Sommaire des motifs de décision portant sur Trazimera

La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées. Par conséquent, il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications.

En ce qui concerne les produits biosimilaires, le but des programmes d'études cliniques est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence. Le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

Études pharmacocinétiques comparatives

L'ingrédient médicinal de Trazimera, le trastuzumab, est un anticorps monoclonal humanisé qui vise sélectivement le domaine extracellulaire du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Les analyses in vitro et les études chez les animaux ont indiqué que le trastuzumab inhibe la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. Le trastuzumab est un médiateur de la cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps (ADCC). In vitro, l'ADCC induite par le trastuzumab vise les cellules cancéreuses surexprimant HER2 de préférence aux cellules cancéreuses qui ne surexpriment pas HER2.

Les paramètres pharmacocinétiques de Trazimera se sont révélés semblables à ceux d'Herceptin homologué aux États-Unis (Herceptin-US) et d'Herceptin approuvé dans l'Union européenne (Herceptin-EU) dans une étude à dose unique, à répartition aléatoire, à double insu, à trois groupes et avec groupes parallèles (B3271001) menée auprès de 105 hommes en bonne santé qui ont reçu une seule perfusion intraveineuse de 6 mg/kg du médicament à l'essai et des médicaments de référence. Herceptin-EU était le médicament biologique de référence propre à cette présentation de drogue nouvelle. L'intervalle de confiance (IC) à 90 % relatif au ratio de la moyenne géométrique par les moindres carrés de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps à partir du temps 0 jusqu'à la dernière concentration quantifiable (ASC_t) et la concentration maximale (C_max) estimée de Trazimera, par rapport à Herceptin-EU, se situait dans les marges d'acceptation prédéterminées de 80,0 % à 125,0 %. L'étude a démontré que les paramètres pharmacocinétiques de deux produits étaient comparables.

D'autres données appuyant la similarité des paramètres pharmacocinétiques ont été recueillies durant l'étude comparative de soutien (étude B3271004, décrite à la section Études cliniques comparatives de l'efficacité, de l'innocuité et de l'immunogénicité) menée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif opérable traitées par Trazimera en association avec le docétaxel et le carboplatine ou Herceptin-EU en association avec le docétaxel et le carboplatine comme traitement néoadjuvant. L'un des principaux paramètres pharmacocinétiques de l'étude était le pourcentage de patientes dont la concentration plasmatique minimale (C_min) était supérieure à 20 µg/mL au cycle 5 (avant l'administration de la dose au cycle 6). Au cycle 5, 93 (92,1 %) patientes du groupe Trazimera et 83 (93,3 %) patientes du groupe Herceptin-EU présentaient une C_min supérieure à 20 µg/mL. La différence estimée stratifiée (erreur-type) entre Trazimera et Herceptin-EU était de -0,76 % (IC à 95 % : -8,02 % à 6,49 %), et la limite inférieure de l'IC à 95 % de la différence stratifiée entre Trazimera et Herceptin-EU (-8,02 %) était donc supérieure à la marge de non-infériorité choisie de -12,5 %. Le paramètre d'évaluation principal répondait au critère de non-infériorité prédéterminé.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Trazimera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Études cliniques comparatives de l'efficacité, de l'innocuité et de l'immunogénicité

L'efficacité, l'innocuité et l'immunogénicité cliniques de Trazimera ont été comparées à celles du médicament biologique de référence dans le traitement de première intention du cancer du sein métastatique HER2-positif dans le cadre de l'étude B3271002. Les données à l'appui étaient tirées d'une autre étude visant à comparer Trazimera et Herceptin-EU en tant que traitement néoadjuvant chez des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif opérable (étude B3271004).

Étude principale (étude B3271002)

L'étude clinique comparative B3271002 était une étude à répartition aléatoire, à double insu et avec groupes parallèles dans laquelle des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-positif ont reçu un traitement de première intention par Trazimera en association avec le paclitaxel ou par Herceptin-EU en association avec le paclitaxel. Le principal objectif était de comparer le taux de réponse objective dans les deux groupes de traitement. Le taux de réponse objective était défini comme le pourcentage de patientes de chaque groupe de traitement ayant obtenu une réponse (complète ou partielle) à la semaine 25 de l'étude, et une réponse confirmée à la semaine 33, conformément la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Les paramètres d'évaluation secondaires comprenaient la durée de réponse, le taux de survie sans progression à un an, le taux de survie à un an, l'innocuité, les concentrations maximales et minimales aux cycles sélectionnés et l'incidence des anticorps anti-médicament, y compris les anticorps neutralisants.

Au total, 707 patientes ont été réparties aléatoirement selon un rapport 1:1 pour recevoir Trazimera en association avec le paclitaxel (nombre de patientes [n] = 352 [49,8 %]) ou Herceptin-EU en association avec le paclitaxel (n = 355 [50,2 %]). La répartition aléatoire était stratifiée selon l'exposition antérieure au trastuzumab et le statut des récepteurs des œstrogènes. De façon générale, les caractéristiques démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L'âge moyen des patientes (± écart-type) était de 54,1 (± 10,8) ans. La majorité des patientes (67,3 %) étaient de race blanche, et 26,6 % des patientes étaient Asiatiques.

Le trastuzumab était administré chaque semaine aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Une dose d'attaque de 4 mg/kg a été administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 90 minutes au jour 1 du cycle 1, après quoi des perfusions intraveineuses de 2 mg/kg ont été administrées chaque semaine sur une période de 30 à 90 minutes. Aucune réduction de la dose de trastuzumab n'était permise. Le paclitaxel était administré aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours, une dose d'attaque de 80 mg/m² étant administrée par perfusion intraveineuse sur une période de 60 minutes. La dose pouvait ensuite être réduite selon le protocole de l'étude. En l'absence d'évolution de la maladie ou d'effets toxiques prohibitifs, les patientes recevaient le traitement en association avec le paclitaxel pendant au moins 6 cycles ou jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale. Une fois la période d'administration du paclitaxel terminée, le chercheur pouvait modifier le schéma posologique du trastuzumab pour passer à une dose de 6 mg/kg toutes les 3 semaines, mais pas avant la 33^e semaine de l'étude.

Efficacité clinique comparative

D'après les examens radiologiques centralisés, le taux de réponse objective (paramètre d'évaluation principal) était comparable dans les deux groupes de traitement. Le taux de réponse objective de la population en intention de traiter (IT; c.-à-d. toutes les patientes réparties aléatoirement) était de 62,5 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 57,2 % à 67,6 %) dans le groupe Trazimera et de 66,5 % (IC à 95 % : 61,3 % à 71,4 %) dans le groupe Herceptin-EU. Le ratio de risques associé au taux de réponse objective entre les deux groupes (Trazimera par rapport à Herceptin-EU) était de 0,940 (IC à 95 % : 0,842 à 1,049). Comme l'IC à 95 % du ratio de risques associé au taux de réponse objective se situait entièrement dans les marges d'équivalence prédéterminées de 0,80 à 1,25, il répondait aux critères d'équivalence prédéterminés. La différence de risques associée au taux de réponse objective (groupe Trazimera moins groupe Herceptin-EU), exprimée en tant que différence en proportion, était de -0,04 (IC à 95 % : -0,110 à 0,031). Les marges d'équivalence choisies et utilisées pour déterminer la différence de risques étaient de ± 0,13, et l'IC à 95 % se situait dans ces marges.

Le paramètre d'évaluation principal a aussi été analysé après l'évaluation de la tumeur à la semaine 53 ou l'arrêt du traitement par le médicament à l'étude, avant la visite semaine 53, chez l'ensemble des patientes. Les résultats correspondaient à ceux de l'analyse du paramètre d'évaluation principal effectuée à la semaine 33.

La survie sans progression, la durée de réponse et le taux de survie à un an (paramètres d'évaluation secondaires) étaient aussi semblables entre les groupes de traitement.

Dans la population en IT, 144 (40,9 %) et 148 (41,7 %) patientes ont présenté une évolution de la maladie ou sont décédées dans les groupes Trazimera et Herceptin-EU, respectivement. La survie sans progression médiane était de 12,16 mois dans le groupe Trazimera et de 12,06 mois dans le groupe Herceptin-EU.

Parmi les 224 (63,6 %) patientes qui avaient obtenu une réponse confirmée dans le groupe Trazimera, aucune évolution subséquente de la maladie ou aucun décès n'a été signalé chez 151 (67,4 %) patientes jusqu'à la semaine 53. Dans le groupe Herceptin-EU, parmi les 238 (67,0 %) patientes ayant obtenu une réponse confirmée, aucune évolution subséquente de la maladie ou aucun décès n'a été signalé chez 157 (66,0 %) patientes jusqu'à la semaine 53. La durée médiane de la réponse était de 11,27 mois dans le groupe Trazimera et de 10,58 mois dans le groupe Herceptin-EU.

Jusqu'à la semaine 53, 42 (11,9 %) et 43 (12,1 %) patientes sont décédées dans les groupes Trazimera et Herceptin-EU, respectivement. Le temps médian avant le décès n'a pu être estimé dans les groupes de traitement en raison de la faible proportion de décès observés. La probabilité de survie au mois 12 était de 89,31 % (IC à 95 % : 85,48 % à 92,17 %) dans le groupe Trazimera et de 87,36 % (IC à 95 % : 83,27 % à 90,51 %) dans le groupe Herceptin-EU.

Innocuité clinique comparative

En tout, 337 (96,6 %) patientes du groupe Trazimera et 339 (96,0 %) patientes du groupe Herceptin-EU ont présenté au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement. Les événements indésirables apparus en cours de traitement le plus souvent rapportés (≥ 20 % dans l'un ou l'autre des groupes) étaient l'alopécie (189 [54,2 %] patientes du groupe Trazimera et 185 [52,4 %] patientes du groupe Herceptin-EU), l'anémie (120 [34,4 %] patientes du groupe Trazimera et 131 [37,1 %] patientes du groupe Herceptin-EU), la neutropénie (99 [28,4 %] patientes du groupe Trazimera et 91 [25,8 %] patientes du groupe Herceptin-EU) et la neuropathie sensorielle périphérique (93 [26,6 %] patientes du groupe Trazimera et 83 [23,5 %] patientes du groupe Herceptin-EU).

En tout, 70 (20,1 %) patientes du groupe Trazimera et 73 (20,7 %) patientes du groupe Herceptin-EU ont présenté au moins un effet indésirable grave. Durant l'étude, les effets indésirables graves le plus souvent signalés dans les groupes Trazimera et Herceptin-EU étaient l'évolution de la maladie (32 [9,2 %] et 27 [7,6 %] patientes, respectivement), l'embolie pulmonaire (5 [1,4 %] et 3 [0,8 %] patientes, respectivement) et la pneumonie (chez 4 [1,1 %] et 3 [0,8 %] patientes, respectivement).

Les événements indésirables apparus en cours de traitement et liés au traitement étaient ceux que le chercheur jugeait liés au trastuzumab et/ou au paclitaxel. En tout, 315 (90,3 %) patientes du groupe Trazimera et 314 (89,0 %) patientes du groupe Herceptin-EU ont présenté au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement et lié au traitement. Dans les groupes Trazimera et Herceptin-EU, les événements indésirables apparus en cours de traitement et liés au traitement le plus souvent rapportés (≥ 20 % dans l'un ou l'autre des groupes) étaient l'alopécie (185 [53,0 %] et 184 [52,1 %] patientes, respectivement), l'anémie (98 [28,1 %] et 112 [31,7 %] patientes, respectivement), la neutropénie (97 [27,8 %] et 89 [25,2 %] patientes, respectivement) et la neuropathie sensorielle périphérique (91 [26,1 %] et 81 [22,9 %] patientes, respectivement). Ces événements indésirables apparus en cours de traitement peuvent survenir chez les patientes qui reçoivent une chimiothérapie à base de paclitaxel. Les événements indésirables apparus en cours de traitement et liés au trastuzumab étaient ceux que le chercheur jugeait liés au trastuzumab seulement. En tout, 104 (29,8 %) patientes du groupe Trazimera et 101 (28,6 %) patientes du groupe Herceptin-EU ont présenté au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement et lié au trastuzumab.

Immunogénicité comparative

Avant l'instauration du traitement, 30 (8,6 %) patientes et 14 (4,0 %) patientes des groupes Trazimera et Herceptin-EU, respectivement, ont obtenu un résultat positif au test de dépistage des anticorps anti-médicament. Des anticorps neutralisants ont été décelés chez 20 (5,7 %) patientes et 9 (2,6 %) patientes des groupes Trazimera et Herceptin-EU, respectivement. Le taux d'anticorps anti-médicament initial observé avant l'instauration du traitement à l'étude pourrait être attribuable à un taux faussement positif d'environ 1 % obtenu au test de dépistage des anticorps anti-médicament. En tout, à la fin de l'étude, 2 patientes (1 [0,3 %] patiente du groupe Trazimera et 1 [0,3 %] patiente du groupe Herceptin-EU) ont obtenu un résultat positif au test de dépistage des anticorps anti-médicament entre le jour 1 du cycle 1, après l'administration de la première dose, et le jour 378 suivant la répartition aléatoire. Les résultats indiquent que les deux produits sont peu immunogènes, et ils correspondent aux données tirées figurant dans la documentation d'autres études sur le trastuzumab et Herceptin.

Étude de soutien (étude B3271004)

L'étude B3271004 était une étude clinique à répartition aléatoire et à double insu visant à évaluer les paramètres pharmacocinétiques, l'efficacité, l'innocuité et l'immunogénicité de Trazimera en association avec le docétaxel et le carboplatine (groupe Trazimera) vs Herceptin-EU en avec le docétaxel et le carboplatine (groupe Herceptin-EU), à titre de traitement néoadjuvant, chez des patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif opérable. Il faut cependant noter que cette étude de soutien comprend une indication qui n'est pas encore autorisée pour le produit de référence au Canada, ainsi qu'un paramètre d'évaluation secondaire (réponse pathologique complète) qui n'a pas été utilisé pour démontrer un bienfait clinique pour l'approbation d'autres médicaments ou indications.

Au total, 226 patientes ont été réparties aléatoirement selon un rapport 1:1 pour recevoir Trazimera (114 patientes) ou Herceptin-EU (112 patientes). La répartition aléatoire était stratifiée selon la taille de la tumeur primaire, le statut des récepteurs des œstrogènes et le statut des récepteurs de la progestérone. Les patientes devaient recevoir le trastuzumab pendant 6 cycles (environ 18 semaines). Dans l'ensemble, 215 patientes ont terminé l'étude : 109 (95,6 %) dans le groupe Trazimera et 106 (94,6 %) dans le groupe Herceptin-EU.

L'un des principaux paramètres pharmacocinétiques de l'étude était le pourcentage de patients dont la concentration plasmatique minimale était supérieure à 20 µg/mL au cycle 5 (avant l'administration de la dose au cycle 6) [voir la section Études pharmacocinétiques comparatives]. Les paramètres d'évaluation secondaires de l'efficacité comprenaient la réponse pathologique complète, le taux de réponse objective, l'innocuité et l'immunogénicité. L'étude n'avait pas la puissance nécessaire pour déceler les différences dans les paramètres d'évaluation secondaires. Par conséquent, les résultats doivent être interprétés avec prudence et ne sont présentés qu'à titre indicatif.

Dans l'analyse de la population évaluable selon le protocole, le pourcentage de patientes ayant obtenu une réponse pathologique complète était de 46,5 % (n = 47) dans le groupe Trazimera et de 48,3 % (n = 43) dans le groupe Herceptin-EU. La différence estimée stratifiée entre Trazimera et Herceptin-EU était de -2,81 % (IC à 95 % : -16,58 % à 10,96 %). D'après les examens radiologiques centralisés faits dans la population évaluable selon le protocole, le taux de réponse objective était de 88,1 % (IC à 95 % : 80,2 % à 93,7 %) et de 82,0 % (IC à 95 % : 72,5 % à 89,4 %) dans les groupes Trazimera et Herceptin-EU, respectivement. La différence estimée stratifiée était de 5,96 % (IC à 95 % : -4,01 % à 15,94 %).

La population évaluée pour l'innocuité (patientes qui ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude) comprenait 113 patientes du groupe Trazimera et 112 patientes du groupe Herceptin-EU. Le pourcentage de patientes ayant rapporté au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement était de 96,5 % (109 patientes) dans le groupe Trazimera et de 94,6 % (106 patientes) dans le groupe Herceptin-EU. Les résultats relatifs à l'innocuité étaient comparables dans les deux groupes de traitement. Aucune des 225 patientes n'a obtenu de résultat positif au test de dépistage des anticorps anti-médicament dans le cadre de l'étude.

Conclusion

Les données cliniques n'ont révélé aucune différence pertinente sur le plan clinique entre Trazimera et Herceptin pour ce qui est de l'efficacité, de l'innocuité et de l'immunogénicité.

Le profil d'innocuité de Trazimera est considéré comme comparable à celui établi pour Herceptin, le médicament biologique de référence. Les préoccupations relatives à l'innocuité sont bien présentées dans l'encadré « Mises en garde et précautions importantes » et dans la section « Mises en garde et précautions » de la monographie de Trazimera, comme dans celle d'Herceptin.

Pour obtenir de plus amples renseignements, consulter la monographie de Trazimera approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Indications

Trazimera est considéré comme étant un agent biologique similaire à Herceptin, le médicament biologique de référence. Herceptin est autorisé et commercialisé au Canada pour plusieurs indications et usages cliniques. Les maladies spécifiques pour lesquelles un traitement par Herceptin est autorisé au Canada sont le cancer du sein HER2-positif au stade précoce, le cancer du sein métastatique HER2-positif et le cancer gastrique métastatique HER2-positif.

Dans le cadre de la présente présentation de drogue, le promoteur a soumis pour Trazimera une demande d'autorisation relative aux indications actuellement autorisées pour Herceptin. À la suite de l'examen fait par Santé Canada, Trazimera a été autorisé dans le traitement des maladies suivantes (les indications comprennent les mises en garde pertinentes) :

• Cancer du sein au stade précoce
  
  
• le traitement du cancer du sein au stade précoce, en présence d'une surexpression des récepteurs 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) et d'un indice Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1,
• à la suite d'une chirurgie ou d'une chimiothérapie;
• à la suite d'une chimiothérapie adjuvante composée de doxorubicine et de cyclophosphamide, en association avec le paclitaxel ou le docétaxel;
• en association avec une chimiothérapie adjuvante composée de docétaxel et de carboplatine.
  
  

Pour plus de renseignements sur les critères d'inclusion aux études cliniques sur le trastuzumab dans le traitement du cancer du sein au stade précoce, d'après le système de classification TNM (tumeur, atteinte ganglionnaire, métastases), veuillez consulter la section Essais Cliniques, Médicament biologique de référence, dans la Partie II de la monographie de Trazimera.

D'après l'analyse des données de l'essai HERA, le bienfait du traitement adjuvant par le trastuzumab chez les patientes à faible risque n'ayant pas reçu de chimiothérapie adjuvante n'a pas été établi.

Aucune étude comparative sur l'efficacité et l'innocuité n'a été menée entre les divers schémas chimiothérapeutiques (administration concomitante versus séquentielle, avec anthracycline versus sans anthracycline).

• Cancer du sein métastatique (CSM)
  
  
• le traitement du cancer du sein métastatique (CSM), en présence d'un degré élevé de surexpression de HER2.
  
  

On ignore les avantages du traitement par le trastuzumab chez les patientes dont le degré de surexpression de HER2 est nul (degré de surexpression de HER2 de 0, tel que défini par un test d'immunohistochimie [IHC] validé) ou faible (degré de surexpression de 1+ tel que défini par un test d'IHC validé, et le sous-groupe de patientes ayant un degré de surexpression de HER2 de 2+ tel que défini par un test d'IHC validé, qui correspond à un score de 1+ dans la méthode expérimentale utilisée dans les essais cliniques; voir Mises en garde et précautions : Sélection des patients / Tests diagnostiques de la monographie de Trazimera).

• Cancer gastrique métastatique
  
  
• en association avec la capécitabine ou le 5-fluorouracile i.v. et le cisplatine pour le traitement des patients atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œso-gastrique métastatique HER2-positif n'ayant pas reçu de traitement anticancéreux préalable pour leur maladie métastatique.
  
  

Trazimera ne doit être administré qu'aux patients atteints d'un cancer gastrique métastatique en présence d'une surexpression de HER2 définie par un score IHC 2+ confirmé par hybridation par fluorescence in situ (fluorescence in situ hybridization [FISH+]), ou un score IHC 3+ déterminé par une méthode précise et validée.

La similarité entre Trazimera et Herceptin a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appliquer au biosimilaire les renseignements relatifs à l'innocuité et à l'efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu'il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications. Les indications ont été autorisées sur la base de la démonstration de la similarité entre Trazimera et le médicament biologique de référence, d'après les données d'études structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques.