Sommaire des motifs de décision portant sur Nerlynx

 

Pharmacologie clinique

Le nératinib, ingrédient médicinal de Nerlynx, est un inhibiteur de protéines kinases. Il se lie de façon irréversible au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), à HER4 et au récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR ou HER1). Le nératinib réduit l'autophosphorylation de l'EGFR et de HER2, ce qui réduit la signalisation en aval par l'intermédiaire des voies de signalisation de la protéine kinase activée par des agents mitogènes (MAPK) et de la protéine kinase B (AKT), ce qui entraîne une activité antitumorale dans les lignées cellulaires de carcinome exprimant l'EGFR et/ou HER2.

La pharmacocinétique des doses uniques et des doses multiples du nératinib a été évaluée chez des patientes et des volontaires en bonne santé. La demi-vie plasmatique moyenne apparente du nératinib après l'administration de doses uniques de celui-ci a été de 17 heures chez les patientes. Le nératinib présente un profil de pharmacocinétique non linéaire caractérisé par une augmentation non proportionnelle à la dose de l'exposition sur un éventail de doses de 40 à 400 mg.

Le nératinib est principalement métabolisé dans le foie par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et, dans une moindre mesure, par la mono-oxygénase à flavine (FMO). Une étude pharmacocinétique a révélé que l'insuffisance hépatique légère à modérée n'avait pas d'effet significatif sur l'exposition au nératinib. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère, la concentration plasmatique maximale (C_max) du nératinib et l'exposition (selon l'aire totale sous la courbe de la concentration en fonction du temps [ASC]) au nératinib ont toutefois augmenté de 273 % et de 281 %, respectivement, comparativement aux valeurs observées chez les volontaires en bonne santé. À la lumière de ces résultats, une dose de départ réduite (80 mg) est recommandée chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère.

Une analyse pharmacocinétique de population a révélé que l'insuffisance rénale légère à modérée n'avait aucune incidence sur l'exposition au nératinib. Nerlynx n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (< 30 mL/min/1,73 m²).

Le nératinib est un substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (gp-P). Des interactions médicamenteuses ont été observées lorsque Nerlynx a été administré en concomitance avec un inhibiteur puissant du CYP3A4/de la gp-P. On ne connaît pas les rôles respectifs du CYP3A4 et de la gp-P dans la pharmacocinétique du nératinib.

La solubilité du maléate de nératinib augmente considérablement alors que le nératinib subit une protonation à un pH acide. La prise concomitante d'agents qui réduisent l'acide gastrique, comme les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes des récepteurs H2 et les antiacides, peut réduire la solubilité du nératinib, et donc sa biodisponibilité.

Il est recommandé de prendre Nerlynx avec de la nourriture. Prendre le nératinib avec un repas riche en gras peut entraîner une plus grande exposition à celui-ci que s'il était pris avec un déjeuner standard.

L'effet de Nerlynx sur les paramètres d'intervalles de l'électrocardiogramme (ECG) a été évalué chez des volontaires en bonne santé. L'administration d'une dose unique de 240 mg de nératinib n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les paramètres cardiaques (dont l'intervalle QTc, la durée du complexe QRS, l'intervalle PR et la fréquence cardiaque ventriculaire) en présence ou en l'absence d'un inhibiteur du CYP3A (400 mg de kétoconazole). La C_max moyenne d'une dose unique de 240 mg de nératinib a été de 68,0 ng/mL lorsqu'administrée seule et de 162,6 ng/mL lorsqu'administrée avec 400 mg de kétoconazole par jour.

De manière générale, les données pharmacologiques cliniques appuient l'utilisation de Nerlynx pour l'indication recommandée. Les principales conclusions tirées de ces données et les risques connexes sont présentés dans la monographie de produit.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Nerlynx approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

La source principale des données sur l'efficacité clinique de Nerlynx est l'étude pivot ExteNET (étude 3004), étude internationale de phase III, à répartition aléatoire et à double insu menée auprès de femmes atteintes de cancer du sein au stade précoce HER2-positif suivant le traitement adjuvant standard à base de trastuzumab (terminé dans les deux ans précédant la répartition aléatoire).

Ces patientes ont été réparties de façon aléatoire pour recevoir soit 240 mg de nératinib (nombre de patientes [n] = 1 420), soit un placebo (n = 1 420) une fois par jour pendant un an. La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction du statut des récepteurs hormonaux (récepteurs hormonaux positifs), du statut ganglionnaire et selon que le traitement antérieur par le trastuzumab avait été administré de façon séquentielle ou concomitante. L'étude a été modifiée pour inclure seulement les patientes présentant un risque élevé de récidive (population en intention de traiter de l'étude modifiée : ganglions lymphatiques positifs, volume de la tumeur de T2 [> 20 mm à ≤ 50 mm de diamètre] à T3 [> 50 mm de diamètre] et traitement adjuvant à base de trastuzumab terminé depuis moins d'un an). Un traitement endocrinien concomitant a été recommandé à 57 % des patientes atteintes de cancer à récepteurs hormonaux positifs (récepteurs des œstrogènes et/ou récepteurs de la progestérone positifs).

Au départ, les caractéristiques démographiques et cliniques ont été bien réparties dans les deux groupes. L'âge médian des patientes était de 52 ans (plage : de 23 à 83 ans). La majorité des patientes étaient de race blanche (81 %) et présentaient un indice fonctionnel Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (92 %). La majorité des patientes (81 %) avaient été admises dans l'année suivant la fin de leur traitement adjuvant à base de trastuzumab. Le temps médian écoulé entre le dernier traitement adjuvant par le trastuzumab et la répartition aléatoire était de 4,4 mois dans le groupe traité par Nerlynx, comparativement à 4,6 mois dans le groupe recevant le placebo.

Le paramètre principal d'efficacité était la survie sans maladie invasive dans la population en ITT après 24 mois, ce qui correspond au temps écoulé entre la répartition aléatoire et la première occurrence de récidive de tumeur invasive ou de tumeur à distance et le décès, toutes causes confondues. Une réduction significative de 34 % du risque de récidive ou de décès a été observée chez les patientes traitées par Nerlynx, comparativement aux patientes recevant le placebo. Une amélioration modeste de 2,3 % du taux de survie sans événement après 24 mois a également été observée (94,2 % dans le groupe Nerlynx, comparativement à 91,9 % dans le groupe placebo). Les bienfaits du traitement par Nerlynx par rapport au placebo ont également été observés dans la population en ITT de l'étude modifiée (à savoir des patientes à risque plus élevé) et chez les patientes atteintes de cancer HER2-positif confirmé par l'administration centrale grâce à des analyses de sensibilité prédéfinies. Selon une analyse exploratoire menée auprès de 75 % de la population en ITT cinq ans après la répartition aléatoire, un bienfait semblable sur le plan de la survie sans maladie invasive a été observé.

Les paramètres secondaires d'efficacité étaient la survie sans maladie, y compris sans carcinome canalaire in situ, la survie sans maladie à distance, le temps écoulé avant la récidive à distance et l'incidence cumulative de récidive dans le système nerveux central (SNC). Dans la population en ITT, une amélioration statistiquement significative de 39 % relativement à la survie sans maladie y compris sans carcinome canalaire in situ, a été observée chez les patientes traitées par Nerlynx, comparativement à celles qui avaient reçu le placebo. Bien que des tendances favorables aient été observées relativement à la survie sans maladie à distance et le temps écoulé avant la récidive à distance chez les patientes traitées par Nerlynx, comparativement à celles qui ont reçu le placebo, les résultats n'étaient pas statistiquement significatifs. L'incidence cumulative de récidive dans le SNC était trop faible pour effectuer une analyse approfondie.

Les analyses ont révélé que Nerlynx avait un effet plus important sur la survie sans maladie invasive dans la plupart des sous-groupes. Chez les patientes atteintes de cancer à récepteurs hormonaux positifs qui ont été traitées par Nerlynx plus un traitement endocrinien, une réduction de 51 % du risque de récidive ou de décès a été observée, comparativement aux patientes qui ont reçu le placebo plus un traitement endocrinien. Les bienfaits de Nerlynx ont également été observés chez les patientes qui avaient terminé le traitement adjuvant à base de trastuzumab dans l'année précédant la répartition aléatoire dans l'étude ExteNET. Cependant, Nerlynx n'a pas eu de bienfaits manifestes par rapport au placebo chez les patientes atteintes de cancer à récepteurs hormonaux négatifs ni chez les patientes qui avaient terminé le traitement adjuvant à base de trastuzumab plus d'un an avant la répartition aléatoire; par ailleurs, le nombre de patientes était limité.

Les résultats différents obtenus dans les sous-groupes ont été confirmés par les interactions positives entre le traitement par Nerlynx et le statut des récepteurs hormonaux, et entre le traitement par Nerlynx et le temps écoulé depuis le traitement par le trastuzumab dans la population de patientes atteintes de cancer HER2-positif confirmé par l'administration centrale. Étant donné le bienfait modeste dans la population en ITT, il semble que ce soit l'efficacité dans le sous-groupe de patientes atteintes de cancer à récepteurs hormonaux positifs qui soit à l'origine du résultat global positif, même s'il ne composait que 57 % de cette population. Le résultat de l'évaluation du paramètre principal semble être corroboré par le résultat des analyses des paramètres secondaires dans ces sous-groupes. Une analyse du sous-groupe formé de patientes atteintes de cancer à récepteurs hormonaux positifs a révélé des bienfaits statistiquement significatifs pour ce qui est de la survie sans maladie, y compris sans carcinome canalaire in situ, de la survie sans maladie à distance et du temps écoulé avant la récidive à distance chez les patientes traitées par Nerlynx plus un traitement endocrinien. Aucun paramètre secondaire n'était statistiquement significatif pour ce qui est du traitement par Nerlynx par rapport au placebo chez les patientes atteintes de cancer à récepteurs hormonaux négatifs et celles qui avaient été réparties de façon aléatoire plus d'un an après avoir terminé le traitement adjuvant par le trastuzumab.

Les données d'efficacité à jour sur cinq ans qui ont été tirées de l'étude pivot sont venues appuyer les résultats d'efficacité de Nerlynx administré avec un traitement endocrinien dans le contexte du traitement adjuvant. Ces données suggèrent que ce traitement pourrait être la première intervention thérapeutique qui améliore la survie sans maladie invasive chez les patientes atteintes de cancer du sein au stade précoce à récepteurs hormonaux positifs ou HER2-positif qui ont déjà reçu un traitement adjuvant à base de trastuzumab.

Globalement, l'étude pivot a fourni des données fiables sur les bienfaits cliniquement significatifs du traitement adjuvant prolongé par Nerlynx administré en association avec un traitement endocrinien dans l'année suivant un traitement adjuvant à base de trastuzumab chez des patientes atteintes de cancer au stade précoce à récepteurs hormonaux positifs ou HER2-positif. Au moment de l'autorisation, il n'existait aucune autre option thérapeutique pour le traitement adjuvant prolongé suivant le traitement adjuvant à base de trastuzumab.

Indication

L'indication proposée par le promoteur	L'indication approuvée par Santé Canada
Nerlynx (nératinib) est un inhibiteur de protéines kinases indiqué en monothérapie pour le traitement adjuvant prolongé des adultes atteintes de cancer du sein au stade précoce avec surexpression/amplification de HER2 suivant un traitement adjuvant à base de trastuzumab.	Nerlynx (nératinib) est indiqué pour le traitement adjuvant prolongé des femmes atteintes de cancer du sein au stade précoce à récepteurs hormonaux positifs avec surexpression/amplification de HER2 dans l'année suivant la fin d'un traitement adjuvant à base de trastuzumab.

L'indication proposée vise les patientes adultes. La présentation soulevait toutefois des préoccupations en raison du manque d'information sur l'extrapolation des données recueillies auprès des femmes, comparativement aux données recueillies auprès des hommes, dans le contexte du traitement adjuvant prolongé du cancer du sein. L'indication a donc été limitée aux femmes.

Suivant l'examen de Santé Canada, l'indication a également été restreinte aux deux sous-groupes chez qui le traitement par Nerlynx a eu des bienfaits : les patientes atteintes de cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs avec surexpression/amplification de HER2, et celles réparties de façon aléatoire dans l'année suivant la fin de leur traitement adjuvant à base de trastuzumab. Étant donné que toutes les patientes atteintes de cancer à récepteurs hormonaux positifs avaient reçu un traitement endocrinien en plus de Nerlynx dans le cadre de l'étude pivot, le mot « monothérapie » a été supprimé de l'indication proposée par le promoteur.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nerlynx approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Les données étudiées dans le cadre de l'évaluation de l'innocuité clinique de Nerlynx ont principalement été dérivées de patientes atteintes de cancer du sein au stade précoce inscrites à l'étude pivot ExteNET (n = 1 408). Cette étude est décrite en détail dans la section Efficacité clinique. La durée médiane du traitement était semblable chez les patientes qui avaient reçu Nerlynx et les patientes qui avaient reçu le placebo (11,6 et 11,8 mois, respectivement), ce qui est comparable à la durée recommandée du traitement par Nerlynx, soit un an.

Dans l'étude ExteNET, une incidence supérieure d'événements indésirables apparus en cours de traitement, d'événements indésirables de grade 3 ou 4 et d'événements indésirables liés au traitement a été rapportée chez les patientes traitées par Nerlynx, comparativement aux patientes qui avaient reçu le placebo. L'abandon du traitement, la révision à la baisse de la posologie et l'interruption du traitement en raison d'événements indésirables ont également été rapportés plus fréquemment chez les patientes traitées par Nerlynx.

Les événements indésirables les plus courants chez les patientes traitées par Nerlynx (rapportés chez ≥ 10 % des patientes) étaient la diarrhée, les nausées, les douleurs abdominales, la fatigue, les vomissements, les éruptions cutanées, la stomatite, la baisse de l'appétit, les spasmes musculaires et la dyspepsie. Les événements indésirables graves les plus courants, rapportés chacun chez < 2% des patientes, étaient la diarrhée, les vomissements, la déshydratation, la cellulite, l'insuffisance rénale, l'érysipèle, l'élévation de l'alanine aminotransférase (ALT), l'élévation de l'aspartate aminotransférase (AST), les nausées, la fatigue et les douleurs abdominales. Aucun événement indésirable à issue fatale n'a été rapporté au cours du traitement.

La diarrhée était l'événement indésirable grave le plus fréquemment rapporté et l'événement indésirable entraînant le plus couramment l'abandon du traitement. Une diarrhée grave, accompagnée dans certains cas de déshydratation, d'hypotension et d'insuffisance rénale, a été rapportée par 40 % des patientes traitées par Nerlynx. Les cas de diarrhée se sont généralement déclarés au cours de la première semaine du traitement par Nerlynx. L'incidence de la diarrhée a par la suite décliné avant de se stabiliser. Les données tirées d'une étude clinique en cours (PUMA-NER 6201) ont révélé que l'administration prophylactique du lopéramide atténue efficacement la fréquence et la gravité de la diarrhée. La marche à suivre pour la prise en charge prophylactique de la diarrhée se trouve dans la monographie de produit de Nerlynx.

Nerlynx a été associé à une hépatotoxicité caractérisée par une élévation des enzymes hépatiques suivant le traitement. Le délai médian avant la déclaration de toute hépatotoxicité était de 31 jours. Selon ces observations, il est recommandé de procéder à l'évaluation de la fonction hépatique avant et pendant le traitement par Nerlynx. La posologie de Nerlynx doit être modifiée chez les patientes qui présentent une hépatotoxicité apparue en cours de traitement, et le traitement doit être arrêté de façon permanente en cas d'élévation du taux de transaminases hépatiques de grade 4, du taux de bilirubine de grade 4 ou de réponse selon les critères de la loi de Hy.

La surveillance cardiaque, y compris l'évaluation de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG), est recommandée chez les patientes qui ont des facteurs de risque cardiaques connus. Dans l'étude ExteNET, une incidence légèrement supérieure de diminution de la fraction d'éjection de grade 3 et d'insuffisance cardiaque congestive (0,4 % vs 0,1 %), et une incidence supérieure d'abandon du traitement en raison d'une diminution de la fraction d'éjection ou d'une dysfonction du ventricule gauche (1,1 % vs 0,4 %) ont été rapportées chez les patientes traitées par Nerlynx, comparativement aux patientes recevant le placebo. Les patientes ayant une FEVG sous la limite inférieure de la normale de l'établissement ou inférieure à 50 %, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe 2 ou plus élevée de la New York Heart Association (NYHA), un intervalle QTcF (déterminé à l'aide de la formule de correction de Fridericia) > 450 ms, une arythmie ventriculaire nécessitant un traitement médical, ou des antécédents d'infarctus du myocarde dans les 12 mois précédents ont été exclues de l'étude pivot.

La fréquence des abandons de traitement en raison d'effets indésirables ou d'effets indésirables graves était plus élevée chez les patientes âgées (≥ 65 ans) que chez les patientes plus jeunes (45 % versus 25 %). Les événements indésirables graves les plus fréquemment rapportés chez les patientes âgées étaient la diarrhée, les vomissements, l'insuffisance rénale et la déshydratation. La diarrhée était également l'effet indésirable ayant le plus souvent entraîné l'abandon du traitement.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Nerlynx est considéré comme acceptable pour son utilisation prévue. Des mises en garde et précautions figurent dans la monographie de produit approuvée de Nerlynx pour faire état des problèmes d'innocuité qui ont été soulevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Nerlynx approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.