Sommaire des motifs de décision portant sur Xofluza

 

L'examen clinique de Xofluza a été réalisé par la Therapeutic Goods Administration (TGA) australienne dans le cadre d'une initiative de partage du travail avec le Canada, la Suisse et Singapour. L'examen de la présentation a été mené en collaboration, chaque organisme de réglementation partageant le résultat de son examen avec les autres. Toutefois, chaque organisme de réglementation a pris sa décision concernant l'autorisation de manière indépendante.

Pharmacologie clinique

Le baloxavir marboxil (l'ingrédient médicinal de Xofluza) est un promédicament qui est converti par hydrolyse en baloxavir, la forme active qui exerce une activité antigrippale. Le baloxavir agit sur l'endonucléase dépendante de la coiffe (EDC), une enzyme spécifique au virus de la grippe, qui est un composant du complexe de l'acide ribonucléique (ARN) polymérase virale. Cela inhibe la transcription des génomes du virus de la grippe, inhibant ainsi la réplication du virus de la grippe.

Après l'administration orale d'une dose unique de 40 mg, le baloxavir marboxil est largement converti en son métabolite actif, le baloxavir. Dans une étude du bilan de masse chez l'homme, le baloxavir représentait 82,2 % de l'exposition totale (mesurée par l'aire sous la courbe [ASC] de concentration en fonction du temps) au baloxavir marboxil et à ses métabolites.

Les principaux aspects pharmacocinétiques de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'élimination du Xofluza ont été bien caractérisés chez des patients atteints de la grippe et chez des volontaires sains. Dans les études pivots, aucune différence n'a été observée entre les patients grippés par ailleurs en bonne santé (CAPSTONE-1) et ceux à risque élevé de développer des complications (CAPSTONE-2) en ce qui concerne les paramètres pharmacocinétiques examinés.

Le poids corporel et la race ont été identifiés comme des covariables dans la clairance orale (CL/F) du baloxavir par une analyse pharmacocinétique de population. L'ajustement de la dose est nécessaire en fonction du poids corporel, car l'exposition au baloxavir diminue à mesure que le poids corporel augmente, et les effets observés étaient significatifs. Une dose unique de 40 mg est recommandée pour les patients pesant de 40 kg à moins de 80 kg, et une dose unique de 80 mg est recommandée pour les patients pesant 80 kg ou plus. De plus, l'exposition au baloxavir était plus faible chez les patients non asiatiques que chez les patients asiatiques. Cependant, cette différence n'a pas été considérée comme cliniquement significative lorsque la dose recommandée a été administrée aux patients.

À deux fois l'exposition prévue par la posologie recommandée, Xofluza n'a pas prolongé l'intervalle QT corrigé (QTc) chez les sujets en bonne santé.

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire en raison d'une insuffisance hépatique légère ou modérée, selon les résultats d'une étude clinique menée dans cette population de patients. Toutefois, la pharmacocinétique de Xofluza chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique grave n'a pas été évaluée.

L'excrétion rénale est une voie mineure pour l'élimination du baloxavir marboxil et de son métabolite actif, le baloxavir. Bien qu'aucune étude n'ait été consacrée à l'examen des effets de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de Xofluza, l'analyse pharmacocinétique de population a permis d'obtenir certains renseignements. Les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population n'ont révélé aucun effet cliniquement significatif de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du baloxavir chez les patients dont la clairance de la créatinine (ClCr) est supérieure ou égale à 50 ml/min. Sur la base de ces renseignements, aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.

Le potentiel du baloxavir marboxil et du baloxavir pour les interactions médicamenteuses a été correctement caractérisé in vitro et in vivo. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n'a été identifiée avec un puissant inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A4 et de la glycoprotéine-P (gp-P); les substrats des CYP3A4, de la gp-P et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP), ou l'oseltamivir, inhibiteur de la neuraminidase. Cependant, des données non cliniques indiquent que les produits contenant des cations polyvalents peuvent diminuer la concentration plasmatique du baloxavir. Par conséquent, Xofluza ne devrait pas être pris avec des laxatifs ou des antiacides contenant des cations polyvalents, ou avec des compléments oraux contenant du fer, du zinc, du sélénium, du calcium ou du magnésium. En outre, Xofluza ne devrait pas être pris avec des produits laitiers.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Xofluza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Xofluza a été évaluée chez des patients par ailleurs en bonne santé ainsi que chez des patients à risque élevé de développer des complications liées à l'infection grippale. Les études décrites étaient toutes randomisées, à double insu et contrôlées par placebo

Les études pivots (CAPSTONE-1 et CAPSTONE-2) ont évalué l'innocuité et l'efficacité d'une dose orale unique de Xofluza administrée dans les 48 heures suivant l'apparition des symptômes, sans tenir compte des repas. La dose administrée à chaque patient dépendait du poids corporel. Les patients pesant de 40 kg à moins de 80 kg ont reçu une dose unique de 40 mg, et les patients pesant 80 kg ou plus ont reçu une dose unique de 80 mg. Les deux études pivots comprenaient également un troisième groupe de traitement (en plus des groupes recevant Xofluza ou un placebo) dans lequel les patients ont reçu une dose de 75 mg d'oseltamivir, un comparateur actif, deux fois par jour pendant cinq jours.

CAPSTONE-1 (étude pivot de phase III chez des patients par ailleurs en bonne santé)

CAPSTONE-1 (étude 1601T0831) était une étude pivot de phase III chez des patients âgés de 12 à 64 ans. Les patients participant à cette étude avaient une infection grippale non compliquée et étaient par ailleurs en bonne santé.

Le principal critère d'efficacité de cette étude était le temps médian d'atténuation des symptômes de la grippe (TTAS). Le paramètre TTAS a été couramment utilisé pour mesurer l'efficacité des médicaments anti-grippaux, une réduction de 24 heures étant considérée comme un avantage cliniquement significatif pour les INA approuvés.

Une amélioration statistiquement significative a été observée dans le TTAS médian chez les patients qui ont reçu Xofluza (nombre de patients [n] = 455) par rapport à ceux qui ont reçu le placebo (n = 230). Dans la population infectée évaluée selon le principe de l'intention de traiter (I-ITT), le TTAS médian était de 54 heures chez les patients ayant reçu Xofluza (intervalle de confiance [IC] de 95 % : 50, 59) et 80 heures chez les patients qui ont reçu le placebo (IC de 95 % : 73, 87; p < 0,0001).

Le paramètre primaire était en outre étayé par une disparition plus rapide de la fièvre chez les patients traités par Xofluza par rapport à ceux qui ont reçu le placebo, ce qui a été jugé cliniquement pertinent.

Étude 1518T0821 (étude justificative de phase II chez des patients par ailleurs en bonne santé)

L'étude 1518T0821 était une étude justificative de phase II de validation de principe et de détermination de la dose menée chez des adultes japonais. Les patients participant à cette étude avaient une infection grippale non compliquée et étaient par ailleurs en bonne santé.

Les résultats de cette étude justificative ont appuyé ceux de l'étude pivot, CAPSTONE-1. Le TTAS médian était de 50 heures chez les patients traités avec 40 mg de Xofluza (IC de 95 % : 45, 64) et 78 heures chez les patients qui ont reçu le placebo (IC de 95 % : 68, 89).

CAPSTONE-2 (étude pivot de phase III chez des patients à risque élevé)

Dans la population de patients à risque élevé, les preuves de l'efficacité clinique provenaient principalement des résultats de CAPSTONE-2 (étude 1602T0832), une étude pivot de phase III, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo. Cette étude a porté sur des patients âgés de 12 ans et plus atteints d'une infection grippale non compliquée, qui présentaient un risque élevé de développer des complications liées à la grippe.

Le principal paramètre d'efficacité de cette étude était le délai médian jusqu'à la diminution des symptômes de la grippe (TTIS), un nouveau paramètre d'efficacité qui comprend à la fois l'atténuation des nouveaux symptômes et la diminution de tout symptôme préexistant qui s'était aggravé chez les patients atteints de la grippe en raison de l'infection. Une amélioration statistiquement significative a été observée dans le TTIS médian chez les patients qui ont reçu Xofluza (n = 385) par rapport à ceux qui ont reçu le placebo (n = 385).

Dans la population infectée évaluée selon le principe de l'intention de traiter (I-ITT), le TTIS médian était de 73 heures chez les patients ayant reçu Xofluza (IC de 95 % : 68, 85) et 102 heures chez les patients qui ont reçu le placebo (IC de 95 % : 93, 113; p < 0,0001). Le paramètre primaire était étayé par une disparition plus rapide de la fièvre, ainsi que par une réduction de l'incidence générale des complications liées à la grippe. Toutefois, l'incidence générale des complications était faible, et la plus faible incidence générale chez les patients ayant reçu Xofluza était principalement due à une incidence plus faible des bronchites et des sinusites. Il n'y a pas eu de différences de traitement significatives pour les autres complications (décès, hospitalisation, otite moyenne et pneumonie).

Analyse de l'efficacité globale

Xofluza a été jugé efficace contre les virus grippaux A et B sur la base des données cliniques. Il n'existe aucune preuve clinique de l'efficacité du Xofluza dans les maladies causées par des agents autres que les virus de la grippe A et B.

Les types et sous-types de virus de la grippe varient de manière caractéristique d'une saison à l'autre, et l'efficacité des médicaments antigrippaux peut varier en fonction de la souche. Dans les analyses des sous-groupes de l'étude CAPSTONE-1, l'efficacité a été observée pour Xofluza par rapport à un placebo pour le virus de type A/H3, détecté chez la grande majorité des patients, mais pas pour le virus de type B, détecté chez moins de 10 % des patients. Dans l'étude CAPSTONE-2, dans lequel les virus de type A/H3 (souche prédominante) et de type B étaient représentés de manière plus égale, on a observé que le TTIS médian était plus court avec Xofluza par rapport au placebo dans les deux sous-groupes.

Le potentiel d'émergence et de dissémination de la résistance virale dépend généralement à la fois de l'incidence des mutations de résistance apparues au cours du traitement et de la capacité des souches résistantes à transmettre la résistance. Les études cliniques ont permis d'identifier des mutations liées au traitement dans les isolats du virus de la grippe, qui ont été associées à une sensibilité réduite au métabolite actif, le baloxavir. L'adéquation de ces mutations reste incertaine. Les risques potentiels ont été atténués par la communication des résultats disponibles relatifs à la surveillance de la résistance dans la monographie de produit de Xofluza. En outre, une recommandation a été incluse, rappelant aux professionnels de la santé de tenir compte des renseignements disponibles sur les schémas de sensibilité aux médicaments antigrippaux et des effets du traitement lorsqu'ils décident d'utiliser Xofluza.

Dans chacune des études pivots, aucune différence statistiquement significative n'a été identifiée (dans une analyse secondaire) entre Xofluza et l'oseltamivir en ce qui concerne les paramètres primaires. Cependant, les études pivots n'ont pas démontré que Xofluza et l'oseltamivir sont équivalents.

Si des réductions significatives du délai médian jusqu'à l'excrétion du virus par titre du virus et par amplification en chaîne par polymérase de transcription inverse ont été observées, la réduction de la transmission du virus de la grippe, une mesure d'efficacité cliniquement pertinente, n'a pas été établie.

L'efficacité n'a pas été établie dans les contextes suivants :

• Les patients pédiatriques atteints d'une grippe aiguë non compliquée qui ont moins de 12 ans ou qui pèsent moins de 40 kg
• Les patients gériatriques atteints de grippe aiguë non compliquée qui pèsent moins de 40 kg
• Les patients qui entament le traitement 48 heures après l'apparition des symptômes
• Pour le traitement de la grippe compliquée (c'est-à-dire les patients nécessitant une hospitalisation); ou
• Pour la prévention de la grippe.

Indication

L'indication proposée par le promoteur

L'indication approuvée par Santé Canada

Xofluza (baloxavir marboxil) est indiqué pour : le traitement de la grippe chez les patients âgés d'au moins 12 ans qui n'ont pas présenté de symptômes pendant plus de 48 heures, le traitement de la grippe chez les patients âgés d'au moins 12 ans qui n'ont pas présenté de symptômes pendant plus de 48 heures, et qui présentent un risque élevé de développer des complications liées à la grippe.

Xofluza (comprimés de baloxavir marboxil) est indiqué pour le traitement de la grippe non compliquée chez les patients âgés d'au moins 12 ans qui ont été symptomatiques pendant moins de 48 heures et qui sont autrement en bonne santé ou à risque élevé de développer des complications de la grippe. Les professionnels de la santé devraient tenir compte des renseignements disponibles sur les schémas de sensibilité aux médicaments antigrippaux et des effets du traitement lorsqu'ils décident d'utiliser Xofluza. L'efficacité est basée sur une réduction significative du temps nécessaire pour atténuer ou réduire les symptômes de la grippe avec Xofluza par rapport au placebo.

Les patients présentant certaines affections associées à un risque élevé de développement de complications liées à la grippe ont été exclus de l'étude CAPSTONE-2 afin de prévenir l'exposition in utero ou le risque potentiel inutile pour les patients de recevoir le placebo plutôt qu'un médicament antiviral actif. Ce raisonnement est acceptable dans le contexte d'un essai clinique. En outre, la taille de certains groupes à risque élevé était trop petite pour permettre des comparaisons statistiques. Toutefois, certains patients répondant aux critères d'exclusion sont également considérés comme faisant partie des personnes les plus à risque de développer des complications liées à la grippe. Il a été déterminé qu'il était raisonnable de généraliser les données disponibles de l'étude sur les patients à risque élevé à l'ensemble de la population à risque élevé. L'indication autorisée de Xofluza est donc suffisamment large pour englober toutes les affections à risque élevé.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Xofluza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil général d'innocuité de Xofluza est basé sur les données de 2 109 patients qui ont été exposés à au moins une dose de Xofluza dans les études de phase I, II et III achevées. Ce groupe de patients comprenait 1 640 adultes et adolescents (12 ans et plus) atteints de grippe aiguë non compliquée qui ont reçu Xofluza dans le cadre de l'étude CAPSTONE-1, CAPSTONE-2 ou de l'étude 1518T0821, qui sont décrites en détail dans la section Efficacité clinique. Environ 81 % des patients étaient âgés de 18 à 64 ans, 13 % avaient au moins 65 ans, et 6 % étaient des adolescents de 12 à 17 ans. Tous les patients inscrits dans les études pivots (CAPSTONE-1 et CAPSTONE-2) pesaient au moins 40 kg, et la grande majorité des patients de l'étude justificative (1518T0821) pesaient au moins 45 kg.

Xofluza était généralement bien toléré, et le profil d'innocuité était similaire chez les patients à risque élevé et chez les patients qui sont autrement en bonne santé. Il n'y a eu aucun problème d'innocuité apparent dans les deux groupes de patients, et aucune différence pertinente d'innocuité n'a été observée en fonction de l'âge.

L'incidence des effets indésirables liés au traitement chez les patients traités par Xofluza était conforme entre les études regroupées chez des patients par ailleurs en bonne santé (CAPSTONE-1 et étude 1518T0821) et l'étude chez les patients présentant un risque élevé de développer des complications liées à la grippe (CAPSTONE-2), soit respectivement 5 % et 6 %. L'incidence des événements indésirables liés au traitement était également constante entre les patients traités par Xofluza (5 % et 6 %, respectivement) et les patients ayant reçu un placebo dans les études groupées sur les patients par ailleurs en bonne santé et l'étude sur les patients à risque élevé (5 % et 8 %, respectivement).

L'incidence des effets indésirables graves chez les patients traités par Xofluza était faible dans les études CAPSTONE-1, CAPSTONE-2 et 1518T0821 (0,7 % au total). Aucun événement indésirable grave lié au traitement n'a été constaté et aucun décès n'est survenu chez les patients traités par Xofluza dans les trois études.

Des surdoses de Xofluza ont été signalées lors d'essais cliniques et après la mise en marché. Des effets indésirables (vomissements) dont certains peuvent être cliniquement significatifs, ont été signalés à la suite de surdoses de Xofluza. Toutefois, dans la majorité des cas aucun effet indésirable n'a été signalé à la suite d'une surdose.

Un signal de problème d'innocuité a été constaté lors de l'examen de la présentation de Xofluza concernant les erreurs de prescription et de distribution associées aux différents conditionnements de doses. Cela a conduit à des erreurs de médication, notamment des surdosages et des sous-dosages. Ce risque a été atténué en limitant le nombre de configurations de conditionnement et en communiquant clairement les instructions de dosage et les configurations de conditionnement disponibles dans la monographie de produit de Xofluza.

L'infection grippale est associée à des événements indésirables neuropsychiatriques (EINP), avec un risque relatif d'EINP environ deux fois plus élevé que dans la population générale dans les 30 jours suivant l'infection. Les données d'après la mise en marché concernant les EINP chez les patients traités par Xofluza semblent cohérentes avec les complications de la grippe, et l'incidence des EINP dans les trois études cliniques était généralement similaire dans tous les groupes de traitement, y compris le groupe placebo. Le baloxavir marboxil ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, ce qui limite le potentiel d'EINP. De plus, il s'agit d'un substrat pour la glycoprotéine-P, transporteur de médicaments (exprimée au niveau de la barrière hémato-encéphalique), qui limiterait encore plus la pénétration dans le cerveau.

La monographie de produit de Xofluza comporte un encadré intitulé « Mises en garde et précautions importantes » qui met en évidence le risque de réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives. Xofluza a été associé à des réactions d'hypersensibilité immédiate de type I, d'après l'examen des données d'après la mise en marché. Les réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives à Xofluza comprenaient l'anaphylaxie, l'urticaire et l'œdème de Quincke. Quelques cas d'érythème polymorphe (EP) ont été signalés, ainsi qu'un cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG). Toutefois, ces rapports ont été considérés comme étant en fait plus conformes à une réaction allergique aiguë caractérisée par de l'urticaire et une éruption, et ces événements ont été communiqués dans la monographie de produit de Xofluza.

Une mise en garde a été incluse dans la monographie de produit de Xofluza pour recommander aux professionnels de la santé d'être attentifs au risque d'infections bactériennes secondaires et de traiter avec des antibiotiques le cas échéant. Les infections bactériennes graves peuvent commencer par des symptômes de type grippal ou peuvent coexister ou se produire en tant que complications au cours de la grippe.

Des cas de diarrhée sanglante, de méléna et de colite ischémique ont été signalés lors de l'utilisation de Xofluza après sa mise en marché. Bien que les éléments examinés à ce jour ne fournissent pas de preuves irréfutables d'une association entre Xofluza et ces événements gastro-intestinaux, l'établissement d'un lien de causalité n'est pas une condition préalable à l'inclusion dans la catégorie des effets indésirables après la mise en marché. La communication de ces événements a été considérée comme une mesure d'atténuation des risques.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Xofluza approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.