Sommaire des motifs de décision portant sur Vyndaqel

 

Pharmacologie clinique

Le tafamidis méglumine, généralement appelé tafamidis dans le présent sommaire des motifs de décision, est l'ingrédient médicinal de Vyndaqel. En tant que stabilisateur sélectif de la transthyrétine (TTR), le tafamidis se lie à la TTR au niveau des sites de liaison de la thyroxine, stabilisant le tétramère et ralentissant la dissociation en monomères, l'étape de limitation de la vitesse dans le processus amyloïdogène. La relation entre la concentration de tafamidis et la stabilisation du tétramère de la TTR a été caractérisée par l'utilisation d'une analyse pharmacocinétique‑pharmacodynamique de population de données regroupées provenant de 11 études cliniques. La dose de 80 mg de tafamidis méglumine devrait atteindre le pourcentage de stabilisation maximal du tétramère de la TTR.

Les principaux aspects pharmacocinétiques de l'absorption, de la distribution, du métabolisme et de l'élimination du tafamidis ont été bien caractérisés chez les patients et les volontaires en bonne santé.

À une dose unique de 400 mg, soit environ 2,2 fois la concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre (C_max) à la dose recommandée de 80 mg, le tafamidis ne prolonge pas l'intervalle QT corrigé (QT_c) dans une mesure cliniquement pertinente. Le tafamidis peut diminuer les concentrations sériques de thyroxine totale, sans que la thyroxine libre (T4) ou la thyréostimuline (TSH) ne soit modifiée.

La C_max pour le tafamidis est atteinte en quatre heures. L'exposition a augmenté proportionnellement à la dose entre 15 et 30 mg, mais les augmentations étaient moins que proportionnelles de 30 à 60 mg. Le tafamidis est fortement lié aux protéines (> 99 %) dans le plasma et le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre est de 16 l. La demi‑vie moyenne du tafamidis est d'environ 49 heures et la clairance orale apparente est de 0,228 l/h. Le degré d'accumulation du médicament à l'état d'équilibre après des doses quotidiennes répétées de tafamidis est environ 2,5 fois plus élevé que celui observé après une seule dose.

Les paramètres pharmacocinétiques à l'état stable chez les patients atteints de cardiomyopathie causée par une amyloïdose à transthyrétine (ATTR‑CM) ont montré que la clairance du tafamidis était affectée par l'âge et le poids corporel. Dans la fourchette de 57,5 à 93 kg (correspondant aux 10^e et 90^e percentiles des poids corporels observés), la clairance est passée de 0,85 fois à 1,14 fois par rapport au poids corporel médian. La clairance a diminué de 14,5 % chez les patients de ≥ 65 ans par rapport aux patients plus jeunes. Bien qu'il n'y ait pas de preuve explicite de l'excrétion biliaire du tafamidis chez l'homme, des données non cliniques suggèrent que le tafamidis est métabolisé par glucuronidation et excrété par la bile.

Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child‑Pugh), les données pharmacocinétiques ont indiqué que l'exposition systémique a diminué d'environ 40 % et la clairance orale apparente a augmenté d'environ 68 %, par rapport aux volontaires en bonne santé. Les taux de transthyrétine sont plus faibles chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée que chez les volontaires en bonne santé. L'exposition au tafamidis par rapport à la quantité de TTR serait donc suffisante pour stabiliser le tétramère de la TTR chez ces patients. L'exposition au tafamidis était similaire entre les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (classe A de Child‑Pugh) et les volontaires en bonne santé. La pharmacocinétique du tafamidis chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (classe C de Child‑Pugh) est inconnue.

Le tafamidis n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Des données limitées sont disponibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min).

Le tafamidis induit le cytochrome P450 (CYP) 3A4 in vitro. Une dose de 20 mg de tafamidis n'a pas affecté la pharmacocinétique du midazolam, un substrat du CYP3A4, chez des volontaires en bonne santé. Cependant, l'effet de 80 mg de tafamidis n'a pas été étudié et pourrait diminuer l'exposition des substrats du CYP3A4 (par exemple, le midazolam, le triazolam). D'après des études in vitro, le tafamidis inhibe la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), à la fois au niveau systémique et dans le tractus gastro-intestinal, et peut augmenter l'exposition aux substrats de la BCRP (par exemple, le méthotrexate, la rosuvastatine, l'imatinib). Le tafamidis a le potentiel d'inhiber les transporteurs d'anions organiques (OAT) 1 et OAT3 (par exemple, les agents antirétroviraux, les diurétiques, le méthotrexate, les anti‑inflammatoires non stéroïdiens [AINS], l'olmésartan, la pravastatine) et peut donc diminuer l'exposition des substrats de ces transporteurs. Par conséquent, la prudence devrait être de mise lorsque le tafamidis est coadministré avec des substrats du CYP3A4, des substrats du BCRP, des substrats de l'OAT1 ou des substrats de l'OAT3. Un ajustement de la dose peut être nécessaire si Vyndaqel est administré en même temps que ces substrats.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Vyndaqel approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Vyndaqel (tafamidis méglumine) pour le traitement des patients adultes atteints de cardiomyopathie causée par une amyloïdose à transthyrétine (ATTR‑CM), sénile ou héréditaire, pour réduire la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations liées à des problèmes cardiovasculaires, a été basée sur les preuves d'un seul essai pivot connu sous le nom de B3461028.

L'essai B3461028 était un essai de phase III, multicentrique, international, à double insu, contrôlé par placebo et randomisé, dans lequel 441 patients atteints d'ATTR‑CM héréditaire ou sénile sauvage ont été recrutés. Les données démographiques de base et les caractéristiques de la maladie ont été équilibrées entre les différents groupes de traitement. Les patients ont été randomisés pour recevoir 20 mg de Vyndaqel, 80 mg de Vyndaqel ou un placebo (88, 176, et 177 patients, respectivement) pendant 30 mois. Les patients ont été stratifiés au départ selon le statut du gène de la TTR (sénile ou variante) et la classification de la New York Heart Association (NYHA). La classification NYHA, qui va de la moins grave (classe I) à la plus grave (classe IV), permet de classer simplement l'étendue de l'insuffisance cardiaque en fonction des symptômes et des limites du patient pendant l'activité physique.

Parmi les patients de l'ensemble du groupe traité par Vyndaqel et du groupe traité par placebo, l'âge moyen était de 74,5 et 74,1 ans  91,3 % et 88,7 % de ces patients étaient des hommes, 9,1 % et 7,3 % étaient de classe I de la NYHA (aucune limite de l'activité physique), 61,4 % et 57,1 % étaient de classe II (légère limite de l'activité physique) et 29,5 % et 35,6 % étaient de classe III (limite marquée de l'activité physique), respectivement. Dans tous les groupes, 76 % des patients présentaient une ATTR sénile et 24 % une ATTR héréditaire. Il n'y a pas eu de patients souffrant d'insuffisance hépatique grave, et peu de patients souffrant d'insuffisance rénale grave. Dans le groupe traité par Vyndaqel regroupé, la durée moyenne d'exposition était de 24 mois, avec 69 % des patients traités pendant ≥ 24 mois. Au total, 170 patients recevant Vyndaqel et 84 patients recevant le placebo étaient toujours sous traitement au 30^e mois.

La dose de 80 mg/jour de Vyndaqel a été privilégiée dans la conception de l'essai en raison d'une plus grande stabilisation de la TTR observée à cette dose par rapport à la dose de 20 mg dans les études pharmacocinétiques. Le promoteur a émis l'hypothèse qu'une stabilisation plus importante de la TTR à cette dose pourrait entraîner une efficacité clinique accrue; cependant, la pertinence clinique d'une stabilisation plus importante du tétramère de la TTR en ce qui concerne l'issue cardiovasculaire n'est pas connue.

Le paramètre principal d'efficacité était une analyse de Finkelstein‑Schoenfeld de la combinaison hiérarchique de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations liées à des problèmes cardiovasculaires. Dans les analyses exploratoires, les résultats ont été comparés par dose, par génotype de la TTR et par classification NYHA de base (les classes I et II ont été combinées).

Dans l'ensemble, la mortalité toutes causes confondues et les hospitalisations liées aux maladies cardiovasculaires étaient plus faibles dans le groupe traité par Vyndaqel que dans le groupe recevant le placebo. Le paramètre principal a montré une réduction statistiquement significative de la mortalité avec Vyndaqel après 18 mois de traitement. La mortalité toutes causes confondues était de 29,5 % dans le groupe traité par Vyndaqel et de 42,9 % dans le groupe recevant le placebo, soit une réduction de 30 % par rapport au placebo. La différence de mortalité entre les groupes était attribuable à la mortalité liée aux maladies cardiovasculaires, qui était de 20,8 % dans le groupe traité par Vyndaqel regroupé et de 33,3 % dans le groupe recevant le placebo. Ces résultats ont été pris en compte dans l'indication approuvée figurant dans la monographie de produit de Vyndaqel. Il convient de noter que des décès non liés à des problèmes cardiovasculaires ont été signalés chez 5,3 % des patients du groupe traité par Vyndaqel, contre 4,7 % dans le groupe recevant le placebo.

Les doses de 20 mg et de 80 mg de Vyndaqel semblaient toutes deux aussi efficaces; cependant, l'essai n'a pas permis d'établir une distinction entre les différentes doses. Les rapports de risque pour la mortalité toutes causes confondues étaient de 0,72 (intervalle de confiance [IC] de 95 % 0,45, 1,14) et 0,69 (IC de 95 % 0,49, 0,98) pour 20 mg et 80 mg de Vyndaqel par rapport au placebo, respectivement. Les rapports de risque relatif pour les hospitalisations liées à des problèmes cardiovasculaires étaient de 0,66 (IC de 95 % 0,51, 0,86) et 0,70 (IC de 95 % 0,57, 0,86) pour 20 mg et 80 mg de Vyndaqel par rapport au placebo, respectivement.

Les deux principaux paramètres secondaires (l'épreuve de marche pendant 6 minutes et le score sommaire global au questionnaire sur les cardiomyopathies de Kansas City) ont été atteints avec une différence significative favorisant le groupe traité par Vyndaqel regroupé par rapport au groupe recevant le placebo, observée au 6^e mois et significative jusqu'au 30^e mois. Les résultats ont également été comparables entre les doses sur ces principaux paramètres secondaires.

De façon conséquente avec la population totale, une réduction combinée de la mortalité de toute cause et des hospitalisation d'origine cardiovasculaire a été observée pour le traitement au Vyndaqel chez les patients de classe I, II et II de la NYHA, ainsi que des réductions individuelles de la mortalité de toute cause, de la mortalité cardiovasculaire et des hospitalisations d'origine cardiovasculaire. La seule exception était une augmentation des hospitalisations d'origine cardiovasculaire chez les patients de classe III, avec 76,9% d'hospitalisations chez les patients traités au Vyndaqel comparativement à 58,7% chez les patients sur placebo. Pour les patients de classe III, la mortalité liée à un problème cardiovasculaire était de 47,4 % contre 49,2 % pour les groupes de traitement recevant Vyndaqel et le placebo, respectivement. À la lumière des bénéfices uniformes pour toutes les classes fonctionnelles de patients pour tous les résultats à l'exception des hospitalisations d'origine cardiovasculaire, il a été décidé d'inclure les patients de classe III, en plus patients de classe I et II, à l'indication de Vyndaqel. Aucun patient de classe IV n'a participé à l'étude pivot.

Dans l'ensemble, le bénéfice potentiel des 80 mg par rapport aux 20 mg a été suggéré sur la base des analyses exploratoires post‑hoc des sous‑groupes qui ont montré une plus grande réduction du taux d'augmentation du biomarqueur cardiaque (prohormone N‑terminale du peptide natriurétique cérébral [NT‑proBNP]) dans le groupe traité par 80 mg par rapport au groupe traité par 20 mg. La dose recommandée de Vyndaqel est de 80 mg de tafamidis méglumine (administrée sous forme de quatre capsules de 20 mg) par voie orale une fois par jour.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Vyndaqel a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante:

• Le tafamidis est indiqué pour le traitement de l'amyloïdose de la transthyrétine chez les patients adultes atteints de cardiomyopathie sénile ou héréditaire afin de réduire la mortalité toutes causes confondues et les hospitalisations liées à des problèmes cardiovasculaires.

Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Vyndaqel (tafamidis méglumine) est indiqué pour le traitement des adultes atteints d'une cardiomyopathie causée par une amyloïdose à transthyrétine, sénile ou héréditaire, afin de réduire la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations reliées aux manifestations cardiovasculaires.

L'indication approuvée a été jugée par Santé Canada comme reflétant de manière appropriée les résultats de l'essai B3461028, où la différence de mortalité entre les groupes traités par Vyndaqel et celui recevant le placebo était attribuable à la mortalité liée aux maladies cardiovasculaires.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vyndaqel approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

La principale source de données sur l'innocuité a été l'essai pivot, B3461028, décrit précédemment dans la section Efficacité clinique. Le profil d'innocuité était comparable entre les groupes de traitement Vyndaqel et placebo, et entre les doses.

Au cours de l'essai B3461028, des événements indésirables liés au traitement ont été signalés chez 45 %, 39 % et 51 % des patients dans les groupes recevant 80 mg de Vyndaqel, 20 mg de Vyndaqel et le placebo, respectivement. Des événements indésirables graves liés au traitement ont été signalés chez 2 % des patients de chaque groupe.

Les événements indésirables émergents liés au traitement dont l'incidence est plus élevée dans les groupes de traitement avec 80 mg et 20 mg par rapport au placebo (≥ 2 fois supérieure au groupe placebo et signalés par ≥ 4 patients) comprennent respectivement la cystite (3,4 %, 2,3 % et 0 %), la sinusite (5,7 %, 5,7 % et 0,6 %), l'asthénie (10,2 %, 12,5 % et 6,2 %), les troubles de l'équilibre (8,5 %, 2,3 % et 1,1 %) et la cataracte (5,1 %, 3,4 % et 1,1 %).

Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquemment signalés (≥ 10 %) dans les groupes traités par Vyndaqel qui sont survenus à des taux plus élevés que dans le groupe placebo sont les suivants (80 mg, 20 mg et placebo, respectivement) : fibrillation auriculaire (19,9 %, 18,2 % et 18.6 %), insuffisance cardiaque (26,1 %, 34,1 % et 33,9 %), insuffisance cardiaque aiguë (13,6 %, 4,5 % et 9,6 %), insuffisance cardiaque congestive (12,5 %, 19,3 % et 18,6 %), asthénie (10,2 %, 12,5 % et 6,2 %), œdème périphérique (17,0 %, 19,3 % et 17,5 %), bronchite (11,9 %, 10,2 % et 10,7 %), pneumonie (13,1 %, 11,4 % et 9,6 %), chute (24,4 %, 30,7 % et 23,2 %), spasmes musculaires (8,5 %, 11,4 % et 7,9 %), douleurs aux extrémités (15,3 %, 6,8 % et 11,3 %), insomnie (11,4 %, 13,6 % et 12,4 %), hématurie (5,7 %, 11,4 % et 9,6 %), toux (11,9 %, 18,2 % et 16,9 %) et hypotension (10,8 %, 13,6 % et 10,7 %).

Les événements indésirables graves liés au traitement les plus fréquemment signalés dans les groupes traités par 80 mg, 20 mg et le placebo étaient les suivants : aggravation de l'état (22,7 %, 23,9 % et 32,8 %), insuffisance cardiaque (19,3 %, 18,2 % et 22,6 %), insuffisance cardiaque congestive (11,9 %, 15,9 % et 17,5 %), insuffisance cardiaque aiguë (13,1 %, 4,5 % et 9,6 %), chute (5,1 %, 5,7 % et 2,8 %) et syncope (3,4 %, 0 %, 5,6 %).

L'incidence de la thyroxine totale < 0,8 fois la limite inférieure de la normale était plus importante dans le groupe traité par 80 mg (29,7 %) que dans le groupe traité par 20 mg (12,3 %) et celui recevant le placebo (4,5 %). Des événements indésirables d'hypothyroïdie ont été signalés chez 6,8 %, 5,7 % et 5,6 % des patients dans les groupes traités par 80 mg, 20 mg et placebo, respectivement. Une faible numération des neutrophiles (< 0,8 fois la limite inférieure de la normale) était plus fréquente avec le traitement par Vyndaqel qu'avec le placebo (1,9 % 80 mg Vyndaqel, 1,2 % 20 mg Vyndaqel, 0,6 % placebo). Des résultats élevés aux tests de la fonction hépatique étaient plus fréquents dans le groupe recevant 80 mg (3,4 %) que dans les groupes recevant 20 mg (2,3 %) et un placebo (1,1 %).

L'innocuité de Vyndaqel est en outre confirmée par les résultats de l'essai B3461045, considéré comme un essai de prolongation de 60 mois à double insu, multicentrique, de phase III, en cours (ultérieurement modifié en essai ouvert) pour évaluer l'innocuité à long terme de 20 mg ou 80 mg de Vyndaqel (ou 61 mg de tafamidis en tant qu'acide libre) chez les patients ayant terminé l'essai pivot, B3461028. L'essai B3461045 a eu un suivi médian de six mois, certains patients ayant été suivis jusqu'à 12 mois.

Dans l'essai B3461045, 88 patients ont été affectés au groupe traité par 20 mg de Vyndaqel (B3461028 : 60 étaient dans le groupe traité par 20 mg de Vyndaqel et 28 dans le groupe recevant le placebo) et 164  patients ont été affectés au groupe traité par 80  mg de Vyndaqel (B3461028  : 110  patients étaient dans le groupe traité par 80 mg de Vyndaqel et 54 dans le groupe recevant le placebo). Les raisons les plus fréquentes d'interruption de cet essai de prolongation étaient le décès (14 patients) et le retrait (10 patients).

D'après des données animales (non cliniques), le tafamidis est associé à un risque potentiel de toxicité pour la reproduction et le développement. Les données cliniques disponibles sont limitées, et un risque pour les enfants nés de femmes exposées au tafamidis pendant la grossesse ne peut être exclu. Vyndaqel ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse et son utilisation n'est pas recommandée chez les femmes qui allaitent. Vyndaqel n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave et son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients. Aucun ajustement du dosage n'est nécessaire pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère ou modérée. Les données sont limitées chez les patients souffrant d'insuffisance rénale grave. Aucun ajustement du dosage n'est nécessaire pour les patients souffrant d'une insuffisance rénale. Vyndaqel n'est pas recommandé chez les patients ayant subi une transplantation d'organe, car son efficacité et son innocuité n'ont pas été établies dans cette population de patients. Vyndaqel n'est pas indiqué et ne devrait pas être prescrit à la population pédiatrique.

La monographie de produit approuvée de Vyndaqel présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Il est recommandé de réduire la dose de Vyndaqel à 20 mg si le patient ne tolère pas 80 mg.

Dans l'ensemble, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Vyndaqel est considéré comme favorable au traitement de l'amyloïdose de la transthyrétine chez les patients adultes atteints de cardiomyopathie sénile ou héréditaire, afin de réduire la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations liées à cette maladie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Vyndaqel approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.