Sommaire des motifs de décision portant sur Zirabev

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Zirabev est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Zirabev

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Zirabev, un produit dont l’ingrédient médicinal est bévacizumab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2024-03-08

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02489430 - 100 mg/4 ml (25 mg/ml), bévacizumab, solution administrée par voie intraveineuse

DIN 02489449 - 400 mg/16 ml (25 mg/ml), bévacizumab, solution administrée par voie intraveineuse

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

SPDN Nº 277377

2023-07-19

Délivrance d’un AC 2023-10-19

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP pour l'aligner sur celle du médicament biologique de référence, Avastin. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Posologie et administration de la MP. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 269160

2022-11-30

Délivrance d’un AC 2023-03-28

Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP pour l'aligner sur celle du médicament biologique de référence, Avastin. Les changements font suite à la lettre d'annonce de Santé Canada, du 31 octobre 2022, concernant les anévrismes, dissections et rupture artériels (y compris aortiques). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Effets indésirables de la MP. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 262607

2022-03-21

Délivrance d’un AC 2022-10-24

Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour établir les conditions du processus de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.

PM Nº 256956

2021-09-23

Délivrance d’une LNO 2021-11-30

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour les changements aux spécifications relatives à la libération du produit médicamenteux ou à la durée de conservation. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 252359

2021-05-04

Délivrance d’une LNO 2021-06-17

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour prolonger la durée de conservation en cours d’utilisation du produit médicamenteux dilué dans les sacs de perfusion. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PDN Nº 217524

2018-06-22

Délivrance d’un AC 2021-01-05

La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré relatif à la Présentation de drogue nouvelle.

PM Nº 241314

2020-07-02

Délivrance d’une LNO 2020-10-08

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour l’ajout d’une nouvelle classe de produit dans un site de fabrication. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 235008

2020-01-09

Lettre d'annulation reçue 2020-02-21

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour mettre à jour la MP avec de nouvelles informations sur l'innocuité. Santé Canada a jugé que les changements n'étaient pas nécessaires, et le promoteur a annulé la présentation

PM Nº 234975

2020-01-08

Lettre d'annulation reçue 2020-02-21

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour mettre à jour la MP avec de nouvelles informations sur l'innocuité. Santé Canada a jugé que les changements n'étaient pas nécessaires, et le promoteur a annulé la présentation.

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DINs 02489430, 02489449)

Sans objet

Date de la première vente : 2019-09-25

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 218183

2018-07-13

Délivrance d’un AC 2019-06-14

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Zirabev

SMD émis le : 2019-11-15

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Zirabev.

Bevacizumab

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02489430 - 100 mg/4 ml (25 mg/ml), solution administrée par voie intraveineuse
  • DIN 02489449 - 400 mg/16 ml (25 mg/ml), solution administrée par voie intraveineuse

Pfizer Canada ULC

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 218183

 

Le 14 juin 2019, Santé Canada a émis à l'intention de Pfizer Canada ULC un avis de conformité (AC) pour Zirabev, un produit biosimilaire à Avastin (le médicament biologique de référence). Les termes médicament biologique biosimilaire et médicament biosimilaire sont utilisés par Santé Canada pour décrire les versions ultérieures d'un produit biologique innovateur dont la similarité à un médicament biologique de référence a été démontrée. Au Canada, les médicaments biologiques biosimilaires étaient précédemment dénommés « produits biologiques ultérieurs ». Zirabev et Avastin contiennent tous deux une version fortement similaire de l'ingrédient médicinal, bévacizumab.

Lorsqu'une autorisation de mise en marché est délivrée pour un médicament biosimilaire, cela signifie que le produit est fortement similaire au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité et qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre les deux produits sur les plans de l'efficacité et de l'innocuité. Le poids de la preuve en matière de similarité biologique repose sur les résultats d'études structurelles et fonctionnelles; les programmes d'évaluation cliniques et non cliniques sont conçus pour couvrir les zones potentielles d'incertitude résiduelles. La détermination finale de la similarité est fondée sur l'ensemble de la présentation, notamment sur les données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques.

La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées.

Pour de plus amples renseignements sur l'autorisation des produits biologiques similaires, veuillez consulter le site Web de Santé Canada consacré aux Médicaments biologiques similaires.

Dans cette présentation de drogue, Avastin est le médicament biologique de référence. La similarité entre Zirabev et Avastin a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a demandé l'autorisation de quatre des indications de Zirabev actuellement homologuées pour Avastin.

L'autorisation de mise en marché de Zirabev s'est appuyée sur les données soumises sur la qualité (chimie et fabrication) et sur la similarité démontrée entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La similarité a été établie à la lumière de données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Zirabev est fortement similaire à celui du médicament biologique de référence quant aux indications suivantes (qui comprennent les mises en garde pertinentes) :

  • cancer colorectal métastatique

    Zirabev est indiqué en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du côlon ou du rectum.

    Il faut tenir compte des lignes directrices actuelles sur le niveau de diligence à respecter dans le traitement du cancer colorectal.

    Veuillez consulter la section Interactions médicament-médicament de la monographie de Zirabev pour obtenir plus de renseignements sur l'emploi de Zirabev en association avec l'irinotécan.

    Pour plus d'information sur l'irinotécan, le 5-fluorouracile et la leucovorine, veuillez consulter les monographies respectives de ces produits, plus précisément la section Posologie et administration pour des recommandations sur les ajustements posologiques.
     
  • cancer du poumon non à petites cellules localement avancé, métastatique ou récidivant

    Zirabev est indiqué en association avec une chimiothérapie par le carboplatine et le paclitaxel dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non squameux et non à petites cellules avancé, métastatique ou récidivant, quand il s'agit d'un carcinome non résécable.
     
  • cancer épithélial de l'ovaire, cancer des trompes de Fallope et cancer péritonéal primaire, récidivants et résistants aux sels de platine

    Zirabev, en association avec le paclitaxel, le topotécan ou la doxorubicine liposomale pégylée, est indiqué dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, d'un cancer des trompes de Fallope ou d'un cancer péritonéal primaire, récidivants et résistants aux sels de platine, qui n'avaient pas reçu plus de deux schémas de chimiothérapie. Ces patientes ne doivent pas avoir reçu de traitement préalable ciblant le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire, y compris Zirabev. L'efficacité du bévacizumab dans le cancer épithélial de l'ovaire, le cancer des trompes de Fallope ou le cancer péritonéal primaire, récidivants et résistants aux sels de platine, est basée sur une étude menée chez des patientes dont la maladie avait progressé dans les six mois suivant le plus récent schéma de chimiothérapie avec des sels de platine comportant au moins quatre cycles complets de traitement par sels de platine. On a noté une amélioration significative sur le plan statistique de la survie sans progression. Aucun avantage quant à la survie globale n'a été démontré avec le bévacizumab.
     
  • gliome malin (grade IV de l'Organisation mondiale de la Santé) - glioblastome

    Zirabev, en association avec la lomustine, est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un glioblastome, en cas de récidive ou de progression de la maladie après un traitement préalable.

    L'efficacité du bévacizumab contre le glioblastome récidivant se justifie par l'amélioration de la survie sans progression, mais l'amélioration de la survie globale n'a pas été démontrée lors de l'étude EORTC 26101.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Zirabev est un médicament antinéoplasique autorisé dans le traitement des maladies suivantes (les indications comprennent les mises en garde pertinentes) :

  • cancer colorectal métastatique

    Zirabev est indiqué en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du côlon ou du rectum.

    Il faut tenir compte des lignes directrices actuelles sur le niveau de diligence à respecter dans le traitement du cancer colorectal.

    Veuillez consulter la section Interactions médicament-médicament de la monographie de Zirabev pour obtenir plus de renseignements sur l'emploi de Zirabev en association avec l'irinotécan.

    Pour plus d'information sur l'irinotécan, le 5-fluorouracile et la leucovorine, veuillez consulter les monographies respectives de ces produits, plus précisément la section Posologie et administration pour des recommandations sur les ajustements posologiques.
     
  • cancer du poumon non à petites cellules localement avancé, métastatique ou récidivant

    Zirabev est indiqué en association avec une chimiothérapie par le carboplatine et le paclitaxel dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non squameux et non à petites cellules avancé, métastatique ou récidivant, quand il s'agit d'un carcinome non résécable.
     
  • cancer épithélial de l'ovaire, cancer des trompes de Fallope et cancer péritonéal primaire, récidivants et résistants aux sels de platine

    Zirabev, en association avec le paclitaxel, le topotécan ou la doxorubicine liposomale pégylée, est indiqué dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, d'un cancer des trompes de Fallope ou d'un cancer péritonéal primaire, récidivants et résistants aux sels de platine, qui n'avaient pas reçu plus de deux schémas de chimiothérapie. Ces patientes ne doivent pas avoir reçu de traitement préalable ciblant le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), y compris Zirabev. L'efficacité du bévacizumab dans le cancer épithélial de l'ovaire, le cancer des trompes de Fallope ou le cancer péritonéal primaire, récidivants et résistants aux sels de platine, est basée sur une étude menée chez des patientes dont la maladie avait progressé dans les six mois suivant le plus récent schéma de chimiothérapie avec des sels de platine comportant au moins quatre cycles complets de traitement par sels de platine. On a noté une amélioration significative sur le plan statistique de la survie sans progression. Aucun avantage quant à la survie globale n'a été démontré avec le bévacizumab.
     
  • gliome malin (grade IV de l'Organisation mondiale de la Santé) - glioblastome

    Zirabev, en association avec la lomustine, est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un glioblastome, en cas de récidive ou de progression de la maladie après un traitement préalable.

    L'efficacité du bévacizumab contre le glioblastome récidivant se justifie par l'amélioration de la survie sans progression, mais l'amélioration de la survie globale n'a pas été démontrée lors de l'étude EORTC 26101.

Zirabev est un médicament biologique similaire à Avastin. Ces deux médicaments contiennent le même ingrédient médicinal, le bévacizumab, anticorps monoclonal humanisé recombinant qui se lie sélectivement au VEGF humain et en neutralise l'activité biologique.

La similarité entre Zirabev et le médicament de référence Avastin a été établie à partir d'études comparatives structurelles et fonctionnelles, d'études comparatives non cliniques, d'une étude comparative de pharmacocinétique menée chez des volontaires de sexe masculin en bonne santé et d'une étude comparative sur l'efficacité et l'innocuité menée chez des patients atteints d'un cancer du poumon non squameux et non à petites cellules avancé, conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Zirabev est contre-indiqué chez :

  • les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, à tout produit à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout autre anticorps recombinant humain ou humanisé, ou à l'un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant;
  • les patients présentant des métastases non traitées touchant le système nerveux central.

L'innocuité et l'efficacité de Zirabev chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication de Zirabev chez les enfants.

Au cours des essais cliniques à répartition aléatoire, les sujets de plus de 65 ans ont présenté un risque plus élevé de manifestations thromboemboliques artérielles (y compris les accidents vasculaires cérébraux, les accidents ischémiques transitoires et les infarctus du myocarde), de leucopénie de grade 3 ou 4, de neutropénie, de thrombopénie, de protéinurie, de diarrhée et de fatigue pendant le traitement par le bévacizumab que les sujets de 65 ans ou moins Il faut peser soigneusement les risques et avantages de l'administration de Zirabev aux patients de plus de 65 ans avant d'instaurer le traitement.

Zirabev a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Zirabev (bévacizumab à 25 mg/ml) est présenté sous forme de solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient de l'acide éthylènediaminetétracétique (dihydrate) (EDTA), du polysorbate 80, de l'hydroxyde de sodium, de l'acide succinique, du sucrose et de l'eau pour injection.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication), non clinique et clinique.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Zirabev approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Zirabev a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Zirabev est fortement similaire à celui du médicament biologique de référence Avastin dans le traitement du cancer colorectal métastatique, du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé, métastatique ou récidivant, du cancer épithélial de l'ovaire, du cancer des trompes de Fallope et du cancer péritonéal primaire, récidivants et résistants aux sels de platine, ainsi que du gliome malin (grade IV de l'Organisation mondiale de la Santé [OMS]) - glioblastome. La similarité entre Zirabev et Avastina été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Zirabev est considéré comme étant un produit biologique similaire à Avastin. Au Canada, Avastin est autorisé dans le traitement du cancer colorectal métastatique; du cancer du poumon non à petites cellules localement avancé, métastatique ou récidivant; du cancer épithélial de l'ovaire, du cancer des trompes de Fallope et du cancer péritonéal primaire, récidivants et sensibles aux sels de platine; du cancer épithélial de l'ovaire, du cancer des trompes de Fallope et du cancer péritonéal primaire, récidivants et résistants aux sels de platine; et du gliome malin (grade IV de l'OMS) - glioblastome.

La présentation de drogue nouvelle déposée pour Zirabev demandait l'autorisation pour quatre des cinq indications et des utilisations cliniques actuellement autorisées d'Avastin. L'autorisation des indications demandées est fondée sur la similarité démontrée entre Zirabev et le médicament biologique de référence.

D'après les études comparatives structurelles et fonctionnelles, les attributs qualitatifs du médicament biosimilaire et du médicament biologique de référence ont été jugés très similaires.

Pour appuyer la comparabilité clinique de Zirabev et d'Avastin, le promoteur a fourni des données probantes sur la similarité pharmacocinétique entre Zirabev et Avastin chez des volontaires de sexe masculin en bonne santé. Le promoteur a aussi fourni les résultats d'une étude de phase III à répartition aléatoire et à double insu visant à démontrer l'équivalence de Zirabev en association avec le paclitaxel et le carboplatine versus Avastin en association avec le paclitaxel et le carboplatine comme traitement de première intention chez les patients atteints d'un cancer du poumon non squameux et non à petites cellules avancé. L'étude a atteint son paramètre d'efficacité principal en démontrant une similarité relative au taux de réponse objective. Le taux de réponse objective rapporté, déterminé dans le cadre d'un examen local utilisant les Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) [Critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides], version 1.1 (RECIST v1.1) dans la population en intention de traiter, était de 45,3 % et de 44,6 % dans les groupes Zirabev et Avastin, respectivement. L'intervalle de confiance (IC) à 95 % du ratio de risques (RR) de Zirabev versus Avastin relatif au taux de réponse objective (RR = 1,01; IC à 95 % [0,863 à 1,193]) était compris entièrement dans la plage prédéterminée (0,729 à 1,371). Aucune différence significative sur le plan clinique n'a été décelée dans les résultats de l'évaluation comparative de l'innocuité ou de l'immunogénicité.

Zirabev a présenté un profil d'innocuité comparable à celui d'Avastin, le produit de référence. Par conséquent, la section Effets indésirables de la monographie du produit biosimilaire est fondée sur l'expérience clinique acquise avec le médicament biologique de référence. De plus, comme pour Avastin, un encadré sur les mises en garde et précautions importantes a été ajouté à la monographie de Zirabev pour faire état des rapports d'effets indésirables graves, localisés et généraux, associés à un emploi intravitréen non autorisé, aux perforations gastro-intestinales, aux complications de la cicatrisation des plaies et aux hémorragies.

Pfizer Canada ULC a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Zirabev. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Zirabev a été accepté.

De façon générale, les bienfaits thérapeutiques de Zirabev dans les indications autorisées devraient être comparables aux bienfaits connus du médicament biologique de référence, Avastin, et sont jugés supérieurs aux risques. L'information figurant sur l'étiquette du produit et une surveillance adéquate permettent de gérer les problèmes d'innocuité cernés. Des mises en garde et précautions figurent dans la monographie de Zirabev pour faire état des problèmes d'innocuité qui ont été soulevés.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication), non clinique et clinique.

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Zirabev?

 

Étapes importantes de la présentation: Zirabev

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2017-05-31
Dépôt de la présentation : 2018-07-13
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2018-08-17
Examen  
Évaluation sur place : 2019-01-21 - 2019-01-25
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : 2019-04-23
Évaluation de la qualité terminée : 2019-06-10
Évaluation clinique/médicale terminée : 2019-06-10
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : 2019-06-12
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : 2019-06-14

 

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

Il incombe au promoteur de Zirabev de surveiller le profil d'innocuité de ce produit biosimilaire après sa mise en marché. Il devra également surveiller la monographie de produit du médicament biologique de référence à la recherche de signaux d'alarme en matière d'innocuité qui pourraient avoir des répercussions sur le produit biosimilaire ainsi que mettre à jour la monographie de produit de Zirabev afin de tenir compte de ces alarmes, le cas échéant. Les nouveaux problèmes d'innocuité initialement détectés avec le produit biosimilaire, le médicament biologique de référence ou d'autres agents biologiques contenant le même ingrédient médicinal ne concerneront pas nécessairement à la fois le médicament biosimilaire et le médicament de référence. Pour de plus amples renseignements à ce sujet, veuillez consulter la Fiche de renseignements : Médicaments biosimilaires.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs d'ordre qualitatif

 

Zirabev a été mis au point en tant que médicament biosimilaire au médicament biologique de référence Avastin. Dans le cas des médicaments biosimilaires, le poids de la preuve repose sur des études comparatives structurelles et fonctionnelles. En plus d'un ensemble de données habituellement présenté en appui à un nouveau médicament biologique ordinaire concernant ses caractéristiques chimiques et sa fabrication, la présentation d'un produit biosimilaire comprend des données exhaustives démontrant sa similarité avec le médicament biologique de référence.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

Une évaluation à trois volets de la similarité a été faite d'après des lots d'Avastin provenant de l'Union européenne (Avastin-EU), des lots d'Avastin provenant des États-Unis (Avastin-US) et des lots de Zirabev.

L'étude sur la biosimilarité visait à évaluer diverses caractéristiques, y compris les propriétés physicochimiques, l'activité biologique, les profils de pureté et d'impuretés ainsi que les profils de stabilité, y compris le profil de dégradation forcée. Les attributs qualitatifs ont été identifiés et évalués pour déterminer leur incidence potentielle sur l'activité, les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, l'innocuité, l'immunogénicité ainsi que leur pertinence quant à l'établissement de la biosimilarité.

Les résultats des études sur la biosimilarité démontrent que Zirabev a une structure primaire identique à celle d'Avastin et une structure d'ordre supérieur, des modifications post-traductionnelles et une puissance très semblables à celles d'Avastin.

Des différences ont été observées quant aux variants de charge et à la pureté. Les lots de Zirabev ont un taux plus faible de fragments d'espèces de masse moléculaire élevée et des taux plus élevés d'espèces de base. Cependant, il a été déterminé que ces différences n'avaient aucune incidence sur la puissance de Zirabev et n'étaient probablement pas significatives sur le plan clinique.

Des études comparatives sur la stabilité et la dégradation forcée menées dans diverses conditions de contraintes ont produit des profils de dégradation similaires pour Zirabev, Avastin-US et Avastin-EU, ce qui vient appuyer davantage la similarité des trois produits.

Regroupés, ces résultats indiquent que Zirabev est très semblable à Avastin-US et appuient les exigences en matière de qualité pour considérer Zirabev comme biosimilaire à Avastin.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le bévacizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de la sous-classe d'immunoglobulines G 1 kappa (IgG1κ) composé de deux chaînes lourdes identiques et de deux chaînes légères identiques. La masse moléculaire est d'environ 149 000 Da. L'anticorps se lie sélectivement au facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) humain et inhibe la liaison du VEGF à ses récepteurs, FLT-1 et KDR, à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF réduit la vascularisation des tumeurs, ce qui a pour effet d'inhiber la croissance tumorale.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le bévacizumab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies et acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

La substance pharmaceutique (bévacizumab) est produite par une technologie de l'acide désoxyribonucléique recombinant à l'aide d'un système d'expression dans les cellules mammifères (culture de cellules provenant d'ovaires de hamster chinois). La culture de cellules finale est récoltée, clarifiée, puis purifiée en suivant des étapes de chromatographie. L'inactivation et la clairance virales sont obtenues en utilisant un faible pH, une chromatographie par échange d'anions et la nanofiltration. Après la purification, la substance pharmaceutique principale est filtrée dans les contenants de substance pharmaceutique en attendant la disposition du lot de production.

Le médicament, Zirabev, est fabriqué selon les méthodes courantes de production des produits de protéines aseptiques, qui comprennent la stérilisation par filtration de la solution en vrac, le remplissage aseptique de flacons en verre stériles et la fermeture au moyen de bouchons en caoutchouc stériles. Zirabev est un concentré liquide, sans agent de conservation, à usage unique pour perfusion contenant 25 mg/ml de bévacizumab. Les formats de Zirabev à 400 mg/16 ml et à 100 mg/4 ml (les deux contenant 25 mg/ml de bévacizumab) sont fabriqués selon le même processus et les mêmes vérifications. Les seules différences entre les formats sont le volume de remplissage et la taille du système récipient-fermeture. Les autres étapes de fabrication et paramètres du processus restent les mêmes.

La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont validés et sont considérés comme dûment contrôlés à l'intérieur des limites justifiées.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont acceptables selon le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du bévacizumab avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH).

Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, des lots de produit final fabriqués consécutivement ont été testés à l'aide d'un sous-ensemble de méthodes de mise en circulation. Le processus d'analyse a confirmé que les méthodes utilisées à l'interne sont acceptables pour l'usage prévu et qu'elles appuient la recommandation d'examen de la qualité.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée pour la substance médicamenteuse est bien étayée et est jugée satisfaisante. La durée de conservation de 36 mois proposée pour Zirabev est jugée acceptable lorsqu'il est conservé à une température de 2 à 8 °C et à l'abri de la lumière.

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

L'évaluation sur place (ESP) des installations responsables de la fabrication et les tests sur la substance pharmaceutique effectués par Santé Canada ont donné un résultat satisfaisant.

D'après le score obtenu à l'ESP du risque, il n'a pas été jugé nécessaire de faire une ESP de l'installation de fabrication du médicament.

Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Des analyses d'échantillons liquides de culture pré-récolte sont effectuées sur chaque lot pour vérifier l'absence de microorganismes adventices (biocontamination, mycoplasmes et virus) et des limites appropriées sont fixées. Les différentes étapes du procédé de purification visant à éliminer et rendre inactifs les virus sont adéquatement validées.

Les matières premières biologiques viennent de sources présentant un risque minime d'encéphalopathie spongiforme transmissible et sont donc jugées acceptables pour la production de Zirabev.

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

En ce qui concerne les produits biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

La base de données non cliniques soumise pour Zirabev satisfait aux exigences relatives aux études non cliniques sur les produits biosimilaires qui sont énoncées dans la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Aucune différence fonctionnelle significative sur le plan biologique entre Zirabev et Avastin provenant des États-Unis (Avastin-US) ou Zirabev et Avastin provenant de l'Union européenne (Avastin-EU) n'a été observée dans le cadre d'étude sur la pharmacologie visant à comparer la liaison au facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), l'inhibition de la croissance cellulaire et l'absence de fonction effectrice médiée par le fragment Fc. Une étude comparative sur la toxicité de doses répétées menée pendant quatre semaines chez de jeunes macaques de Buffon a démontré des profils de toxicocinétique et de toxicologie comparables entre Zirabev et Avastin. Les résultats non cliniques appuient la similarité entre Zirabev et Avastin.

La monographie de produit de Zirabev présente les résultats des études non cliniques. À la lumière de l'utilisation prévue de Zirabev, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zirabev approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs cliniques de la décision

 

La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées. Par conséquent, il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications.

En ce qui concerne les produits biosimilaires, le but des programmes d'études cliniques est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence. Le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

Études pharmacocinétiques comparatives

L'ingrédient médicinal de Zirabev (bévacizumab) est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui se lie sélectivement au facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) humain et en neutralise l'activité biologique. Le bévacizumab inhibe la liaison du VEGF à ses récepteurs, FLT-1 et KDR, à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF réduit la vascularisation des tumeurs, ce qui a pour effet d'inhiber la croissance tumorale.

Le promoteur a soumis des données d'une étude de phase I comparative sur la pharmacocinétique (B7391001) à trois groupes parallèles menée auprès de 97 sujets de sexe masculin en bonne santé. L'étude comprenait trois ensembles de profils pharmacocinétiques complets dans le temps pour une seule dose de 5 mg/kg du médicament à l'essai et du médicament de référence (Zirabev et des produits à base de bévacizumab provenant de l'Union européenne [bévacizumab-EU] et des États-Unis [bévacizumab-US]) administrée par perfusion intraveineuse. Dans toutes les comparaisons, les ratios estimés de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps à partir du temps 0 jusqu'à la dernière concentration quantifiable (ASCt) et la concentration sérique maximale observée (Cmax) satisfaisaient aux critères prédéterminés acceptés relatifs à la similarité pharmacocinétique de 80,0 % à 125,0 %.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zirabev approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comparaison de l'efficacité, de l'innocuité et de l'immunogénicité cliniques

L'efficacité, l'innocuité et l'immunogénicité cliniques de Zirabev ont été comparées à celles d'Avastin, le médicament biologique de référence, dans le cadre d'un essai clinique comparatif (étude B7391003).

L'étude B7391003 était un essai multicentrique à répartition aléatoire et à double insu visant à déterminer si Zirabev est équivalent à Avastin dans le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de type non épidermoïde au stade avancé (non résécable, localement avancé, récidivant ou métastatique). En tout, 719 patients ont été inscrits à l'étude. Les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules sont considérés comme une population sensible permettant de déceler les différences significatives sur le plan clinique entre les groupes de traitement dans l'analyse du taux de réponse objective.

Les patients ont été répartis aléatoirement (1:1) de façon à recevoir 15 mg/kg de Zirabev ou d'Avastin en association avec le paclitaxel (à raison de 200 mg/m2) et le carboplatine (aire sous la courbe [ASC] de la concentration en fonction du temps de 6) une fois toutes les trois semaines sur au moins quatre cycles et pas plus de six cycles, puis le bévacizumab en insu en monothérapie jusqu'à la progression de la maladie, la survenue d'une toxicité inacceptable ou le retrait de l'étude. Le paramètre d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) (déterminée par l'investigateur) d'après la meilleure réponse globale (MRG) obtenue à la 19e semaine, laquelle était ensuite confirmée 6 semaines plus tard, conformément à la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) [Critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides]. Les résultats des paramètres d'évaluation de l'innocuité et de l'immunogénicité étaient fondés sur les données analysées à 55 semaines.

Le taux de réponse objective était de 45,3 % et de 44,6 % dans les groupes Zirabev et Avastin, respectivement. L'étude a atteint son paramètre d'évaluation principal de l'efficacité en démontrant que l'intervalle de confiance (IC) à 95 % du ratio de risques (RR) de Zirabev versus Avastin relatif au taux de réponse objective (RR = 1,01, IC à 95 % [0,863 à 1,193]) était compris entièrement dans la plage prédéterminée (0,729 à 1,371).

La population faisant l'objet de l'analyse de l'innocuité comprenait 356 patients qui ont reçu Zirabev et 358 patients qui ont reçu Avastin. La proportion de patients ayant présenté des événements indésirables apparus en cours de traitement (96,6 % versus 96,9 %), de grade 3 à 5 (48 % versus 48 %), de grade 5 (5,9 % versus 6,7 %) et graves (22,8 % versus 22,3 %) était comparable entre les groupes Zirabev et Avastin. Une proportion comparable de patients sont décédés dans chaque groupe de traitement (40,2 % dans le groupe Zirabev et 41,3 % dans le groupe Avastin).

La proportion de patients qui a abandonné le traitement en raison d'événements indésirables apparus en cours de traitement était aussi comparable entre les deux groupes de traitement (23,9 % dans le groupe Zirabev et 24,0 % dans le groupe Avastin). La proportion de patients qui a abandonné le traitement par le bévacizumab en raison d'événements indésirables apparus en cours de traitement était plus élevée dans le groupe Zirabev (17,7 %) que dans le groupe Avastin (13,7 %); la différence n'était pas jugée significative sur le plan clinique.

Les événements indésirables d'intérêt particulier étaient aussi comparables entre les groupes Zirabev et Avastin. Ces événements comprenaient des accidents thromboemboliques artériels (2,2 % versus 2,0 %), des troubles cardiaques (8,1 % versus 8,1 %), de l'insuffisance cardiaque congestive (1,1 % versus 2,5 %), de l'hypertension (grade ≥ 3) (9,6 % versus 8,9 %), de la protéinurie ou un syndrome néphrotique (7,9 % versus 9,5 %), des événements thromboemboliques veineux (3,7 % versus 3,1 %), une perforation gastro-intestinale (0 % versus 0,8 %) et des complications de la cicatrisation des plaies (0,3 % versus 0 %). Bien que le pourcentage de patients présentant des manifestations hémorragiques (saignements) ait été un peu plus faible dans le groupe Zirabev (23,3 % versus 19,3 % dans le groupe Avastin), cette différence n'était pas jugée significative sur le plan clinique, car elle était peu marquée et due surtout à des événements de grades 1 et 2.

En tout, six patients (1,7 %) du groupe Zirabev et sept patients (2,0 %) du groupe Avastin ont obtenu un résultat positif au dépistage des anticorps anti-médicament pendant l'étude. Des anticorps neutralisants ont été décelés chez un patient du groupe Zirabev et chez trois patients du groupe Avastin. Aucun effet apparent du taux d'anticorps anti-médicament sur l'innocuité ou l'efficacité n'a pu être établi en raison du nombre limité de patients qui ont présenté des anticorps anti-bévacizumab. La faible proportion de patients présentant des anticorps anti-médicament correspond aux données historiques indiquant que le bévacizumab a un faible potentiel immunogène.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Zirabev est considéré comme comparable à celui établi pour Avastin, le médicament biologique de référence. Les préoccupations relatives à l'innocuité sont bien présentées dans l'encadré « Mises en garde et précautions importantes » et dans la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit de Zirabev, tout comme c'est le cas pour la monographie de produit d'Avastin.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zirabev approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Indications

Zirabev est considéré comme étant un agent biologique similaire à Avastin, le médicament biologique de référence. Avastin est autorisé et commercialisé au Canada pour plusieurs indications et usages cliniques. Avastin est autorisé dans le traitement du cancer colorectal métastatique; du cancer du poumon non à petites cellules localement avancé, métastatique ou récidivant; du cancer épithélial de l'ovaire, du cancer des trompes de Fallope et du cancer péritonéal primaire, récidivants et sensibles aux sels de platine; du cancer épithélial de l'ovaire, du cancer des trompes de Fallope et du cancer péritonéal primaire, récidivants et résistants aux sels de platine; et du gliome malin (grade IV de l'Organisation mondiale de la Santé [OMS]) - glioblastome.

Dans le cadre de cette présentation de médicament, le promoteur a demandé que Zirabev soit autorisé pour quatre des indications d'Avastin.

Zirabev est autorisé dans le traitement des maladies suivantes (les indications comprennent les mises en garde pertinentes) :

  • cancer colorectal métastatique

    Zirabev est indiqué en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du côlon ou du rectum.

    Il faut tenir compte des lignes directrices actuelles sur le niveau de diligence à respecter dans le traitement du cancer colorectal.

    Veuillez consulter la section Interactions médicament-médicament de la monographie de Zirabev pour obtenir plus de renseignements sur l'emploi de Zirabev en association avec l'irinotécan.

    Pour plus d'information sur l'irinotécan, le 5-fluorouracile et la leucovorine, veuillez consulter les monographies respectives de ces produits, plus précisément la section Posologie et administration pour des recommandations sur les ajustements posologiques.
     
  • cancer du poumon non à petites cellules localement avancé, métastatique ou récidivant

    Zirabev est indiqué en association avec une chimiothérapie par le carboplatine et le paclitaxel dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon non squameux et non à petites cellules avancé, métastatique ou récidivant, quand il s'agit d'un carcinome non résécable.
     
  • cancer épithélial de l'ovaire, cancer des trompes de Fallope et cancer péritonéal primaire, récidivants et résistants aux sels de platine

    Zirabev, en association avec le paclitaxel, le topotécan ou la doxorubicine liposomale pégylée, est indiqué dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, d'un cancer des trompes de Fallope ou d'un cancer péritonéal primaire, récidivants et résistants aux sels de platine, qui n'avaient pas reçu plus de deux schémas de chimiothérapie. Ces patientes ne doivent pas avoir reçu de traitement préalable ciblant le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), y compris Zirabev. L'efficacité du bévacizumab dans le cancer épithélial de l'ovaire, le cancer des trompes de Fallope ou le cancer péritonéal primaire, récidivants et résistants aux sels de platine, est basée sur une étude menée chez des patientes dont la maladie avait progressé dans les six mois suivant le plus récent schéma de chimiothérapie avec des sels de platine comportant au moins quatre cycles complets de traitement par sels de platine. On a noté une amélioration significative sur le plan statistique de la survie sans progression. Aucun avantage quant à la survie globale n'a été démontré avec le bévacizumab.
     
  • Gliome malin (grade IV de l'Organisation mondiale de la Santé) - glioblastome

    Zirabev, en association avec la lomustine, est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un glioblastome, en cas de récidive ou de progression de la maladie après un traitement préalable.

    L'efficacité du bévacizumab contre le glioblastome récidivant se justifie par l'amélioration de la survie sans progression, mais l'amélioration de la survie globale n'a pas été démontrée lors de l'étude EORTC 26101.

La similarité entre Zirabev et Avastina été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appliquer au biosimilaire les renseignements relatifs à l'innocuité et à l'efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu'il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications. Les indications ont été autorisées sur la base de la démonstration de la similarité entre Zirabev et le médicament biologique de référence, d'après les données d'études structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques.