Sommaire des motifs de décision portant sur Netspot

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).

Type de produit:

Médicament

Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Contact: Bureau des affaires réglementaires, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques

Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Netspot est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Netspot

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Netspot, un produit dont l’ingrédient médicinal est oxodotréotide. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2024-07-25

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02490005 - 40 mcg/fiole, oxodotréotide, administration intraveineuse

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation	Date de présentation	Décision et date	Sommaire des activités
PM Nº 283374	2024-01-31	Délivrance d’une LNO 2024-05-02	Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour les changements liés à la transition vers une trousse multidose. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PDN Nº 282568	2024-01-05	Délivrance d’un AC 2024-02-28	Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit médicamenteux d’Advanced Accelerator Applications USA, Inc. à Pharmaceuticals Canada Inc. Un AC a été délivré.
SPDN Nº 278864	2023-09-06	Délivrance d’un AC 2024-02-22	Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour les étiquettes extérieures à utiliser avec les trousses de formation. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.
SPDN Nº 276879	2023-06-30	Lettre d’annulation reçue 2023-07-25	Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour les changements d’étiquetage liés à la transition vers une trousse multidose et aux corrections rédactionnelles. Les changements n'étaient pas dans la portée d'un SPDN mais étaient considérés comme des changements d’un PM. Le promoteur a annulé la présentation sur le plan administratif.
SPDN Nº 249080	2021-02-01	Délivrance d’un AC 2021-06-30	Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP, et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Mises en gardes et précautions, Posologie et administration et Formes posologiques, concentrations, composition, et conditionnement. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments et à l’encart d’accompagnement. Un AC a été délivré.
PM Nº 234162	2019-12-05	Délivrance d’une LNO 2020-03-26	Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour les changements apportés au procédé de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02490003)	Sans objet	Date de la première vente : 2020-03-18	Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
SPDN Nº 234422	2019-12-13	Délivrance d’un AC 2020-02-21	Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour les mises à jour d’étiquetage liées à l’autorisation et à l’utilisation du générateur 68Ge/68Ga. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Posologie et administration de la MP. Un AC a été délivré.
PM Nº 231138	2019-08-28	Délivrance d’une LNO 2019-12-23	Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour un changement au contenant/dispositif de fermeture primaire pour l'entreposage. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
SPDN Nº 230871	2019-08-21	Lettre d’annulation reçue 2019-08-29	Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour les changements liés à l’utilisation d’un générateur 68Ge/68Ga et la révision du nom propre de la substance médicamenteuse. Les changements proposées renvoient à la PDN nº 221824, qui n’a pas encore été autorisé par Santé Canada. De plus, les changements proposés au nom de la substance médicamenteuse n'étaient pas dans la portée d'une SNDS de niveau I mais ont été considérés comme des changements de niveau III. La présentation a été annulée administrativement par le promoteur à la demande de Santé Canada.
PDN Nº 218346	2018-07-20	Délivrance d’un AC 2019-07-03	Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Netspot

SMD émis le : 2020-03-02

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Netspot.

Oxodotréotide

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

DIN 02490005 - 40 mcg/fiole, administration intraveineuse

Advanced Accelerator Applications USA, Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 218346

Le 3 juillet, 2019, Santé Canada a émis à l'intention d'Advanced Accelerator Applications USA, Inc. un avis de conformité pour le produit radiopharmaceutique à usage diagnostique Netspot.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Netspot est considéré comme étant favorable pour utilisation avec la tomographie par émission de positons (TEP) en complément d'autres tests diagnostiques pour la localisation des tumeurs neuroendocrines (TNE) exprimant le récepteur de la somatostatine.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Netspot, produit radiopharmaceutique à usage diagnostique, a été autorisé pour utilisation avec la tomographie par émission de positons (TEP) en complément d'autres tests diagnostiques pour la localisation des tumeurs neuroendocrines (TNE) exprimant le récepteur de la somatostatine.

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être utilisés que par des professionnels de la santé adéquatement qualifiés en ce qui a trait au recours des substances réglementées radioactives chez l'homme.

D'après les données examinées par Santé Canada, l'innocuité et l'efficacité de Netspot dans la population pédiatrique n'ont pas encore été démontrées; par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication spécifique pour les patients pédiatriques.

Netspot a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Les essais cliniques sur Netspot n'incluaient pas un nombre suffisant de sujets de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment des sujets plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas démontré de différences entre la réponse des patients âgés et des patients plus jeunes.

Netspot (40 mcg d'oxodotréotide de gallium) est disponible sous forme de trousse à dose unique contenant deux fioles pour la préparation de l'injection d'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) : Fiole 1 (fiole de réaction avec poudre lyophilisée) : 40 mcg d'oxodotréotide, 5 mcg de 1,10-phénanthroline, 6 mcg d'acide gentisique et 20 mg de D-mannitol pour injection sous forme de poudre lyophilisée blanche, dans une fiole de verre de 10 mL avec capuchon amovible bleu pâle. Fiole 2 (fiole tampon) : solution tampon de réaction limpide et incolore (60 mg d'acide formique, 56,5 mg d'hydroxyde de sodium dans environ 1 mL de volume) dans une fiole de 10 mL en polymère oléfinique avec une capsule amovible jaune.

Le gallium (⁶⁸Ga) provient d'un générateur de Germanium 68/Gallium 68 (⁶⁸Ge/⁶⁸Ga) autorisé à la vente par Santé Canada.

Après la reconstitution avec le gallium (⁶⁸Ga) et l'ajustement du pH avec le tampon de réaction, la fiole 1 contient une solution stérile d'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) à une concentration de 79,3 à 201,8 MBq/mL (2,1 à 5,45 mCi/mL).

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Netspot approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Netspot a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Netspot a un profil avantages-risques favorable pour l'utilisation avec la tomographie par émission de positons (TEP) en complément d'autres tests diagnostiques pour la localisation des tumeurs neuroendocrines (TNE) exprimant le récepteur de la somatostatine.

Les tumeurs neuroendocrines regroupent un éventail de tumeurs qui prennent naissance dans les cellules neuroendocrines de l'organisme. On considère qu'elles sont rares, leur prévalence étant estimée à 350 par million. Toutes les tumeurs neuroendocrines se caractérisent par leur capacité à produire des peptides qui sont sécrétés dans la circulation sanguine et qui entraînent des syndromes hormonaux caractéristiques et associés à des signes et à des symptômes pouvant nuire à la qualité de vie et diminuer l'espérance de vie. Le taux de survie à cinq ans varie selon le foyer tumoral primaire et le degré de différenciation.

Les tumeurs carcinoïdes bien différenciées surexpriment le récepteur de la somatostatine de sous-type 2 (SSTR2), une caractéristique courante dans toutes les tumeurs neuroendocrines. L'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) possède une forte affinité pour les récepteurs SSTR, particulièrement ceux de sous-type 2. Il est donc utilisé en association avec la TEP pour visualiser les régions de surexpression pathologique ou physiologique des récepteurs SSTR dans les tissus malins et non malins. L'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) a été conçu pour le diagnostic et la prise en charge des tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques (TNE-GEP) exprimant le récepteur de la somatostatine en aidant à les localiser, à les caractériser et à effectuer la stadification et la restadification.

Les options thérapeutiques de référence offertes au Canada pour poser le diagnostic, pour effectuer la stadification et la restadification et pour évaluer la réponse au traitement des tumeurs neuroendocrines comprennent la tomodensitométrie (TDM), l'imagerie par résonance magnétique (IRM), l'échographie et la scintigraphie. La scintigraphie des récepteurs de la somatostatine est très utile dans l'imagerie des tumeurs neuroendocrines, car bon nombre d'entre elles expriment le récepteur de la somatostatine. L'utilisation de ¹¹¹In DTPA octréotide en imagerie planaire et en tomographie d'émission à photon unique (SPECT) constitue la norme de soins actuelle en matière de scintigraphie des récepteurs de la somatostatine. Cependant, la tomographie par émission de positons donne une image de meilleure résolution que la SPECT. Du point de vue clinique, l'utilisation d'analogues marqués au ⁶⁸Ga présente certains avantages, comparativement au ¹¹¹In DTPA octréotide, dans le cadre de la tomographie par émission de positons, notamment en exposant les patients à un niveau de rayonnements moins élevé. Selon les lignes directrices consensuelles canadiennes et internationales actuelles, il est recommandé d'effectuer une tomographie par émission de positon au moyen d'analogues marqués à l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga), plutôt que la scintigraphie au ¹¹¹In DTPA octréotide, en raison de la plus grande sensibilité démontrée dans des études publiées.

Netspot s'est révélé efficace en complément d'autres tests diagnostiques pour la localisation des tumeurs neuroendocrines exprimant le récepteur de la somatostatine. Des études de pharmacocinétique et de pharmacodynamie cliniques ont démontré que, après son administration intraveineuse, l'oxodotréotide de gallium ( ⁶⁸Ga) est immédiatement et complètement biodisponible, car il est rapidement éliminé du sang et se répartit dans tous les organes exprimant SSTR comme l'hypophyse, la thyroïde, la rate, les glandes surrénales, les reins, le pancréas, la prostate, le foie et les glandes salivaires. Comme l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) a une grande affinité pour le récepteur SSTR2, le taux d'absorption du traceur radioactif dans les cellules malignes qui surexpriment le récepteur SSTR2 sera élevé. L'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) est éliminé en grande partie sous forme inchangée par les reins.

La présentation d'une drogue nouvelle (PDN) soumise pour Netspot a été déposée à Santé Canada en tant que présentation de drogue fondée sur les données de tierces parties (PFDT), pour laquelle les données probantes de l'innocuité et de l'efficacité du produit reposent sur les données scientifiques publiées en l'absence de données cliniques. L'autorisation de mise en marché de Netspot était donc fondée sur un examen systématique de la documentation scientifique sur l'utilisation de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) comme agent radiodiagnostic dans la prise en charge des tumeurs neuroendocrines. Cependant, en raison des limites inhérentes aux données tirées de la documentation et de l'hétérogénéité des publications sélectionnées en ce qui a trait aux populations et aux méthodologies des études, la méta-analyse prévue n'a pu être effectuée par le commanditaire. Par conséquent, chacune des études a été sélectionnée pour l'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) dans l'imagerie des tumeurs neuroendocrines. L'efficacité de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) a donc été évaluée principalement d'après les trois études suivantes :

Deppen 2016 - Innocuité et efficacité d'une tomographie par émission de positons (TEP) ou d'une tomodensitométrie (TDM) au moyen de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) pour le diagnostic, la stadification et la prise en charge thérapeutique des tumeurs neuroendocrines.
Haug 2012 - Rôle de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) et de la tomographie par émission de positons (TEP) ou de la tomodensitométrie (TDM) dans le dépistage des tumeurs neuroendocrines soupçonnées.
Haug 2014 - Récurrence des tumeurs neuroendocrines : Diagnostic établi au moyen de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) et de la tomographie par émission de positons ou de la tomodensitométrie.

L'innocuité de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) a été évaluée en examinant la documentation scientifique. D'après l'évaluation de la documentation, aucun effet indésirable grave n'est survenu dans le cadre de ces études. D'après les études publiées pour lesquelles des données sur l'innocuité ont été obtenues, les effets indésirables qui sont survenus après l'administration de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) étaient peu fréquents, généralement légers à modérés et passagers. Le profil de risques de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) est surtout caractérisé par des nausées, des vomissements, des réactions au point d'injection et des réactions d'hypersensibilité.

Les données cumulatives obtenues après la mise en marché de Netspot indiquent que la nausée, réactions au site d'injection, et vomissement étaient les effets indésirables graves et non graves le plus souvent rapportés. Les autres effets indésirables signalés, comprennent des douleurs abdominales, l'érythème, le prurit, les éruptions cutanées, l'urticaire, bouffées vasomotrices, et hypersensibilité.

En ce qui concerne la dose de rayonnements administrée au patient à chaque examen d'imagerie, l'activité d'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) généralement injectée expose le patient à une dose de rayonnements 4 à 8 fois inférieure à celle observée après l'injection de l'activité habituelle du 111 In-pentétréotide pour une scintigraphie planaire ou tomographique.

L'efficacité et l'innocuité de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) pendant la grossesse ou l'allaitement ou chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été étudiées. Le rayonnement ionisant produit par l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) peut nuire aux fœtus ou aux nourrissons allaités. Des mises en garde et des précautions standard relatives à l'utilisation des produits radiopharmaceutiques chez les femmes enceintes ou qui allaitent figurent dans la monographie du produit. D'après les données obtenues, ce produit n'est pas métabolisé, il est vite capté par les tumeurs et sa désintégration radioactive est rapide. L'insuffisance hépatique ou rénale ne devrait donc pas avoir d'incidence pertinente sur le rendement ou l'innocuité du produit.

On a observé une interaction médicamenteuse entre l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) utilisé dans les examens d'imagerie et les analogues de la somatostatine à action prolongée administrés conjointement dans les 30 jours précédant l'examen. Cette interaction médicamenteuse nuisait au rendement du produit. Les analogues de la somatostatine non radioactifs se lient de manière compétitive aux mêmes récepteurs de la somatostatine que l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga). Pour prévenir l'interférence dans la visualisation, effectuez l'imagerie TEP des patients avec l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) juste avant de doser avec des analogues à action prolongée de la somatostatine. Les analogues de la somatostatine à action brève peuvent être utilisés jusqu'à 24 heures avant l'imagerie avec l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga).

Il existe certaines preuves que les corticostéroïdes peuvent induire une régulation négative des récepteurs SST2. L'administration répétée de glucocorticoïdes à fortes doses avant l'administration d'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) peut provoquer une expression insuffisante du récepteur SST2 pour une visualisation adéquate des tumeurs neuroendocrines positives pour le récepteur de la somatostatine.

Un plan de gestion des risques pour Netspot a été soumis à Santé Canada par Advanced Accelerator Applications. Après examen, le plan a été jugé acceptable. Le plan de gestion des risques sert à décrire les risques connus et potentiels pour la sécurité, à présenter le programme de surveillance et, le cas échéant, à définir les mesures qui seront mises en place afin de minimiser les risques associés au produit.

Une évaluation des noms de produits à présentation et à consonance semblables a été réalisée, et le nom proposé Netspot a été accepté.

De façon générale, l'évaluation des données d'innocuité de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) n'a révélé aucun problème d'innocuité significatif. Le profil d'innocuité de Netspot correspond à celui des produits radiopharmaceutiques à usage diagnostique, soit des produits à administration unique qui contiennent une dose sous-pharmacologique établie en fonction de la masse corporelle et qui sont donc généralement bien tolérés. De plus, l'efficacité de Netspot est appuyée par la totalité des données probantes tirées des études cliniques publiées sur l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) qui ont été présentées. Comparativement à la norme de soins actuelle, c'est-à-dire la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (SPECT au ¹¹¹In DTPA octréotide), la tomographie par émission de positons à l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) a montré un rendement diagnostique supérieur dans la localisation des tumeurs neuroendocrines exprimant le récepteur de la somatostatine, plus particulièrement dans la détection des lésions plus petites.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Netspot?

Étapes importantes de la présentation: Netspot

Étape importante de la présentation	Date
Dépôt de la présentation :	2018-07-20
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :	2018-09-06
Examen
Évaluation sur place :
Évaluation de la qualité terminée :	2019-07-02
Évaluation clinique/médicale terminée :	2019-07-02
Évaluation biostatistique terminée :	2019-07-01
Évaluation du plan de gestion des risques terminée :	2019-03-15
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables :	2019-06-28
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général/la directrice générale, Direction des produits thérapeutiques/Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques :	2019-07-03

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen de Netspot était fondée sur une évaluation critique de l'ensemble des données soumises à Santé Canada.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard de Netspot?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1^er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Netspot est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?

7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

La présentation de drogue nouvelle de Netspot a été soumise conformément à la Ligne directrice de Santé Canada : Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation). En l'absence de données cliniques obtenues avec son médicament, Netspot, le commanditaire s'est fié aux données accessibles au public sur l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) pour appuyer l'innocuité et l'efficacité de Netspot comme produit radiopharmaceutique à usage diagnostique dans la localisation des tumeurs neuroendocrines (TNE) exprimant le récepteur de la somatostatine.

Les tumeurs carcinoïdes bien différenciées surexpriment le récepteur de la somatostatine de sous-type 2 (SSTR2), une caractéristique courante dans toutes les TNE. L'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) se lie aux récepteurs de la somatostatine, et il possède une plus grande affinité pour le récepteur de la somatostatine de sous-type 2 (SSTR2). Il est donc utilisé avec la tomographie par émission de positons pour visualiser les régions de surexpression pathologique ou physiologique des récepteurs de la somatostatine (SSTR) dans les tissus malins et non malins. L'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) est un radionucléide émetteur ß+ avec une production d'émissions permettant l'imagerie par tomographie par émission de positons (TEP).

Des études de pharmacocinétique et de pharmacodynamie cliniques ont démontré que, après son administration intraveineuse, l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) est immédiatement et complètement biodisponible, car il est rapidement éliminé du sang et se répartit dans tous les organes exprimant le récepteur de la somatostatine (SSTR) comme l'hypophyse, la thyroïde, la rate, les glandes surrénales, les reins, le pancréas, la prostate, le foie et les glands salivaires. Comme l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) a une grande affinité pour le récepteur SSTR2, le taux d'absorption du traceur radioactif dans les cellules malignes qui surexpriment le récepteur SSTR2 sera élevé. L'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) est éliminé en grande partie sous forme inchangée par les reins.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Netspot approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

La présentation de drogue nouvelle (PDN) de Netspot a été soumise conformément à la Ligne directrice de Santé Canada : Présentations de drogue fondées sur les données de tierces parties (Source documentaire et expérience de commercialisation). En l'absence de données cliniques obtenues avec son médicament, Netspot, le commanditaire a soumis les données accessibles au public sur l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) pour appuyer l'efficacité et l'innocuité de Netspot comme produit radiopharmaceutique à usage diagnostique dans la localisation des tumeurs neuroendocrines exprimant le récepteur de la somatostatine. Des études pertinentes ont été sélectionnées d'après des critères définis dans un protocole d'examen systématique prédéterminé. En raison des limites inhérentes aux données tirées de la documentation et de l'hétérogénéité des publications sélectionnées en ce qui a trait aux populations et aux méthodologies des études, la méta-analyse prévue n'a pu être effectuée par le commanditaire. Par conséquent, chacune des études a été sélectionnée pour l'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) dans l'imagerie des tumeurs neuroendocrines.

Deppen 2016 - Innocuité et efficacité d'une tomographie par émission de positons (TEP) ou d'une tomodensitométrie (TDM) au moyen de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) pour le diagnostic, la stadification et la prise en charge thérapeutique des tumeurs neuroendocrines.

Comme données probantes clés à l'appui de la présentation de drogue nouvelle (PDN) de Netspot, le commanditaire a fourni des données tirées de l'étude prospective menée au Vanderbilt University Medical Center (VUMC) (Deppen 2016), qui visait à évaluer l'efficacité et l'innocuité de la tomographie par émission de positons (TEP) ou de la tomodensitométrie (TDM) à l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga), comparativement à l'imagerie au ¹¹¹In pentetréotide dans le diagnostic, la stadification et la restadification des tumeurs neuroendocrines pulmonaires et gastroentéropancréatiques. Dans la PDN, le commanditaire a précisé que Netspot est semblable au produit utilisé dans l'étude menée au VUMC, et il a fourni de l'information en vue de l'examen de la qualité. Les résultats d'autres études comparatives et non comparatives ont permis de mieux appuyer l'efficacité et l'innocuité de l'imagerie à l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) chez les patients présentant des TNE.

Dans Deppen 2016, 97 patients adultes (41 hommes et 56 femmes) atteints de tumeurs neuroendocrines confirmées ou présumées ont été admis à l'étude de façon consécutive et ont reçu une seule dose i.v. de 196 MBq (5,3 mCi) d'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga). Les images de tomographie par émission de positons ou de tomodensitométrie ont été recueillies à partir de 65 minutes (intervalle de 55 à 93 minutes) après l'injection. Les images de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) ont été lues par deux lecteurs indépendants, aveugles aux informations cliniques. Les lectures ont été comparées à des images CT et/ou IRM et à des images de pentetréotide d'indium (¹¹¹In) obtenues avec la tomographie informatisée à émission de photons uniques (SPECT) au cours des 3 années précédentes.

Parmi les 78 patients chez lesquels des images de scanner et/ou d'IRM et des images de pentetréotide d'indium (¹¹¹In) étaient disponibles, le TEP à l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) était conforme à l'étalon de référence chez 74 patients. Sur 50 patients atteints de TNE selon l'étalon de référence, l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) était positif chez 48 patients, dont 13 patients chez lesquels le pentetréotide d'indium (¹¹¹In) était négatif. L'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) était négatif chez 26 des 28 patients pour lesquels l'étalon de référence était négatif.

Haug 2012 - Rôle de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) et de la tomographie par émission de positons (TEP) ou de la tomodensitométrie (TDM) dans le dépistage des tumeurs neuroendocrines soupçonnées

Cette étude visait à évaluer la TEP à l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) chez des patients atteints de TNE soupçonnées sur le plan clinique, d'après les symptômes, les taux élevés de chromogranine A (CgA) ou la présence d'une masse suspecte visible à une imagerie classique. Au total, 104 patients (52 hommes et 52 femmes; âge moyen de 58 ans [intervalle de 1 à 83 ans]) ont été admis à l'étude.

Les patients ont reçu une dose unique de 200 MBq d'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) et des scans TEP/CT ont été effectués 60 minutes plus tard. La performance diagnostique de la TEP à l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) dans la localisation des sites tumoraux a été évaluée rétrospectivement à l'aide d'un étalon de référence : histopathologie (n = 49) ou suivi clinique d'une durée inférieure à 5 mois (n = 55). Les images ont été interprétées par consensus entre deux lecteurs sur place qui n'étaient pas aveugles aux informations cliniques. Les sites de TNE ont été localisés selon la référence chez 36 patients (tous par histopathologie). Parmi ceux-ci, l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) était positif, identifiant correctement un site de TNE, chez 29 patients sur 36 et était faussement négatif chez sept patients. Chez 68 patients sans TNE identifiée par un étalon de référence, les images étaient négatives chez 61 et faussement positives chez sept patients.

Haug 2014 - Récurrence des tumeurs neuroendocrines : Diagnostic établi au moyen de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) et de la tomographie par émission de positons ou de la tomodensitométrie

Cette étude visait à évaluer le rendement diagnostique de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) dans la détection des TNE récurrentes. Au total, 63 patients adultes (34 hommes et 29 femmes; âge moyen de 58 ans [intervalle de 20 à 84 ans]) ont été orientés vers le Service de médecine nucléaire du centre hospitalier de l'Université de Munich, en Allemagne, entre 2007 et 2011. Les critères d'admissibilité comprenaient des antécédents de résection curative des TNE primaires non soupçonnées.

Les patients ont reçu une dose unique de 200 MBq d'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) et des scans TEP/CT ont été effectués 60 minutes plus tard. Les images obtenues l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) ont été interprétées indépendamment par deux lecteurs centralisés aveugles à l'information clinique.

Ces résultats ont ensuite été comparés à une norme de vérité (l'histopathologie) ou aux résultats obtenus au suivi clinique. La sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive (VPP) et la valeur prédictive négative (VPN) ont été déterminées. Le lecteur 1 a correctement localisé les TNE chez 23 des 29 patients ayant un résultat positif avec l'étalon standard; le lecteur 2 en a localisé correctement 22 chez ces patients. Chez 34 patients chez qui aucune TNE n'a été identifiée par l'étalon standard, le lecteur 1 a obtenu le même résultat chez 29 patients, et le lecteur 2, chez 32 patients.

Conclusion sur l'efficacité

D'après les données d'efficacité mentionnées dans la PDN de Netspot et les lignes directrices de pratique clinique actuelles (canadiennes et internationales), toutes les données probantes appuient l'utilisation de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) comme agent diagnostique adjuvant pour déceler les tumeurs neuroendocrines exprimant le récepteur de la somatostatine. Cependant, étant donné les limites inhérentes aux données tirées de la documentation, aucune inférence statistique ne peut être faite à partir des résultats publiés. Par conséquent, seules les données descriptives figurent dans la monographie de Netspot.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Netspot a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

Netspot, après radiomarquage au ⁶⁸Ga, est un agent diagnostique radioactif indiqué pour :
- l'utilisation avec la tomographie par émission de positons (TEP) pour la localisation des tumeurs neuroendocrines (TNE) exprimant le récepteur de la somatostatine chez les adultes et les enfants.

Santé Canada a révisé l'indication proposée à des fins de clarification et pour préciser la dose recommandée. Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

Netspot [trousse pour la préparation d'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) pour injection], après radiomarquage au gallium 68 (⁶⁸Ga), est indiqué pour utilisation avec la tomographie par émission de positons (TEP) en complément d'autres tests diagnostiques pour la localisation des tumeurs neuroendocrines (TNE) exprimant le récepteur de la somatostatine.
La quantité de radioactivité à administrer pour l'imagerie TEP est de 2 MBq / kg de poids corporel (0,054 mCi / kg) jusqu'à un total de 200 MBq (5,4 mCi).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Netspot approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a effectué une recherche documentaire portant sur les données d'innocuité publiées pertinentes pour recueillir et fournir des données appuyant l'innocuité de Netspot. D'après les données tirées de la documentation qui figurent dans la PDN, on estime que plus de 1 460 patients ont été exposés à l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) dans des études cliniques indépendantes. Les données d'innocuité sur le produit du promoteur, Netspot, proviennent uniquement de rapports sur l'innocuité après la mise en marché. Selon le dernier rapport de mise à jour sur l'innocuité de Netspot, plus de 28 000 patients ont été exposés au produit depuis son approbation aux États-Unis.

Dans l'étude menée au VUMC, l'innocuité et la toxicité ont été évaluées en comparant les signes vitaux et les valeurs de laboratoire avant et après l'administration d'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga). Aucun événement indésirable grave n'a été observé et aucun participant n'a présenté d'événement lié au traitement nécessitant des soins médicaux supplémentaires. D'après les chercheurs, les événements considérés comme cliniquement pertinents possiblement liés à l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) étaient les suivants : tachycardie légère, hyperglycémie et augmentation de l'aspartate aminotransférase.

D'après les études publiées pour lesquelles des données sur l'innocuité ont été obtenues, les effets indésirables qui sont survenus après l'administration de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) étaient peu fréquents, généralement légers à modérés et passagers. Le profil de risques de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) est surtout caractérisé par des nausées, des vomissements, des réactions au point d'injection et des réactions d'hypersensibilité.

L'évaluation globale de l'innocuité a mis en évidence des lacunes dans l'énoncé sur l'innocuité de la monographie de Netspot. En effet, d'autres mises en garde et précautions devaient être ajoutées à la monographie, et certains renseignements devaient également être clarifiés. Par exemple, comme des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées, il existe un risque d'anaphylaxie. Bien que Netspot soit un produit à administration unique, il est possible que les patients reçoivent d'autres doses uniques au cours de leur maladie. L'exposition antérieure à Netspot ou à des analogues thérapeutiques de la somatostatine est un facteur de risque d'hypersensibilité. La trousse Netspot doit être reconstituée au moyen de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) d'un générateur de 68Ge/⁶⁸Ga autorisé non fourni avec Netspot. Les procédures complexes de reconstitution diffèrent parmi les générateurs qui pourraient être autorisés au Canada. Il faut donc indiquer des directives de préparation détaillées dans la monographie de Netspot pour réduire au minimum le risque d'erreurs de reconstitution qui pourraient nuire à l'innocuité et à l'efficacité du produit final.

De façon générale, l'évaluation des données d'innocuité de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) n'a révélé aucun problème d'innocuité significatif. Le profil d'innocuité de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) correspond à celui des produits radiopharmaceutiques à usage diagnostique, soit des produits à administration unique qui contiennent une dose sous-pharmacologique établie en fonction de la masse corporelle et qui sont donc généralement bien tolérés.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Il existe déjà un programme préclinique exhaustif, comptant notamment des études sur la liaison in vitro, la biodistribution dans les modèles animaux, le métabolisme, l'innocuité pharmacologique, la toxicologie et la génotoxicité, pour le lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide (Lutathera), un agent thérapeutique qui a le même ingrédient que l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga), soit le peptide oxodotréotide. Santé Canada a émis un avis de conformité (AC) pour Lutathera en janvier 2019. Puisque ces deux produits sont similaires et que leurs propriétés physico-chimiques et de liaison aux récepteurs sont équivalentes, le programme préclinique élaboré pour l'homologation du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide peut également être utilisé pour celle de la trousse de préparation de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga).

Le programme préclinique actuel qui appuie l'homologation du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide ainsi que l'étude sur les effets toxiques de la dose unique et la tolérance localisée de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) montrent que le peptide oxodotréotide a un profil de toxicologie et d'innocuité pharmacologique favorable. Les marges de sécurité du peptide oxodotréotide relatives à l'injection de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) ont été estimées d'après la dose sans effet observé (DSEO) ou la dose sans effet nocif observé (DSENO), d'après les études de toxicologie et d'innocuité pharmacologique publiées. Comme la concentration maximale de peptide oxodotréotide d'une dose unique d'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) est environ 7 fois plus faible que celle d'une dose unique du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide (40 mcg vs 270 mcg, respectivement), la marge de sécurité estimée de la dose de peptide oxodotréotide est même supérieure à celle de la dose injectable d'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga).

Les données sur le métabolisme in vitro n'indiquent aucun métabolisme hépatique significatif de la molécule. De plus, l'absence d'effets inhibiteurs ou inducteurs significatifs sur les enzymes du CYP450 humaines et d'interactions spécifiques de la glycoprotéine P montre qu'il n'existe aucun potentiel d'interaction médicament-médicament pertinente, du point de vue clinique, liée au peptide oxodotréotide.

En général, aucune étude sur la carcinogénicité et sur la toxicologie de la reproduction n'est nécessaire pour les produits radiopharmaceutiques. Étant donné leur nature radioactive, les produits radiopharmaceutiques présentent un potentiel génotoxique et carcinogène. Ce risque est relativement faible dans le cas des produits radiopharmaceutiques à usage diagnostique en raison de leur utilisation à court terme (dose unique ou quelques doses au cours de la vie), de la faible radioactivité de la dose et de la courte demi-vie du radio-isotope, comme dans le cas de l'oxodotréotide de gallium (⁶⁸Ga) (68 minutes).

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

La substance pharmaceutique de Netspot est appelée oxodotréotide. Cet ingrédient se lie aux tumeurs (appelées tumeurs neuroendocrines [TNE] exprimant le récepteur de la somatostatine) et aide à les localiser par tomographie par émission de positons (TEP). Avant de pouvoir être utilisé, l'oxodotréotide doit toutefois être mélangé avec une autre solution et du chlorure de gallium (^{68^{Ga) radioactif pour produire l'oxodotréotide de gallium (^{68^{Ga). Ce processus est appelé radiomarquage. La dose est basée sur votre poids. La dose recommandée pour un adulte est habituellement de 100 MBq à 200 MBq (MBq = mégabecquerel, qui est l'unité utilisée pour exprimer la radioactivité).}}}}

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Netspot est une trousse utilisée pour préparer le produit radiopharmaceutique (radioactif) oxodotréotide de gallium (^{68^{Ga). La trousse Netspot comprend deux fioles stériles :}}

Fiole 1 (fiole de réaction contenant la poudre lyophilisée) : contient 40 mcg d'oxodotréotide et les excipients devant être reconstitués avec la solution aqueuse ^{68^{GaCl3 éluée d'un générateur ^{68^{Ge/^{68^Ga;}}}}}
Fiole 2 (fiole tampon) : contient une solution tampon claire et incolore qui doit être ajoutée à la solution reconstituée de la fiole 1.

La substance pharmaceutique contenue dans Netspot (fiole 1 de la trousse) est l'oxodotréotide. Cette substance pharmaceutique se lie aux tumeurs (appelées tumeurs neuroendocrines [TNE] exprimant le récepteur de la somatostatine) et aide à les localiser par tomographie par émission de positons (TEP). Avant de pouvoir être utilisé, l'oxodotréotide doit toutefois être mélangé avec une autre solution (fiole 2 de la trousse) et marqué au chlorure de gallium (^{68^{Ga) radioactif pour produire l'oxodotréotide de gallium (^{68^{Ga). Après la reconstitution et le radiomarquage, Netspot contient une solution stérile d'oxodotréotide de gallium (^{68^{Ga) à une concentration de 79,3 à 201,8 MBq/mL (2,1 à 5,45 mCi/mL).}}}}}}

Des études détaillées de caractérisation ont été réalisées pour veiller à ce que l'identité et la structure de l'oxodotréotide présentent invariablement la structure caractéristique souhaitée.

Les résultats des études de validation des procédés de fabrication indiquent que les étapes du procédé permettent de contrôler adéquatement les niveaux d'impuretés liées au produit et aux procédés de fabrication. Les niveaux d'impuretés rapportés et caractérisés se trouvaient à l'intérieur des limites établies.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Le processus de fabrication du médicament comprend une série d'étapes qui comprennent la solution en vrac, la filtration, la filtration stérile, le remplissage aseptique, la lyophilisation, la fermeture hermétique et l'inspection visuelle. Les matières utilisées durant le processus de fabrication de la fiole 1 de la trousse sont jugées adéquates pour leur utilisation prévue.

Les étapes cruciales du processus de fabrication sont vérifiées par des contrôles en cours de processus adéquats et bien établis.

Les matières servant à la fabrication de Netspot sont considérées comme convenables et répondent aux normes pertinentes à leur utilisation prévue.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont acceptables selon le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

La substance pharmaceutique et le médicament font l'objet de tests en regard des normes de référence appropriées, afin de vérifier qu'ils répondent aux spécifications approuvées, de valider les méthodes d'analyse et d'assurer le respect des normes générales de la Pharmacopée européenne et des préparations radiopharmaceutiques.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

La stabilité et la compatibilité du produit final, l'oxodotréotide de gallium (^{68^{Ga), ont fait l'objet d'une évaluation approfondie. À la lumière des données sur la stabilité qui ont été fournies, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées s'appuient sur des données adéquates et sont jugées satisfaisantes. D'après les résultats colligés, une durée de vie de 12 mois est proposée pour le produit final commercialisé composé de la préparation de poudre lyophilisée de la fiole 1 de la trousse et du contenu de la fiole 2 (substance tampon) lorsque ce produit est entreposé dans son emballage d'origine et à une température inférieure à 25 °C (ne pas congeler). Après la reconstitution et le radiomarquage, le produit fini doit être administré dans les 4 heures suivant la reconstitution, à la température ambiante.}}

La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système de fermeture du contenant a été démontrée par des études de stabilité. Le système de fermeture du contenant a répondu à tous les critères d'admissibilité de l'essai de validation.

L'emballage et les composants proposés du produit sont aussi considérés comme acceptables.

Installations et équipement

La méthodologie, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont considérés comme convenables pour les activités et les produits fabriqués.

Aucune évaluation sur place des installations servant à la fabrication et à la réalisation des tests sur Netspot n'a été effectuée, car elle n'est pas requise dans le cas des produits radiopharmaceutiques.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Aucun produit d'origine animale ou humaine n'est utilisé pendant la fabrication de la substance médicamenteuse ou du produit pharmaceutique.

Produits pharmaceutiques connexes

Nom du produit	DIN	Entreprise	Ingrédient(s) actif(s) & concentration
NETSPOT	02490005	NOVARTIS PHARMACEUTICALS CANADA INC	Oxodotréotide 40 MCG / Fiole

Date modifiée:: 2026-04-19

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