitinib est de 80 % comparativement à l'administration intraveineuse, et la concentration plasmatique maximale est atteinte après 5 à 6 heures (min.-max. : 2-24 heures).

L'administration concomitante du dacomitinib et d'un repas riche en matières grasses augmente l'exposition au dacomitinib de 14%. Cependant, les aliments ne changent pas de façon cliniquement significative la biodisponibilité du dacomitinib. Par conséquent, le dacomitinib peut être pris avec ou sans aliments. Toutefois, il est recommandé de prendre la dose dans les mêmes conditions (soit toujours à jeun ou toujours après le même type de repas) afin d'éviter toute élévation inattendue de la concentration plasmatique du dacomitinib.

Le dacomitinib est un substrat des protéines de transport membranaire, de la glycoprotéine P (gp-P) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Cependant, étant donné la biodisponibilité par voie orale de 80 %, il est peu probable que l'efflux de dacomitinib ait un effet sur l'absorption du dacomitinib.

Distribution

À la suite de l'administration intraveineuse, le dacomitinib se distribue largement dans tout l'organisme, son volume moyen de distribution à l'état d'équilibre se chiffrant à 1889 L. Lors d'évaluations in vitro chez l'humain, son taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 98 % et est indépendant de la concentration du médicament.

Métabolisme

Chez l'humain, les principales voies métaboliques du dacomitinib sont l'oxydation et la conjugaison au glutathion. Après l'administration par voie orale d'une seule dose de 45 mg de dacomitinib radiomarqué, le métabolite circulant le plus abondant a été l'O-déméthyl dacomitinib. Au cours d'évaluations biochimiques in vitro, l'activité pharmacologique de ce métabolite a été comparable à celle du dacomitinib. Le dacomitinib, l'O-déméthyl dacomitinib, un conjugué cystéinique du dacomitinib et un métabolite mono-oxygéné du dacomitinib ont été les principales substances dérivées du dacomitinib qui ont été retrouvées dans les fèces. Des études in vitro ont indiqué que le cytochrome P450 (CYP) 2D6 est la principale isoenzyme CYP contribuant à la formation de l'O-déméthyl dacomitinib, tandis que la CYP3A4 contribue à la formation d'autres métabolites oxydatifs mineurs.

Élimination

La demi-vie plasmatique du dacomitinib varie de 54 à 80 heures. Chez six hommes en bonne santé ayant reçu par voie orale une dose unique de dacomitinib radiomarqué, on a récupéré 82 % (médiane) de la substance radioactive totale administrée en l'espace de 552 heures : 79 % se sont retrouvés dans les fèces, principale voie d'élimination, et 3 % se sont retrouvés dans les urines.

Interactions médicament-médicament

L'utilisation de Vizimpro est associée à un risque d'interactions médicament-médicament. La monographie de produit Vizimpro présente une liste d'interactions médicament-médicament éventuelles ou établies. La liste des médicaments énumérés se fonde sur des études d'interactions médicamenteuses ou sur d'éventuelles interactions dont on s'attend qu'elles soient intenses et graves.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Vizimpro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique du traitement par Vizimpro administré en première intention à des patients adultes atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l'EGFR a été évaluée dans le cadre d'ARCHER 1050, une étude pivot de phase III.

Étude 1050 (ARCHER 1050)

Il s'agissait d'une étude multicentrique et multinationale menée sans insu avec répartition aléatoire, qui visait à démontrer la supériorité de Vizimpro par rapport au géfitinib sur le plan de la prolongation de la survie sans progression (SSP). Le géfitinib était considéré comme un comparateur acceptable, car il constitue l'un des traitements standards au Canada en première intention contre le CPNPC avec mutations activatrices de l'EGFR.

Au total, 452 patients ont été répartis au hasard selon une proportion de 1:1 pour recevoir soit Vizimpro à 45 mg une fois par jour, soit le géfitinib à 250 mg une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou à l'apparition d'effets toxiques intolérables. Les facteurs de stratification étaient la race (Japonais vs Chinois [de la Chine continentale] vs autres Asiatiques orientaux vs Asiatiques non orientaux) et la mutation de l'EGFR (délétion dans l'exon 19 ou mutation L858R dans l'exon 21). L'étude n'a pas été menée à l'insu en raison des différences sur le plan des stratégies de réduction des doses pour la prise en charge des effets indésirables.

Le paramètre d'évaluation principal de l'efficacité, soit la SSP, a fait l'objet d'une évaluation radiographique indépendante centralisée (ERIC) à l'insu réalisée à l'aide de la version 1.1. selon des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides). Les autres paramètres d'évaluation de l'efficacité comprenaient le taux de réponse objective (TRO), la durée de la réponse (DR) et la survie globale (SG). Au chapitre de l'analyse du paramètre principal, une procédure de validation a été utilisée pour mettre à preuve des hypothèses dans le cadre d'une approche hiérarchique visant à contrôler le FEWR (family-wise error rate) pour les analyses du paramètre principal et des principaux paramètres secondaires du TRO et de la SG. Les tests statistiques ont été faits dans l'ordre suivant : SSP, TRO, et SG. La permutation des patients jusqu'à la progression de la maladie était interdite.

Dans le groupe traité par Vizimpro, la plupart des sujets étaient des femmes (64,3 %) et l'âge médian était de 62,0 ans; 74,9 % étaient Asiatiques, 24,7 %, Blancs et 0,4 %, Noirs. La majorité des patients n'avaient jamais fumé (64,8 %) et 28,6 % étaient des ex-fumeurs. Tous les patients présentaient un indice fonctionnel Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) initial de 0 (33,0 %) ou de 1 (67,0 %), 59,0 % présentaient une délétion dans l'exon 19 et 41,0 %, une mutation L858R dans l'exon 21. La maladie était de stade IV chez la plupart des patients (92,1 %) et de stade IIIB chez 7,9 % des sujets; 99,1 % des patients n'avaient reçu aucun traitement antérieur à action générale.

Résultats relatifs au paramètre d'efficacité principal

Déterminés à l'aide d'une ERIC, les résultats de l'étude 1050 ont permis d'observer une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la SSP avec Vizimpro comparativement au géfitinib en tant que traitement de première intention des patients atteints de CPNPC localement avancé ou métastatique non résécable associé à une mutation de l'EGFR.

À la date limite de collecte des données (29 juillet 2016), 59,9 % des patients du groupe recevant Vizimpro (nombre de patients [n] = 136) et 79,6 % des patients du groupe recevant le géfitinib (n = 179) présentaient des manifestations liées à la SSP. La SSP médiane était de 14,7 mois (IC à 95 % : 11,1-16,6) dans le groupe recevant Vizimpro et de 9,2 mois (IC à 95 % : 9,1-11,0) dans le groupe recevant le géfitinib. Le rapport des risques du groupe recevant Vizimpro, comparativement à celui du groupe recevant le géfitinib, était de 0,589 (IC à 95 % : 0,469-0,799), la valeur p unilatérale (test de Mantel-Haenszel) étant < 0,0001 pour l'analyse stratifiée. Le rapport des risques établi en fonction de l'analyse non stratifiée était de 0,582 (IC à 95 % : 0,464-0,729), la valeur p unilatérale (test de Mantel-Haenszel) étant < 0,0001.

À l'exception de patients âgés de plus de 75 ans [aucune conclusion ne peut être tirée en raison de la petite taille de l'échantillon (28/227; 12,3 %)], les analyses de sous-groupes portant sur le paramètre principal concordaient globalement avec les résultats de l'analyse principale. Un énoncé de mise en garde a été ajouté à la monographie de Vizimpro pour indiquer que les analyses exploratoires n'ont révélé aucun bienfait sur le plan des paramètres de l'efficacité chez les patients âgés de plus de 75 ans traités par Vizimpro comparativement aux patients de plus de 75 ans traités par le géfitinib. En ce qui concerne le statut des patients à l'égard du tabagisme et de la mutation de l'EGFR (déterminé au moment de la répartition aléatoire à l'aide de l'évaluation approuvée par la Food and Drug Administration [FDA]), l'analyse à l'insu des sous-groupes au chapitre de la SSP réalisée à l'aide d'une ERIC favorisait généralement le groupe de traitement recevant Vizimpro, plutôt que celui recevant le géfitinib.

Pour le sous-groupe de patients non asiatiques, aucune différence cliniquement significative pour ce qui est de la SSP médiane n'a été observée entre le groupe de traitement recevant Vizimpro (9,3 mois; IC à 95 % : 5,5-12,8) et le groupe de traitement recevant le géfitinib (9,2 mois; IC à 95 % : 7,4-11,1). Bien qu'il était inférieur à 1, le rapport des risques n'était pas statistiquement significatif. Les résultats non concluants pourraient être attribuables à la petite taille des échantillons et aux grands intervalles de confiance. La proportion de patients non asiatiques qui obtenaient une réponse (complète ou partielle) au traitement était semblable dans les deux groupes de l'étude (68,4 % dans le groupe recevant Vizimpro et 67,3 % dans le groupe recevant le géfitinib). Les proportions de personnes ne répondant pas au traitement dans le sous-groupe de patients non asiatiques étaient aussi semblables dans le groupe recevant Vizimpro et (31,6 %) et celui recevant le géfitinib (32,7 %). La durée de la réponse dans le sous-groupe de patients non asiatiques était plus longue dans le groupe recevant Vizimpro (10,1 mois; IC à 95 % : 6,8-13,8) que dans le groupe recevant le géfitinib (6,6 mois; IC à 95 % : 5,2-30,4). Le rapport des risques relatif à la SSP était de 0,547 (IC à 95 % : 0,321-0,933) dans le groupe de patients non asiatiques qui répondaient au traitement et de 2,498 (IC à 95 % : 1,004-6,213) dans le groupe de patients non asiatiques qui ne répondaient pas au traitement. Globalement, ces résultats tendent encore à indiquer une efficacité accrue dans le groupe de patients non asiatiques.

Principaux paramètres secondaires de l'efficacité :

Aucune différence n'a été observée au chapitre du TRO entre les deux groupes de traitement (74,9 % pour le groupe recevant Vizimpro et 71,6 % dans le groupe recevant le géfitinib), la valeur p unilatérale étant de 0,1942. Au total, 5,3 % des réponses obtenues avec Vizimpro étaient complètes, alors que cette proportion était de 1,8 % avec le géfitinib. Étant donné que le TRO n'était pas statistiquement significatif, les procédures de tests statistiques n'ont pas été approfondies. La durée médiane de la réponse a été plus longue chez les patients traités par Vizimpro (14,8 mois; IC à 95 % : 12,0-17,4) que chez les patients traités par le géfitinib (8,3 mois; IC à 95 % : 7,4-9,2).

Stratifiée en fonction de la race et du statut mutationnel de l'EGFR, l'analyse finale de la SG réalisée au moyen d'un examen à l'insu a eu lieu à la date limite de collecte des données, qui était le 17 février 2017, soit lorsque le nombre d'événements prédéterminé a été satisfait. Au total, 220 décès (48,7 %) ont été constatés, dont 103 (45,4 %) dans le groupe recevant Vizimpro et 117 (52,0 %) dans la population en intention de traiter (ITT). Bien que les courbes de Kaplan-Meier se sont croisées deux fois, l'hypothèse relative au risque proportionnel a été maintenue. La SG médiane des patients recevant Vizimpro était de 34,1 mois (IC à 95 % : 29,5-37,7), alors qu'elle était de 26,8 mois (IC à 95 % : 23,7-32,1) chez les patients traités par le géfitinib. Le rapport des risques stratifié était de 0,760 (IC à 95 % : 0,582-0,993), la valeur p unilatérale (test de Mantel-Haenszel) étant de 0,0219. La durée médiane du suivi de la SG était de 31,1 mois dans la population en intention de traiter. Bien que la valeur p unilatérale (test de Mantel-Haenszel) du rapport des risques était inférieure à 0,05, le gain observé au chapitre de la SG n'est pas considéré comme statistiquement significatif en raison de la procédure de validation interrompue par suite de l'évaluation indépendante du TRO, ce dernier ne s'étant pas révélé statistiquement significatif. Cette valeur p est donc considérée comme nominale, et l'on ne peut prétendre à quelque signification statistique que ce soit. Les résultats au chapitre de la SG sont donc descriptifs, et les valeurs p relatives à la SG n'ont pas été incluses dans la monographie de Vizimpro.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Vizimpro a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Vizimpro (dacomitinib) est indiqué pour le traitement de première intention des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). L'analyse finale prédéterminée de la survie globale (SG) a montré que le dacomitinib a permis d'obtenir une amélioration importante et cliniquement significative de la SG, comparativement au géfitinib.

Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Vizimpro (dacomitinib) est indiqué pour le traitement de première intention des patients adultes atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique non résécable avec présence confirmée d'une mutation de type délétion dans l'exon 19 ou d'une mutation de substitution L858R.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vizimpro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique observée dans le groupe recevant Vizimpro a principalement été évaluée dans le cadre de l'étude 1050 (ARCHER 1050) décrite dans la section Efficacité clinique. Dans le cadre de l'étude 1050, 227 patients ont reçu Vizimpro à raison de 45 mg une fois par jour et 224 patients ont reçu le médicament comparateur, le géfitinib, à raison de 250 mg une fois par jour. Le paramètre de l'innocuité était le profil d'innocuité global, y compris les effets indésirables et les anomalies de laboratoire. Parmi les autres évaluations de l'innocuité, il y avait les médicaments administrés en concomitance, les signes vitaux, le poids corporel, l'indice fonctionnel ECOG, la fraction d'éjection du ventricule gauche et les résultats des ECG.

Exposition globale

La durée médiane de l'exposition au médicament dans le cadre de l'étude 1050 était de 14,5 semaines plus longue pour les patients traités par Vizimpro (66 semaines; intervalle de 0,3 à 162,7 semaines) que pour ceux traités par le géfitinib (52,1 semaines; intervalle de 0,3 à 148,3 semaines). Les patients traités par Vizimpro ont reçu un plus grand nombre de cycles de traitement que les patients traités par le géfitinib (médiane de 17,0 vs 13,0). La dose médiane était plus faible dans le groupe recevant Vizimpro que dans le groupe recevant le géfitinib (72,5 % vs 99,8 %). Les analyses de l'innocuité n'ont pas été ajustées en fonction de la plus longue durée du traitement des patients recevant Vizimpro.

Modifications du traitement

D'après la fréquence des modifications du traitement, Vizimpro s'est révélé moins tolérable que le géfitinib. La fréquence des effets indésirables nécessitant des réductions de la dose était 8 fois plus élevée dans le groupe recevant Vizimpro que dans celui recevant le géfitinib (66,1 % vs 8,0 %). Un nombre accru de patients du groupe recevant Vizimpro ont dû interrompre leur traitement en raison de la prise en charge d'effets indésirables (57,3 % vs 26,8 %). Un plus grand nombre de patients ont dû interrompre définitivement leur traitement en raison d'événements indésirables apparus en cours de traitement dans le groupe recevant Vizimpro que dans le groupe recevant le géfitinib (17,6 % vs 12,1 %). Les événements indésirables apparus en cours de traitement (≥ 1 %) ayant entraîné l'interruption du traitement par Vizimpro étaient la progression de la maladie (2,6 %), la pneumonie (2,2 %) et la dermatite acnéiforme (1,3 %).

Aperçu des effets indésirables

La majorité des patients des deux groupes de l'étude ont subi des événements indésirables apparus en cours de traitement (groupe recevant Vizimpro : 99,6 % vs groupe recevant le géfitinib : 98,2 %). Voici les systèmes, appareils ou organes pour lesquels les événements indésirables apparus en cours de traitement ont été le plus souvent observés chez les patients traités par Vizimpro : troubles gastro-intestinaux (93,4 %); troubles de la peau et du tissu sous-cutané (91,6 %); infections et infestations (79,3 %); épreuves de laboratoire (59,0 %); troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux (54,6 %); troubles généraux et réactions au point d'administration (52,0 %); troubles du métabolisme et de la nutrition (46,7 %); douleur musculosquelettique (37,0 %) et troubles psychiatriques (14,5 %).

Voici les événements indésirables apparus en cours de traitement ayant été signalés chez plus de 10 % des patients traités par Vizimpro : diarrhée (87,2 %), paronychie (61,7 %), dermatite acnéiforme (48,9 %), stomatite (43,6 %), perte d'appétit (30,8 %), sécheresse de la peau (27,8 %), perte de poids (25,6 %), alopécie (23,2 %), toux (21,1 %), prurit (19,8 %), élévation du taux d'alanine aminotransférase ([ALAT] 19,4 %), nausées (18,9 %), conjonctivite (18,9 %), élévation du taux d'aspartate aminotransférase ([ASAT] 18,5 %), éruptions cutanées (17,6 %), érythrodysesthésie palmoplantaire (14,5 %), douleur aux membres (13,7 %), dyspnée (13,2 %), constipation (12,8 %), asthénie (12,8 %), ulcération buccale (12,3 %), rash maculopapuleux (12,3 %), infections des voies respiratoires supérieures (12,3 %), douleur musculosquelettique (11,5 %), dermatite (11,0 %), et insomnie (10,6 %).

Effets indésirables de grade 3 ou 4

Les patients traités par Vizimpro ont subi des événements indésirables apparus en cours de traitement de grade supérieur à 3 à une fréquence accrue par rapport aux patients traités par le géfitinib (61,6 % vs 38,8 %); or, la plupart des effets indésirables subis dans les deux groupes d'étude étaient de grade 3 (51,1 % dans le groupe recevant Vizimpro et 29,9 % dans le groupe recevant le géfitinib). La majorité des événements indésirables apparus en cours de traitement de grade 3 étaient considérés comme liés au traitement (47,1 % avec Vizimpro vs 29,9 % avec le géfitinib). Les effets indésirables de grade 3 signalés chez les patients traités par Vizimpro comprenaient ceux qui suivent : dermatite acnéiforme (13,7 %), diarrhée (8,4 %), paronychie (7,5 %), éruptions cutanées (4,4 %), rash maculopapuleux (4,4 %), hypokaliémie (4,0 %), éruptions pustulaires (3,5 %), stomatite (3,5 %), perte d'appétit (3,1 %), asthénie (2,2 %), diminution de la numération lymphocytaire (2,2 %), épanchement pleural (2,2 %), perte de poids (2,2 %), élévation du taux d'ALAT (0,9 %) et anémie (0,9 %). Les événements indésirables apparus en cours de traitement de grade 3 qui suivent se sont produits plus fréquemment chez les patients recevant le géfitinib : élévation du taux d'ALAT (8,5 %), anémie (2,2 %) et élévation du taux d'ASAT (4,0 %).

Effets indésirables de grade 5

Les décès survenus dans les 28 jours suivant la dernière dose administrée ont été signalés en tant qu'événements indésirables mortels apparus en cours de traitement. Dans les deux groupes de l'étude, la plupart des décès sont survenus plus de 28 jours après l'administration de la dernière dose du médicament. L'incidence des décès dans les 28 jours suivant l'administration de la dernière dose était comparable dans les deux groupes (9,3 % dans le groupe recevant Vizimpro et 8,5 % dans le groupe recevant le géfitinib). Un moins grand nombre de décès toutes causes confondues sont survenus dans le groupe recevant Vizimpro que dans le groupe recevant le géfitinib plus de 28 jours après l'administration de la dernière dose du médicament (24,2 % vs 32,1%).

Des événements indésirables apparus en cours de traitement de grade 5 sont survenus chez 9,7 % des patients traités par Vizimpro et 8,9 % des patients recevant le géfitinib. Voici les événements indésirables apparus en cours de traitement qui ont entraîné un décès dans le groupe recevant Vizimpro : progression de la maladie, pneumonie, diarrhée, et insuffisance respiratoire.

Anomalies de laboratoire

Dans le groupe recevant Vizimpro, les effets indésirables suivants sont passés à un grade 3 : hypokaliémie (5,7 %), hypermagnésémie (3,1 %), hyponatrémie (2,6 %), élévation du taux d'ALAT (1,3 %), hypocalcémie (1,3 %), élévation du taux de phosphatase alcaline (0,9 %), hyperglycémie (0,9 %), hypomagnésémie (0,9 %), élévation du taux d'ASAT (0,4 %), élévation du taux de bilirubine (0,4 %), hypercalcémie (0,4 %).

On a signalé le passage des effets indésirables suivants à un grade 4 : hypoglycémie (0,4 %), hypokaliémie (0,9 %) et hyponatrémie (0,4 %).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vizimpro approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.