Sommaire des motifs de décision portant sur Vascepa

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Vascepa est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Vascepa

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Vascepa, un produit dont l’ingrédient médicinal est icosapent éthyl. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2024-10-15

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02495244 – 1 g icosapent éthyl, capsule, administration orale

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

SPDN Nº 252460

2021-05-07

Délivrance d’un AC 2022-04-21

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP en ajoutant de nouveaux renseignements sur l'innocuité, et la faire passer au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Contre-indications, Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Interactions médicamenteuses, Posologie et administration, Surdosage, Pharmacologie clinique et Essais cliniques. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 248610

2021-01-21

Délivrance d’un AC 2021-08-25

Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour ajouter un site de fabrication et/ou d'un fabricant de la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré.

SPDN Nº 245920

2020-10-30

Lettre d’annulation reçue 2020-12-08

Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour ajouter un site de fabrication et/ou d'un fabricant de la substance médicamenteuse. La présentation a été annulée administrativement par le promoteur.

Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02495244)

Sans objet

Date de la première vente : 2020-02-07

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PDN Nº 227235

2019-04-29

Délivrance d’un AC 2019-12-30

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Vascepa

SMD émis le : 2020-04-27

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Vascepa.

Icosapent éthyl

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02495244 - 1 g, capsule, administration orale

HLS Therapeutics Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 227235

 

Le 30 décembre, 2019, Santé Canada a émis à l'intention de HLS Therapeutics Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Vascepa.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantage-risques de Vascepa est considéré comme étant favorable pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal, revascularisation coronaire ou hospitalisation pour angine de poitrine instable) chez les patients traités avec des statines présentant un taux de triglycérides élevé, à risque élevé d'événements cardiovasculaires causés par :

  • une maladie cardiovasculaire établie ou
  • le diabète et au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Vascepa, un agent de régulation des lipides, a été autorisé pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal, revascularisation coronaire ou hospitalisation pour angine de poitrine instable) chez les patients traités avec des statines présentant un taux de triglycérides élevé, à risque élevé d'événements cardiovasculaires causés par :

  • une maladie cardiovasculaire établie ou
  • le diabète et au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire.

Santé Canada ne dispose d'aucune donnée, donc Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pédiatrique.

Les études cliniques et l'expérience permettent de croire que l'administration du produit à des patients âgés n'est pas associée à des différences d'innocuité ou d'efficacité, mais une plus grande sensibilité chez certains patients plus âgés ne peut pas être exclue.

Vascepa est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à icosapent éthyl ou à l'un des ingrédients contenus dans la formulation, y compris les ingrédients non médicamenteux, ou à un composant du conditionnement.

Vascepa a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Vascepa (1 g icosapent éthyl) se présente sous forme de capsule. En plus de l'ingrédient médicinal, la capsule contient les ingrédients non médicamenteux suivants : gélatine, glycérine, hypromellose, maltitol, propylèneglycol, eau purifiée, sorbitol, dioxyde de titane et tocophérol.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Vascepa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Vascepa a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada considère que le profil avantages-risques de Vascepa est favorable pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral [AVC] non fatal, revascularisation coronaire ou hospitalisation pour angine de poitrine instable) chez les patients traités avec des statines présentant un taux de triglycérides élevé, à risque élevé d'événements cardiovasculaires causés par :

  • une maladie cardiovasculaire établie ou
  • le diabète et au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire.

Les maladies cardiovasculaires athérothrombotiques (comme l'infarctus du myocarde et l'AVC ischémique) sont une cause majeure de morbidité et de mortalité. Chaque année, elles sont responsables d'environ 17 millions de décès partout dans le monde. Au Canada, les maladies cardiovasculaires se classent au deuxième rang des causes de décès (après le cancer). On a réalisé des progrès importants dans la prévention des maladies athérothrombotiques au cours des dernières décennies, surtout grâce aux médicaments hypolipidémiants et antithrombotiques, aux traitements améliorés contre l'hypertension et aux interventions ciblant les modes de vie (comme l'abandon du tabagisme). En dépit de cela, les maladies cardiovasculaires athérothrombotiques imposent toujours un lourd fardeau médical et social qui nécessite la mise au point de nouveaux traitements.

Les données récentes permettent d'estimer qu'au Canada, plus de 25 % des adultes de plus de 20 ans ont un taux de triglycérides sériques que l'on juge élévé (≥ 150 mg/dl [≥ 1,7 mmol/l]). Or, selon les données probantes épidémiologiques et génétiques, un taux de triglycérides sériques élevé contribue à la pathogenèse de l'athérosclérose et des maladies cardiovasculaires.

Jusqu'ici, les études sur les résultats cardiovasculaires visant à évaluer l'effet des médicaments qui abaissent le taux de triglycérides (comme la niacine ou les fibrates) ou d'un produit combinant de faibles doses d'acides gras oméga-3 n'ont pas démontré que la baisse du taux de triglycérides sériques entraîne des bienfaits cardiovasculaires, surtout chez les patients qui reçoivent déjà une statine pour maîtriser leur taux de cholestérol des lipoprotéines de faible densité (LDL). L'essai JELIS fait cependant exception. Dans le cadre de cet essai ouvert portant sur des patients japonais atteints d'hypercholestérolémie, on a observé une réduction apparente du risque d'événement indésirable cardiovasculaire majeur chez les patients qui avaient reçu une dose élevée d'une préparation purifiée d'acide gras oméga-3 (l'acide eicosapentaénoïque [AEP]) en association avec une statine, comparativement aux patients qui n'avaient reçu qu'une statine.

Vascepa contient un type d'acides gras oméga-3 polyinsaturé hautement purifié à partir d'huile de poisson appelé l'icosapent éthyl, une prodrogue de l'AEP. L'autorisation de mise en marché de Vascepa repose principalement sur les données d'un seul essai clinique multicentrique, contrôlé par placebo, avec répartition aléatoire et à double insu : REDUCE-IT. Cet essai a porté sur 8 179 patients qui présentaient un taux de triglycérides sériques élevé malgré la prise d'une statine et qui avaient une maladie cardiovasculaire établie (cohorte de prévention secondaire) ou qui étaient exposés à un risque élevé de maladie cardiovasculaire en raison d'un diabète et d'au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire, mais qui n'avaient aucun antécédent de maladie cardiovasculaire (cohorte de prévention primaire). Les patients ont été répartis au hasard selon un rapport 1:1 pour recevoir Vascepa (2 g) ou un placebo (huile minérale) deux fois par jour. Le paramètre d'efficacité principal était le délai avant la première occurrence d'un événement cardiovasculaire majeur (MACE à 5 points). Il s'agissait d'un paramètre composite regroupant le décès d'origine cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal, l'AVC non fatal, la revascularisation myocardique et l'angine de poitrine instable. Le paramètre d'efficacité secondaire clé était composé de trois événements cardiovasculaires majeurs standard (MACE à 3 points), soit le décès d'origine cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et l'AVC non fatal. Les résultats de l'essai REDUCE-IT démontrent qu'après une exposition médiane au médicament à l'étude de 4,9 ans, 17,2 % des patients du groupe Vascepa ont présenté un événement du paramètre d'efficacité principal (MACE à 5 points), comparativement à 22,0 % des patients du groupe placebo (p < 0,001), et 11,2 % des patients du groupe Vascepa ont présenté un événement du paramètre d'efficacité secondaire clé (MACE à 3 points), comparativement à 14,8 % des patients du groupe placebo (p < 0,001). Les résultats observés dans les deux cohortes de prévention (paramètres principal et secondaire) concordaient avec les résultats globaux.

Sur le plan de l'innocuité, Vascepa était généralement bien toléré. L'incidence des événements indésirables, des événements indésirables graves et des retraits de l'étude attribuables aux événements indésirables était similaire dans les groupes Vascepa et placebo. Dans le cadre de l'essai REDUCE-IT, les événements indésirables le plus souvent signalés (incidence d'au moins 5 %) et observés plus fréquemment dans le groupe Vascepa que dans le groupe placebo étaient les suivants : œdème périphérique (6,5 % par rapport à 5,0 %), constipation (5,4 % par rapport à 3,6 %), fibrillation auriculaire (5,3 % par rapport à 3,9 %). L'incidence des événements confirmés du paramètre tertiaire prédéterminé (hospitalisation pour fibrillation auriculaire ou flutter auriculaire) était également significativement plus élevée dans le groupe Vascepa (3,1 %) que dans le groupe placebo (2,1 %). Cela dit, les cas d'anémie et de diarrhée étaient significativement plus fréquents dans le groupe placebo que dans le groupe Vascepa.

Il est également important de noter que l'incidence de l'ensemble des événements de saignement était significativement plus élevée dans le groupe Vascepa (11,8 %) que dans le groupe placebo (9,9 %). Des événements indésirables de saignements graves ont été observés chez 2,7 % des patients exposés à Vascepa par rapport à 2,1 % pour le placebo. Aucune différence significative n'a été observée entre le groupe traité par Vascepa et le groupe sous placebo en ce a trait aux taux d'apoplexies hémorragiques avérées (0,3 % et 0,2 %) ou de saignements gastro-intestinaux graves (1,5 % et 1,1 %). L'incidence des saignements était supérieure chez les patients recevant en concomitance des médicaments antithrombotiques, comme de l'aspirine, du clopidogrel ou de la warfarine. La monographie de Vascepa contient les mises en garde appropriées concernant le risque accru de fibrillation auriculaire et de saignements associé au médicament.

Vascepa n'a pas été étudié chez les enfants, les femmes enceintes et les femmes qui allaitent. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé d'indication pour les enfants et, conformément aux observations non cliniques, le médicament n'est pas recommandé chez les femmes enceintes ou qui allaitent. Par ailleurs, les études cliniques et l'expérience permettent de croire que l'administration du produit à des patients âgés n'est pas associée à des différences d'innocuité ou d'efficacité, mais une plus grande sensibilité chez certains patients plus âgés ne peut pas être exclue. Ces lacunes sont mentionnées adéquatement dans la monographie de Vascepa.

HLS Therapeutics Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Vascepa. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Les fournisseurs de soins de santé recevront du matériel pédagogique pour atténuer le risque associé à une utilisation non conforme à la monographie de produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Vascepa qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Vascepa a été accepté.

De façon générale, on considère que les bienfaits du traitement par Vascepa que l'on a observés dans le cadre de l'essai REDUCE-IT l'emportent sur les risques. Vascepa présente un profil d'innocuité acceptable selon les données non cliniques et les études cliniques réalisées. L'information figurant sur l'étiquette du produit et une surveillance adéquate permettent de gérer les problèmes d'innocuité cernés. Des mises en garde et précautions figurent dans la monographie de Vascepa pour faire état des problèmes d'innocuité qui ont été soulevés.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Vascepa?

 

La présentation de drogue pour Vascepa a été évaluée dans le cadre de la Politique sur l'évaluation prioritaire au motif que les maladies cardiovasculaires font partie des principales causes de décès au Canada et qu'elles représentent donc un besoin médical non satisfait, les options thérapeutiques disponibles à l'heure actuelle ne permettant pas une prise en charge adéquate. Il a été démontré que Vascepa présente une efficacité significativement plus élevée ainsi qu'un meilleur profil avantages-risques, comparativement au placebo, chez les patients qui présentent un risque cardiovasculaire et taux de triglycérides sériques élevés et qui reçoivent déjà un traitement par une statine.

 

Étapes importantes de la présentation: Vascepa

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2017-09-27
Demande de traitement prioritaire  
Déposée : 2019-02-26
Approuvée par le directeur, Bureau des sciences médicales : 2019-03-29
Dépôt de la présentation : 2019-04-26
Examen préliminaire  
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : 2019-05-31
Réponse déposée : 2019-06-19
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2019-07-05
Examen  
Évaluation de la qualité terminée : 2019-12-23
Évaluation clinique/médicale terminée : 2019-12-23
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : 2019-12-20
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général, Direction des produits thérapeutiques : 2019-12-30

 

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Vascepa est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. L'examen effectué à l'étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a servi de référence supplémentaire.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

 

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deVascepa?

 

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Vascepa est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Les mécanismes d'action contribuant à la réduction des événements cardiovasculaires avec Vascepa (icosapent éthyl) ne sont pas complètement compris, mais semblent multifactoriels.

Les études cliniques non pivot ne comptaient que des études de phase I réalisées auprès de volontaires en santé, et elles visaient à évaluer la pharmacocinétique et les interactions médicamenteuses chez l'humain. La relation entre le taux de triglycérides plasmatiques et les résultats cliniques est inconnue.

Les paramètres pharmacocinétiques généraux pour la capsule Vascepa à 1 g proposée se basent sur des études de phase I réalisées auprès d'adultes volontaires en santé. Dans le cadre de ces études, le délai avant l'atteinte de la concentration plasmatique maximale (Tmax) se maintenait toujours dans les 5 heures, mais les valeurs relatives à la concentration plasmatique maximale (Cmax), à l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps, à la demi-vie (T1/2) et au volume de distribution (Vd) variaient considérablement d'une étude à l'autre, et même d'un patient à l'autre.

Dans le cadre de l'administration de Vascepa pendant 28 jours à raison d'une dose totale proposée de 4 g par jour, administrée en deux doses de 2 g, les concentrations plasmatiques maximales d'acide eicosapentaénoïque (AEP) ont été atteintes environ 5 heures après la prise des doses par voie orale de Vascepa. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre de l'AEP est d'environ 88 litres. La clairance plasmatique totale de l'AEP à l'état d'équilibre est de 684 ml/h. La demi-vie d'élimination plasmatique (T1/2) de l'AEP est d'environ 89 heures.

La majorité de l'AEP circulant dans le plasma est incorporée dans des phospholipides, des triglycérides et des esters de cholestérol, et moins de 1 % est présent sous forme d'acide gras non estérifié. Plus de 99 % de l'AEP non estérifié est lié aux protéines plasmatiques.

Vascepa a été administré avec ou après un repas dans toutes les études cliniques; aucune étude d'effet alimentaire n'a été réalisée.

Aucun essai clinique ne s'est penché sur l'administration de doses supérieures à la dose quotidienne proposée (4 g/jour).

Les essais sur les interactions médicamenteuses n'ont porté que sur les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (oméprazole, rosiglitazone, warfarine et atorvastatine) et n'ont révélé aucune interaction significative sur le plan clinique, malgré l'observation de certaines interactions dans des études menées sur les tissus humains.

Vascepa a été associé à un risque accru de saignements lors de l'essai REDUCE-IT. L'incidence des saignements était supérieure chez les patients recevant en concomitance des médicaments antithrombotiques, comme de l'aspirine, du clopidogrel ou de la warfarine.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Vascepa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Vascepa pour la réduction du risque cardiovasculaire chez les patients ayant un taux de triglycérides sériques élevé, malgré un traitement approprié au moyen d'une statine, et exposés à un risque cardiovasculaire élevé (selon les antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral [AVC] ou la présence de diabète et d'au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire) se base sur les données probantes issues de l'essai REDUCE-IT.

L'essai REDUCE-IT était une étude internationale, multicentrique, contrôlée par placebo, avec répartition aléatoire et à double insu visant à évaluer les événements cardiovasculaires athérothrombotiques chez 8 179 patients présentant les caractéristiques cliniques décrites plus haut. Vascepa ou un placebo d'huile minérale correspondant était administré deux fois par jour, avec de la nourriture, pour une dose quotidienne totale de 4 g. La population de l'essai était composée de la cohorte de prévention secondaire, qui regroupait les patients âgés d'au moins 45 ans ayant des antécédents documentés de maladie cardiovasculaire (70,7 %), et de la cohorte de prévention primaire, qui regroupait les patients âgés d'au moins 50 ans exposés à un risque élevé de maladie cardiovasculaire, mais qui n'avaient aucun antécédent documenté de maladie cardiovasculaire (29,3 %). On n'a relevé aucun déséquilibre cliniquement pertinent entre les groupes de traitement en ce qui concerne les caractéristiques initiales des patients.

Au début de l'étude, l'âge médian des patients était de 64 ans (intervalle : 44 à 92 ans) ; 46 % avaient au moins 65 ans, et 28,8 % étaient des femmes. Parmi les patients inclus dans l'essai, 46,7 % avaient déjà souffert d'un infarctus du myocarde, 9,2 % souffraient d'une maladie artérielle périphérique symptomatique, 6,2 % avaient déjà subi un accident ischémique cérébral, et 4,6 % avaient déjà subi un accident ischémique transitoire. Parmi les facteurs de risque supplémentaires au début de l'étude, citons l'hypertension (86,6 %), le diabète sucré (58,5 %), un débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 60 ml/min/1,73 m2 (22,2 %), l'insuffisance cardiaque congestive (17,7 %) et le tabagisme quotidien non cessé (15,2 %). La population étudiée était composée à 90,2 % de Blancs, à 5,5 % d'Asiatiques, à 1,9 % de Noirs et à 4,2 % d'Hispaniques.

De plus, au départ, la plupart des patients prenaient au moins un autre médicament traitant des problèmes cardiovasculaires, y compris des antihypertenseurs (95,2 %), des antiplaquettaires (79,4 %), des bêta-bloquants (70,7 %), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (51,9 %) et des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine (26,9 %). Au total, 77,5 % prenaient un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine. Il n'y avait aucun déséquilibre cliniquement significatif entre les groupes de traitement en ce qui concerne la prise de médicaments non à l'étude.

Toujours au départ, lorsque le traitement hypolipidémiant de fond était stable, le taux de cholestérol des lipoprotéines de faible densité (LDL) médian était de 1,9 mmol/l (75,0 mg/dl) tandis que le taux médian de triglycérides sériques à jeun était de 2,4 mmol/l (216 mg/dl). Les taux de triglycérides au départ variaient de 0,9 à 15,6 mmol/l (82 mg/dl à 1 400 mg/dl). Conformément au protocole de l'essai, tous les patients avaient un taux de triglycérides sériques d'au moins 1,5 mmol/l (135 mg/dl). On n'a relevé aucun déséquilibre manifeste entre les groupes de traitement à cet égard. Tous les patients ont continué de recevoir le traitement par une statine ainsi que le traitement standard pour la prévention des événements athérothrombotiques tout au long de l'essai et pendant jusqu'à 6,2 ans. La durée médiane de suivi était de 4,9 ans. Au total, 99,8 % des patients ont été suivis pour établir leur statut vital jusqu'à la fin de l'essai ou le décès.

Le paramètre d'efficacité principal était le délai avant la première occurrence d'un événement cardiovasculaire majeur (MACE en 5 points). Il s'agissait d'un paramètre composite comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal, l'AVC non fatal, la revascularisation myocardique et une hospitalisation pour angine de poitrine instable ; 17,2 % des patients du groupe Vascepa ont présenté un événement du paramètre d'efficacité principal, comparativement à 22,0 % des patients du groupe placebo (rapport des risques [RR] = 0,75 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,68 à 0,83 ; p < 0,001). Le paramètre d'efficacité secondaire clé (MACE en 3 points) était composé de trois événements cardiovasculaires majeurs standard (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal et AVC non fatal) ; 11,2 % des patients du groupe Vascepa ont présenté un événement du paramètre d'efficacité secondaire clé, comparativement à 14,8 % des patients du groupe placebo (RR = 0,74 ; IC à 95 % : 0,65 à 0,83 ; p < 0,001). La supériorité de Vascepa par rapport au placebo pour les deux paramètres d'efficacité composites s'est manifestée dans divers sous-groupes prédéterminés de patients (y compris les patients avec ou sans diabète et les patients avec ou sans néphropathie chronique, sans égard au taux initial de cholestérol LDL ou au taux initial de protéine C réactive obtenu par dosage hautement sensible). Comparativement au placebo, Vascepa a eu un effet bénéfique sur toutes les composantes du paramètre d'efficacité composite principal.

La différence médiane entre Vascepa et le placebo quant au taux de triglycérides sériques entre le début de l'étude et la fin du mois 4 était de - 20,1 % (p < 0,001) et entre le début de l'étude et la fin du mois 12 de - 19,7 % (p < 0,001), en faveur de Vascepa. Au mois 12, le taux de triglycérides médian était de 2,0 mmol/l (175 mg/dl) dans le groupe Vascepa. Les analyses préspécifiées de l'effet de Vascepa sur les complications cardiovasculaires n'ont pas démontré de corrélation entre la réaction des triglycérides et l'effet cardiovasculaire d'après les taux de triglycérides de départ ou les variations sous traitement des taux de triglycérides. Par conséquent, les mécanismes d'action contribuant à la réduction des événements cardiovasculaires avec Vascepa ne sont pas complètement compris, mais semblent multifactoriels.

L'analyse des résultats de l'essai REDUCE-IT a montré des variations défavorables de certains biomarqueurs cardiovasculaires dans le groupe ayant reçu le placebo d'huile minérale. Par exemple, la variation médiane du taux de cholestérol LDL était de 7,0 mg/dl (10,2 %) après la première année dans le groupe placebo. La différence médiane estimée de la variation du taux de cholestérol LDL entre le placebo et Vascepa après la première année était de 5,0 mg/dl (6,6 %). De plus, le taux médian de protéine C réactive obtenu par dosage hautement sensible a augmenté de 0,5 mg/l après 2 ans dans le groupe placebo.

Pour évaluer les effets éventuels de la variation des taux de biomarqueurs observée dans le groupe placebo sur les résultats globaux de l'essai, on a envisagé diverses analyses. Selon les méta-analyses portant sur les effets d'un traitement par une statine qui ont été publiées (telles que celle du groupe collaboratif des Cholesterol Treatment Trialists [collaboration de spécialistes d'essais cliniques sur le traitement anticholestérol]), Santé Canada a estimé qu'une augmentation du taux de cholestérol LDL de 5,0 mg/dl sur une période d'environ 5 ans pourrait entraîner une élévation du risque d'événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE) d'environ 2,5 %. Cette augmentation compterait pour environ 10 % du pourcentage de réduction du risque relatif d'événements indésirables cardiovasculaires majeurs (26 %) observé dans l'essai REDUCE-IT. On a également noté que les analyses de la variation du taux de cholestérol LDL effectuées dans le groupe placebo après la première année ne réussissaient pas à démontrer l'existence d'un facteur prédictif des résultats cliniques dans cette population de patients. De même, on n'a pas réussi à montrer que la variation du taux de protéine C réactive obtenu par dosage hautement sensible observée dans le groupe placebo après la deuxième année permettait de prédire les résultats cliniques.

Santé Canada conclue donc qu'il est impossible d'exclure la possibilité d'un effet néfaste du placebo d'huile minérale ayant contribué aux bienfaits apparents de Vascepa dont a fait état l'essai REDUCE-IT. Toutefois, les données probantes appuyant les bienfaits cardiovasculaires de Vascepa (réduction de 25 % en 4,9 ans du risque relatif des événements du paramètre composite (MACE en 5 points) demeurent convaincantes.

Indication

La présentation d'une drogue nouvelle pour Vascepa a été déposée par le promoteur concernant l'indication suivante :

  • Vascepa (icosapent éthyl) est indiqué pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal, revascularisation coronaire ou hospitalisation pour angine de poitrine instable) chez les patients traités avec des statines présentant un taux de triglycérides élevé et d'autres facteurs de risque, par exemple :
    • une maladie cardiovasculaire établie ou
    • un risque élevé de maladie cardiovasculaire.

Afin d'assurer l'utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

  • Vascepa (icosapent éthyl) est indiqué pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal, revascularisation coronaire ou hospitalisation pour angine de poitrine instable) chez les patients traités avec des statines présentant un taux de triglycérides élevé, à risque élevé d'événements cardiovasculaires causés par :
    • une maladie cardiovasculaire établie ou
    • le diabète et au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire.

Les essais non pivot n'ont produit aucune donnée sur la population ciblée par l'indication proposée et ne permettent donc pas de commenter l'efficacité ou l'innocuité de celle-ci. Par conséquent, Santé Canada juge que l'indication approuvée reflète adéquatement la population de patients étudiée dans le cadre de l'essai REDUCE-IT.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vascepa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité de Vascepa a été évaluée auprès de 8 179 patients dans le cadre de l'essai sur les résultats cardiovasculaires REDUCE-IT, déjà décrit dans la section Efficacité clinique ci-dessus. Au total, 4 089 patients ont reçu Vascepa et 4 090 patients ont reçu le placebo d'huile minérale. Selon la base de données sur l'innocuité de l'essai REDUCE-IT, les patients ont été exposés à Vascepa ou au placebo pendant 4,3 ans (durée médiane). La durée de l'exposition était d'au moins 12 mois chez 87 % des patients; d'au moins 24 mois chez 77 % des patients; d'au moins 36 mois chez 65 % des patients; d'au moins 48 mois chez 54 % des patients; et d'au moins 60 mois chez 29 % des patients.

Sur le plan de l'innocuité, Vascepa était généralement bien toléré. L'incidence globale des événements indésirables était semblable chez les patients traités par Vascepa (81,8 %) et chez les patients prenant le placebo (81,3 %), tandis que l'incidence des événements indésirables graves était la même chez les patients traités par Vascepa (30,6 %) que chez traités par placebo (30,7 %). L'incidence des événements indésirables graves menant à l'arrêt du médicament à l'étude a également été similaire chez les patients traités par Vascepa (7,9 %) et ceux traités par placebo (8,2 %).

Dans le cadre de l'essai REDUCE-IT, les événements indésirables le plus souvent signalés (incidence d'au moins 5 %) et observés plus fréquemment dans le groupe Vascepa que dans le groupe placebo étaient les suivants : œdème périphérique (6,5 % par rapport à 5,0 %), constipation (5,4 % par rapport à 3,6 %) et fibrillation auriculaire (5,3 % par rapport à 3,9 %). Cela dit, les cas d'anémie et de diarrhée étaient significativement plus fréquents dans le groupe placebo que dans le groupe Vascepa.

L'incidence des événements confirmés du paramètre tertiaire prédéterminé (hospitalisation pour fibrillation auriculaire ou flutter auriculaire) était également significativement plus élevée dans le groupe Vascepa que dans le groupe placebo (3,1 % par rapport à 2,1 % ; p = 0,004).

L'incidence de l'ensemble des événements de saignement était significativement plus élevée dans le groupe Vascepa (11,8 %) que dans le groupe placebo (9,9 %). Des événements indésirables de saignements graves ont été observés chez 2,7 % des patients exposés à Vascepa par rapport à 2,1 % pour le placebo. Cependant, aucune différence significative n'a été observée entre le groupe traité par Vascepa et le groupe sous placebo en ce a trait aux taux d'apoplexies hémorragiques avérées (0,3 % et 0,2 % ; p = 0,54) ou de saignements gastro-intestinaux graves (1,5 % et 1,1 % ; p = 0,15). L'incidence des saignements était supérieure chez les patients recevant en concomitance des médicaments antithrombotiques, comme de l'aspirine, du clopidogrel ou de la warfarine.

Sur le plan des paramètres de chimie clinique, le groupe Vascepa n'a présenté aucune variation notable par rapport aux valeurs initiales, à l'exception d'une élévation du taux de la bilirubine totale. La hausse du taux de bilirubine sérique était plus fréquente dans le groupe Vascepa (7,5 %) que dans le groupe placebo (2,7 %). Les cas de hausse du taux de bilirubine totale combinée à une hausse des taux d'aspartate aminotransférase et d'alanine aminotransférase n'étaient cependant pas manifestement plus fréquents chez les patients traités par Vascepa que chez les patients recevant le placebo.

Les événements indésirables moins fréquents, dont l'incidence était inférieure à 5 % dans le groupe Vascepa et supérieure d'au moins 1 % à l'incidence dans le groupe placebo, étaient la goutte et la douleur musculosquelettique.

La monographie de produit reflète de façon adéquate les données relatives à l'innocuité et à l'efficacité de Vascepa dans les conditions d'utilisation proposées, y compris les mises en garde appropriées visant à atténuer les risques associés au traitement par Vascepa.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vascepa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

L'icosapent éthyl (l'ingrédient médicinal de Vascepa) est un précurseur estérifié et hautement purifié de l'AEP, une molécule naturellement présente dans l'environnement. Le médicament, Vascepa, est censé être une forme pure à au moins 96 % d'ester éthylique d'AEP et contient du tocophérol à 0,2 % en guise d'antioxydant. Des études mécanistes ont confirmé que des concentrations élevées d'AEP peuvent déplacer d'autres acides gras et favoriser les voies de signalisation des oméga-3 plutôt que celles des oméga-6. L'icosapent éthyl est métabolisé en AEP directement dans le tractus gastro-intestinal. Comme les autres acides gras alimentaires, l'AEP est absorbé dans le système lymphatique et largement distribué dans l'organisme, s'accumulant dans les organes lipophiles. L'AEP est métabolisé par β-oxydation et excrété principalement dans le gaz carbonique expiré et dans les fèces.

Les effets indésirables qui ont été observés (diminution de l'agrégation plaquettaire, hausse des taux d'enzymes hépatiques, dégénération vacuolaire des glandes surrénales) concordent avec la pharmacologie du produit et pourraient être attribuables en partie à la teneur excessive en lipides du régime alimentaire des animaux, qui en consomment peu en temps normal. Les problèmes d'innocuité associés à l'utilisation chronique de Vascepa comprennent un dysfonctionnement hépatique potentiel. Par conséquent, le suivi de la fonction hépatique a été ajouté au plan de gestion des risques.

Des études in vitro indiquent que l'AEP inhibe l'activité de quelques isoformes du cytochrome P450, mais n'aurait aucune autre interaction pharmacocinétique. Les études sur la cancérogénicité ont révélé que le médicament pouvait être associé à la formation d'hémangiomes et d'hémangiosarcomes, mais ces observations sont peu pertinentes chez l'humain.

Des études toxicologiques sur la fertilité, la reproduction, le développement et le développement postnatal indiquent que la progéniture exposée au médicament présente un risque accru d'effets indésirables (développement anormal de l'appareil visuel, atrophies des testicules, faible réduction de la fertilité), même à la dose la plus faible. On a confirmé que l'AEP passe dans le lait maternel et les tissus du fœtus, où il s'accumule. C'est pourquoi Vascepa n'est pas recommandé durant la grossesse et l'allaitement.

En somme, il n'y a aucun problème d'ordre pharmacologique ou toxicologique dans cette présentation qui fait obstacle à l'autorisation du produit. Les résultats des études non cliniques ainsi que les mises en garde et les mesures de précaution appropriées figurent dans la monographie de Vascepa pour faire état des problèmes d'innocuité cernés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vascepa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Vascepa montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit pharmaceutique ont été examinées et jugées acceptables. À la lumière des données sur la stabilité qui ont été fournies, la durée de conservation proposée est jugée acceptable lorsque le médicament est conservé à la température de la pièce (entre 20 ºC et 25 ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (décrits précédemment) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues pour usage dans les médicaments.

La gélatine est le seul excipient d'origine animale utilisé dans la fabrication des capsules de Vascepa. Chaque fournisseur de gélatine a fourni une lettre de certification.

 

Date modifiée: