Sommaire des motifs de décision portant sur Intrarosa
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Intrarosa est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Intrarosa
Les SMD relatifs aux éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Intrarosa, un produit dont l’ingrédient médicinal est prastérone. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2025-08-19
Identification numérique de drogue (DIN) :
DIN 02493500 – 6.5 mg prastérone, ovule, voie intravaginale
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
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Type et numéro d’activité ou de présentation |
Date de présentation |
Décision et date |
Sommaire des activités |
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SPDN Nº 282880 |
2021-01-16 |
Délivrance d’un AC 2024-08-23 |
Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément afin de ajouter un site de fabrication de la substance médicamenteuse. Les renseignements ont été examinés et sont considérées acceptables. Un AC a été délivré. |
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Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02493500) |
Sans objet |
Date de la première vente 2024-05-28 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
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PDN Nº 278262 |
2023-08-16 |
Délivrance d’un AC 2023-09-08 |
Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit médicamenteux de Endoceutics Inc à Cosette Pharmaceuticals Inc. Un AC a été délivré et le DIN a été retenu. |
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Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02493500) |
Sans objet |
Date de la première vente 2022-09-02 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
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SPDN Nº 253873 |
2021-06-23 |
Délivrance d’un AC 2021-10-21 |
Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP en ajoutant de renseignements sur l'innocuité et pour faire passer la MP au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Contre-indications, Effets indésirables, Interactions médicamenteuses, Posologie et administration, et Surdosage. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré. |
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PDN Nº 198822 |
2016-10-05 |
Délivrance d’un AC 2019-11-01 |
Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Intrarosa
SMD émis le : 2020-03-10
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Intrarosa.
Prastérone
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02493500 - 6,5 mg, ovule, administration intravaginale
Endoceutics, Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 198822
Le 1er novembre 2019, Santé Canada a émis à l'intention d'Endoceutics, Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Intrarosa.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes d'Intrarosa est considéré comme étant favorable pour le traitement de l'atrophie vulvovaginale post-ménopause.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Intrarosa (ovules vaginaux de prastérone) a été autorisé pour le traitement de l'atrophie vulvovaginale post-ménopause. L'ingrédient médicinal d'Intrarosa, la prastérone (aussi appelée déhydroépiandrostérone, DHEA) est un précurseur inactif des stéroïdes sexuels et est converti à l'intérieur des cellules en estrogènes et androgènes.
Intrarosa est indiqué seulement pour les femmes ménopausées. Parmi les 1 196 patientes ayant reçu Intrarosa au cours des essais cliniques, 17 % des participantes aux quatre études de 12 semaines contrôlées par placebo étaient âgées de plus de 65 ans et 9,2 % des participantes à l'essai clinique ouvert de 52 semaines étaient âgées de plus de 65 ans.
Intrarosa est contre-indiqué chez :
- les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l'un des ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant;
- les femmes présentant des saignements génitaux anormaux non diagnostiqués. Toute femme ménopausée présentant des saignements génitaux non diagnostiqués, persistants ou récurrents devrait faire l'objet d'une évaluation adéquate pour en déterminer la cause avant d'envisager de commencer un traitement avec Intrarosa.
Intrarosa a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Intrarosa (6,5 mg de prastérone) est présenté sous forme d'ovule. En plus de l'ingrédient médicinal, l'ovule contient du Witepsol (graisse dure).
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Intrarosa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Intrarosa a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime qu'Intrarosa a un profil avantages-effets nocifs-incertitudes favorable pour le traitement de l'atrophie vulvovaginale post-ménopause.
Après la ménopause, les femmes peuvent présenter des symptômes génito-urinaires en raison de l'arrêt de la production d'estrogènes par les ovaires. En l'absence d'estradiol, l'épithélium de la muqueuse vaginale et de la vulve s'atrophie progressivement, et l'épaisseur et l'activité sécrétoire des glandes qui s'y trouvent diminuent, ce qui entraîne une augmentation du risque d'inflammation et de traumatisme de ces tissus. Les symptômes d'atrophie vulvovaginale sont la sécheresse vaginale, l'irritation ou les démangeaisons vaginales, et la dyspareunie (douleur pendant les rapports sexuels).
La prastérone (aussi appelée déhydroépiandrostérone ou DHEA) est un composé stéroïdien naturel, inactif par lui-même, sans activité estrogénique, androgénique ou autre activité hormonale. À la suite de l'administration intravaginale, elle est transformée à l'intérieur des cellules vaginales en estrogènes et androgènes. Les stéroïdes sexuels fabriqués à l'intérieur des cellules sont également inactivés localement dans ces mêmes cellules, évitant ainsi l'exposition des autres tissus.
La prastérone (DHEA) figure à l'Annexe IV (à la section Stéroïdes anabolisants et leurs dérivés) de la Loi réglementant certaines drogues et autres substances.
L'autorisation de mise en marché d'Intrarosa a été fondée sur les données de six essais cliniques (un de phase I et cinq de phase III) menés auprès de femmes ménopausées souffrant d'atrophie vulvovaginale. Quatre des cinq essais cliniques de phase III étaient randomisés, contrôlés par placebo et à double insu d'une durée de 12 semaines. Le cinquième essai de phase III, mené auprès d'un seul groupe et d'une durée de 52 semaines, a fourni des données sur l'innocuité à long terme.
Dans l'ensemble des essais, les ovules vaginaux de prastérone ont entraîné des changements favorables de la muqueuse vaginale, notamment une amélioration du pH et de l'indice de maturation vaginale. D'après les études d'établissement de la dose, les ovules vaginaux de prastérone à 6,5 mg (0,50 %) administrés quotidiennement constituaient la posologie optimale pour obtenir une transformation complète de la muqueuse vaginale. On a constaté une amélioration de la muqueuse vaginale après sept jours de traitement; cette amélioration a été maintenue durant 52 semaines. L'administration quotidienne du médicament était nécessaire, car l'amélioration de l'atrophie vaginale était moins marquée lorsqu'on passait à une administration deux fois par semaine. Parallèlement aux changements cytologiques observés, les paramètres d'efficacité rapportés par les patientes se sont améliorés, comme en témoigne la réduction des scores moyens de gravité de la dyspareunie ainsi que de la sécheresse vaginale et de l'irritation ou des démangeaisons vaginales.
Les biopsies endométriales effectuées après 52 semaines de traitement par Intrarosa n'ont montré aucun signe d'hyperplasie.
L'effet indésirable le plus souvent rapporté avec Intrarosa, à savoir chez 8,3 % des patientes, était l'écoulement au site d'application.
Parmi les 521 femmes post-ménopausées ayant participé à l'étude clinique ouverte non comparative de 52 semaines, 11 cas de frottis Papanicolaou (Pap) anormaux (2,1%) ont été rapportés. Les 11 cas de frottis Pap anormaux à la semaine 52 incluaient 10 cas de cellules épidermoïdes atypiques de signification indéterminée (ASCUS) et un cas de lésion épidermoïdes intraépithéliale de bas grade (LSIL). Le lien, s'il en est, entre ces changements cytologiques et l'exposition à Intrarosa n'est pas clair. Dans la monographie d'Intrarosa, on traite des anomalies cytologiques cervicales observées dans l'essai clinique de 52 semaines et on recommande aux patientes de subir des examens gynécologiques réguliers.
L'estrogène est un métabolite de la prastérone, et l'utilisation d'estrogène exogène est contre-indiquée chez les femmes ayant des antécédents connus de cancer du sein. Par conséquent, dans la section Mises en garde et précautions de la monographie d'Intrarosa, on souligne qu'Intrarosa n'a pas été étudié chez les femmes ayant des antécédents de cancer du sein et on recommande des examens mammaires réguliers.
Endoceutics, Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Intrarosa. Après révisions, ce PGR a été jugé acceptable. Plus précisément, Santé Canada recommande la modification des spécifications sur l'innocuité d'Intrarosa pour y ajouter les « frottis Pap anormaux » comme risque établi important. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Intrarosa qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Intrarosa a été accepté.
D'après les données non cliniques et les études cliniques, Intrarosa présente un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Intrarosa comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Intrarosa?
Le 16 décembre 2008, Endoceutics, Inc. a déposé une présentation de drogue nouvelle (numéro de contrôle 125625), pour le même médicament, sous le nom de marque Vaginorm. Un avis d'insuffisance a été émis le 5 octobre 2009 et ne comportait que des commentaires non cliniques et cliniques. Plus particulièrement, on a constaté qu'aucune étude clinique présentée ne dépassait 12 semaines; les données d'innocuité ont donc été jugées insuffisantes. Le promoteur a retiré sa présentation de drogue nouvelle le 8 octobre 2009.
La présentation de drogue nouvelle actuelle a été déposée le 5 octobre 2016. L'examen de la partie sur la chimie et la fabrication a mis en évidence plusieurs problèmes qualifiés d'insuffisances et des lacunes dans les données, ce qui a empêché la poursuite de l'évaluation de la présentation. Un avis d'insuffisance a été émis le 28 septembre 2017. Une réponse à l'avis d'insuffisance a été déposée le 28 février 2018. Pendant l'examen de la réponse, d'autres problèmes qualifiés d'insuffisances ont été relevés dans la partie sur la chimie et la fabrication de la présentation. Par conséquent, un avis de non-conformité a été émis. Dans la réponse à l'avis de non-conformité déposée, tous les problèmes soulevés ont été réglés de façon satisfaisante.
Étapes importantes de la présentation: Intrarosa
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la présentation : | 2016-10-05 |
| Examen préliminaire | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : | 2016-11-14 |
| Réponse déposée : | 2016-11-15 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2016-12-05 |
| Examen | |
| Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2017-09-01 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2017-09-05 |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2017-09-14 |
| Avis d'insuffisance (ADI) émis par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques (problèmes de la qualité) : | 2017-09-28 |
| Réponse à l'ADI déposée : | 2018-02-28 |
| Examen préliminaire de la réponse à l'ADI | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire (réponse à l'ADI) : | 2018-04-17 |
| Examen de la réponse à l'ADI | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2019-02-05 |
| Avis de non-conformité (ADN) retrait émis par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques (problèmes de la qualité) : | 2019-02-08 |
| Réponse à l'ANC déposée : | 2019-05-09 |
| Examen préliminaire de la réponse à l'ANC | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire (réponse à l'ANC) : | 2019-06-06 |
| Examen de la réponse à l'ANC | |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2019-10-28 |
| Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2019-10-29 |
| Évaluation clinique/médicale terminée : | 2019-10-30 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques : | 2019-11-01 |
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
La prastérone (aussi appelée déhydroépiandrostérone ou DHEA) est un composé stéroïdien naturel, inactif par lui-même, sans activité estrogénique, androgénique ou autre activité hormonale. À la suite de l'administration intravaginale, la prastérone est transformée à l'intérieur des cellules vaginales en estrogènes et androgènes. Les stéroïdes sexuels fabriqués à l'intérieur des cellules sont également inactivés localement dans ces mêmes cellules, empêchant ainsi l'exposition des autres tissus. À l'extérieur des cellules vaginales, il y a des augmentations limitées des concentrations sériques d'estrogène (estradiol, E2) ou d'androgène (testostérone) qui demeurent toutes dans les valeurs normales post-ménopause.
La prastérone exogène est métabolisée de la même manière que la prastérone endogène. La prastérone ainsi que les estrogènes et les androgènes résultants formés dans le vagin sont inactivés à l'intérieur des cellules et sont excrétés par le foie et les reins sous forme de glucuronides et de sulfates conjugués inactifs.
Les concentrations sériques de prastérone et des stéroïdes reliés ont été déterminées pour des femmes âgées de 40 à 80 ans ayant des symptômes d'atrophie vulvovaginale d'intensité modérée à sévère qui ont reçu quotidiennement 6,5 mg de prastérone par voie intravaginale pendant 12 semaines (nombre de sujets [n] = 723), comparativement à celles ayant reçu un placebo (n = 266). Les concentrations sériques des stéroïdes ont été mesurées au jour 1 et à la semaine 12 par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS). Les concentrations sériques des stéroïdes sexuels n'ont pas augmenté au-delà des limites normales supérieures des femmes ménopausées.
Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Intrarosa pour l'indication recommandée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Intrarosa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique d'Intrarosa dans le traitement de l'atrophie vulvovaginale post-ménopause est appuyée par des données de six essais cliniques, soit une étude clinique de phase I et cinq études cliniques de phase III.
L'étude clinique de phase I (ERC-213) était un essai de sept jours, randomisé, contrôlé par placebo et à double insu. Elle visait à évaluer la biodisponibilité de la prastérone à la suite de l'administration quotidienne d'ovules vaginaux de prastérone à 0,5 % (6,5 mg), à 1 % (13 mg) et à 1,8 % (23,4 mg) ou d'un placebo chez des femmes ménopausées souffrant d'atrophie vulvovaginale.
Des cinq essais cliniques de phase III, quatre étaient des études de 12 semaines, randomisées, contrôlées par placebo et à double insu (ERC-210, ERC-231, ERC-238 et ERC-234) et un essai (ERC-230) était une étude de 52 semaines à un seul groupe (non contrôlé).
Les ovules vaginaux de prastérone à 0,5 % (6,5 mg) proposés ont été utilisés dans tous les essais de phase III. Trois des études ont aussi évalué la teneur à 0,25 % et une, la teneur à 1 %. Les études ont évalué les paramètres cytologiques de l'atrophie vulvovaginale ainsi que les symptômes qui y sont associés, dont la douleur pendant les rapports sexuels (dyspareunie). Dans l'ensemble, 1552 sujets ont été exposés à la prastérone, dont 1196 ont reçu les ovules vaginaux de prastérone à 6,5 mg proposés. De ces patientes, 1116 ont reçu un traitement d'au moins 10 semaines, 468 ont reçu un traitement d'au moins 24 semaines et 435 ont reçu un traitement d'au moins 50 semaines au moyen des ovules vaginaux de prastérone à 6,5 mg.
Dans l'ensemble, les essais cliniques ont démontré que les ovules vaginaux de prastérone ont entraîné des changements favorables de la muqueuse vaginale, notamment une amélioration du pH et de l'indice de maturation vaginale. Des études d'établissement de la dose ont confirmé que les ovules vaginaux de prastérone à 6,5 mg (0,5 %) administrés quotidiennement constituaient la posologie optimale du médicament à l'étude pour obtenir une transformation complète de la muqueuse vaginale. On a constaté une amélioration de la muqueuse vaginale après sept jours de traitement dans l'étude ERC-213; cette amélioration a été maintenue durant 52 semaines dans l'étude ERC-230. L'administration quotidienne du médicament était nécessaire, car l'amélioration de l'atrophie vaginale était moins marquée lorsqu'on passait à l'utilisation d'un ovule vaginal deux fois par semaine.
Des paramètres d'efficacité rapportés par les patientes ont aussi été évalués et appuyaient les changements bénéfiques vaginaux observés. Par exemple, dans l'étude ERC-230, le score moyen de gravité de la douleur pendant les rapports sexuels (dyspareunie) pour les sujets ayant rapporté une dyspareunie d'intensité modérée à sévère comme symptôme le plus incommodant au départ (n = 183) a diminué de façon constante au cours de l'étude, passant de 2,57 au départ à 0,87 à la semaine 52 (p < 0,0001). Le score de gravité de la sécheresse vaginale chez les sujets ayant indiqué la sécheresse vaginale d'intensité modérée à sévère comme symptôme le plus incommodant au départ (n = 81) a également diminué, passant de 2,19 au départ à 0,67 à la semaine 52 (p < 0,0001).
Une surveillance étroite par spectrométrie de masse des concentrations sériques de prastérone et de ses métabolites, y compris la testostérone, l'estradiol et l'estrone, n'a pas permis de déceler des concentrations dépassant la limite supérieure (95e centile) définie comme étant normale chez les femmes ménopausées. Cette constatation suggère que la posologie et la voie d'administration de la prastérone ont probablement peu d'effets généraux.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Intrarosa a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante, laquelle a été autorisée subséquemment par Santé Canada :
- Intrarosa (ovules vaginaux de prastérone) est indiqué pour le traitement de l'atrophie vulvovaginale post-ménopause.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Intrarosa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'innocuité d'Intrarosa dans le traitement de l'atrophie vulvovaginale post-ménopause est appuyée par des données provenant de six essais cliniques (décrits à la section Efficacité clinique). Les données sur l'innocuité regroupent celles de 1196 femmes ménopausées traitées au moyen d'ovules vaginaux contenant 6,5 mg de prastérone, dont 435 femmes traitées quotidiennement pendant 1 an.
Les effets indésirables d'Intrarosa le plus souvent rapportés, à savoir chez 8,3 % des patientes, étaient l'écoulement au site d'application. L'écoulement vaginal peut être attribué à la fonte de l'excipient, Witepsol (graisse dure) et à l'augmentation des sécrétions vaginales.
Les biopsies endométriales effectuées après 52 semaines de traitement par Intrarosa ont révélé des changements atrophiques sans signe d'hyperplasie.
Après l'utilisation d'Intrarosa pendant 52 semaines, une patiente a présenté un cancer du sein infiltrant et une patiente a présenté une hyperplasie canalaire atypique du sein. Un cas de carcinome de l'ovaire (adénocarcinome séreux de stade III et de haut grade) a été diagnostiqué après la fin de l'étude de 52 semaines. Aucune conclusion n'a pu être tirée quant au lien éventuel entre ces effets indésirables graves et le médicament à l'étude.
Plus de 99 % (430 sur 432) des sujets qui ont reçu de la prastérone administrée par voie intravaginale pendant 52 semaines ont subi un frottis cervical de fin d'étude. Le frottis de Papanicolaou (Pap) de fin d'étude a mené à l'établissement d'un diagnostic de cellules épidermoïdes atypiques de signification indéterminée (ASCUS) chez 10 femmes et de lésion épidermoïde intraépithéliale de bas grade (LSIL) chez une femme. Sept des 11 femmes ont obtenu un résultat négatif au dépistage du virus du papillome humain (VPH).
Dans la monographie d'Intrarosa, on traite des anomalies cytologiques cervicales observées lors des essais cliniques et on recommande aux patientes de subir des examens gynécologiques réguliers, conformément aux lignes directrices canadiennes en vigueur.
Les concentrations sériques de stéroïdes sexuels sont demeurées dans les limites normales chez les femmes ménopausées utilisant Intrarosa.
L'estrogène est un métabolite de la prastérone, et l'utilisation d'estrogène exogène est contre-indiquée chez les femmes ayant des antécédents connus de cancer du sein. Par conséquent, la section Mises en garde et précautions de la monographie d'Intrarosa souligne qu'Intrarosa n'a pas été étudié chez les femmes ayant des antécédents de cancer du sein et recommande des examens mammaires réguliers, conformément aux lignes directrices canadiennes en vigueur.
La monographie de produit approuvée de Intrarosa présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Intrarosa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Dans le cadre d'études non cliniques, menées chez des rates et des guenons, l'administration de la prastérone par différentes voies, notamment la voie intravaginale, a entraîné des changements de la muqueuse vaginale et a inversé complètement les changements atrophiques de l'épithélium vaginal observés après une ovariectomie. La sécrétion locale de stéroïdes sexuels a entraîné une augmentation de la mucification (effet androgénique), de la stratification et de la kératinisation (effets estrogéniques) de l'épithélium vaginal. Le traitement par la prastérone chez des animaux ovariectomisés a induit une forte expression des récepteurs androgéniques dans les trois couches vaginales. L'épithélium vaginal des animaux traités par la prastérone a aussi présenté une expression accrue des récepteurs estrogéniques alpha. Par ailleurs, la prastérone a empêché la diminution de l'innervation vaginale observée à la suite d'une ovariectomie. La prastérone n'a pas inhibé l'activité des isoformes du cytochrome P450.
À la suite de l'application topique vaginale de la prastérone chez des rates, l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps observée était proportionnelle aux doses topiques de prastérone, ce qui indique une absorption en fonction de la dose du précurseur hormonal. En outre, comme on pouvait s'y attendre compte tenu de la synthèse intracellulaire et de la métabolisation de l'estradiol et de la testostérone, seuls les métabolites glucuronidés et sulfatés ont été décelés dans la circulation sanguine après l'administration intravaginale de la prastérone.
Deux études sur la toxicité orale de doses répétées de prastérone ont été effectuées : une étude de 1 an chez des macaques de Buffon mâles et femelles et une étude de 26 semaines chez des rats Sprague-Dawley mâles et femelles. Les plus fortes doses utilisées étaient de 100 mg/kg (rats) et de 10 mg/kg (macaques), entraînant des concentrations sériques maximales de prastérone de 15 à 17 fois supérieures (chez les macaques) et de 18 à 110 fois supérieures (chez les rats) aux concentrations sériques de prastérone chez l'humain après l'administration intravaginale de 6,5 mg de prastérone. Les deux espèces ont bien toléré la prastérone, et il n'y a eu aucun effet indésirable observable pouvant être attribué au précurseur hormonal.
Le potentiel mutagène de la prastérone a été évalué dans trois tests de génotoxicité standards : un test de mutagénicité bactérienne, un test avec des lymphocytes de sang humain et un test in vivo avec des micronoyaux de la moelle osseuse chez la souris. Les résultats étaient négatifs dans les conditions des tests.
Des études à long terme chez des animaux visant à déterminer le potentiel cancérogène n'ont pas été réalisées avec la prastérone. L'estradiol et la testostérone, deux métabolites de la prastérone, sont cancérogènes chez l'animal.
À la lumière de l'utilisation prévue de Intrarosa, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Intrarosa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Intrarosa montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. Le produit est entreposé à une température de 2 à 30 ºC dans son emballage original, à l'abri de la lumière.
On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation (l'ICH) ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Le seul excipient, à savoir Witepsol (graisse dure), utilisé dans la préparation d'Intrarosa est acceptable pour la fabrication de médicaments d'après le Règlement sur les aliments et drogues. Witepsol n'est pas un excipient d'origine humaine ou animale.
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| INTRAROSA | 02493500 | COSETTE PHARMACEUTICALS, INC. | Prastérone 6.5 MG |