Sommaire des motifs de décision portant sur Cablivi
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Cablivi est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Cablivi
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Cablivi
SMD émis le : 2020-05-29
L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Cablivi.
Caplacizumab
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02496194 - 11 mg, poudre pour solution, administration intraveineuse ou sous-cutanée
Sanofi-aventis Canada Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 230001
Le 28 février 2020, Santé Canada a émis à l'intention de Sanofi-aventis Canada Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Cablivi.
L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Cablivi est considéré comme étant favorable pour traiter les adultes atteints de purpura thrombocytopénique thrombotique acquis lorsqu'il est combiné avec le traitement par échange plasmatique et des immunosuppresseurs.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Cablivi, un agent antithrombotique, a été autorisé pour le traitement du purpura thrombocytopénique thrombotique acquis chez les adultes en combinaison avec l'échange plasmatique et des immunosuppresseurs.
Santé Canada ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation de Cablivi chez les patients de moins de 18 ans. Par conséquent, aucune indication pour un usage pédiatrique n'a été autorisée.
Les études cliniques effectuées avec Cablivi n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer si ces derniers répondent différemment des plus jeunes à Cablivi.
Cablivi est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l'un des ingrédients de la préparation, y compris les ingrédients non médicinaux, ou à l'un des composants du contenant.
Cablivi a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Cablivi (11 mg de caplacizumab) se présente sous forme de poudre pour solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la poudre pour solution contient du saccharose, de l'acide citrique anhydre, du citrate trisodique dihydraté et du polysorbate 80.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Cablivi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Cablivi a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Cablivi a un profil avantages-risques favorable pour le traitement du purpura thrombocytopénique acquis chez les adultes lorsqu'il est combiné avec le traitement par échange plasmatique et des immunosuppresseurs.
Le purpura thrombopénique thrombotique (PTT) est une microangiopathie thrombotique rare et potentiellement mortelle. La maladie est vue comme le résultat final d'un trouble du traitement métabolique du facteur de von Willebrand (FVW), une protéine de coagulation, qui apparaît en raison d'un déficit d'une protéase clé, l'enzyme ADAMTS13 (acronyme de « a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13 »). Cet enzyme est responsable de la décomposition des multimères FVW de très grande taille. Un déficit grave en ADAMTS13 (niveaux d'activité inférieurs à 10 %) entraîne la persistance intravasculaire des multimères FVW de très grande taille qui se lient, s'accumulent et activent les plaquettes, formant des microthrombi plaquettaires riches en vWF excessifs. Ces microthrombi éliminent ensuite les plaquettes pour provoquer une thrombocytopénie et détruire mécaniquement les globules rouges qui passent dans les microvaisseaux, entraînant ainsi une anémie hémolytique avec fragmentation des globules rouges (schistocytes). Les microthrombi peuvent également bloquer la microcirculation, causant de ce fait une grave ischémie des organes et même la mort.
Le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) est une maladie héréditaire ou acquise. Le PTT héréditaire, moins commun, découle des mutations du gène ADAMTS13. Le PTT acquis (PTT-a) est causé par des autoanticorps qui inhibent la protéine ADAMTS13. Les déclencheurs les plus courants de la formation d'autoanticorps anti-ADAMTS13 sont les médicaments antiplaquettaires, les agents immunosuppresseurs, le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), les contraceptifs contenant des œstrogènes et la grossesse. On estime que la prévalence du PTT se situe entre 1 et 13 cas par million de personnes, selon le lieu géographique, avec une prédominance de 2:1 pour les femmes par rapport aux hommes. La maladie survient le plus souvent chez les personnes âgées de 40 ans et plus, mais certaines formes héréditaires peuvent apparaître chez les enfants. Le taux de mortalité des personnes atteintes qui ne reçoivent aucun traitement approprié est d'environ 90 %. La plupart des cas de PTT sont découverts en milieu ambulatoire, après quelques jours à quelques semaines pendant lesquels le patient se sent mal. Étant donné que le pentade classique des symptômes du PTT (fièvre, thrombocytopénie sévère, anémie hémolytique, dysfonctionnement rénal et dysfonctionnement neurologique) n'apparaît que dans 50 % des cas, l'évaluation clinique et en laboratoire joue un rôle essentiel dans le diagnostic précoce de la maladie.
À l'heure actuelle, le traitement par échange plasmatique, associé à des immunosuppresseurs, est le composant de base de la thérapie utilisée partout dans le monde pour traiter le PTT. Elle doit être entreprise le plus tôt possible chez tous les patients qui présentent une anémie hémolytique et une thrombocytopénie inexpliquées avec un temps de prothrombine, un rapport international normalisé (PT/RIN) et un temps de thromboplastine partiel (TTP) normaux. Le traitement par échange plasmatique élimine les multimères FVW de très grande taille et les autoanticorps anti-ADAMTS13 et fournit des protéines ADAMTS13 actives. La mortalité déclarée pour le PTT est ainsi passée d'environ 90 % à un chiffre variant entre 10 et 20 % depuis que ce traitement a été largement accepté. Cependant, même avec un traitement efficace, le taux de rechute déclaré variait entre 8 et 84 % dans les 6 mois ou jusqu'à 13 ans après le premier traitement par échange plasmatique. Les récidives se produisent généralement dans les deux années qui suivent l'épisode initial.
Le caplacizumab, l'ingrédient médicinal de Cablivi, est le premier nanocorps bivalent humanisé (fragment d'anticorps à domaine unique) dirigé contre le domaine A1 humain du FVW. Les nanocorps, qui proviennent des domaines variables de la chaîne lourde des immunoglobulines de camélidés, présentent un degré élevé d'homologie en ce qui concerne la séquence et la structure des domaines variables de la chaîne lourde des immunoglobulines humaines. La liaison du caplacizumab avec le FVW inhibe l'interaction entre de facteur et les plaquettes et réduit de ce fait l'activation et l'adhésion plaquettaire généralement facilitée par le FVW. Le caplacizumab empêche donc la formation de microthrombi plaquettaires de très grande taille et riches en facteur de von Willebrand, mais augmente, par le fait même, le risque de saignement. Pendant la durée du traitement, le caplacizumab modifie la disposition du FVW, ce qui permet de réduire le taux plasmatique du FVW et le taux plasmatique du facteur VIII de coagulation (FVIII), puisque le FVW fonctionne également comme un porteur pour le FVIII.
Cablivi, utilisé en combinaison avec traitement quotidien par échange plasmatique et des immunosuppresseurs, s'est révélé efficace chez les adultes en phase aiguë de PTT acquis. L'autorisation de mise en marché de Cablivi est fondée sur des données provenant d'un essai clinique de phase III HERCULES multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo. Par rapport au traitement avec placebo, Cablivi a considérablement réduit le temps écoulé avant la réponse plaquettaire et le taux d'exacerbation pendant la période de traitement. Les données de soutien sont tirées d'une étude clinique multicentrique de phase II TITAN randomisée, en simple aveugle et contrôlée par placebo effectuée chez des patients adultes en phase aiguë de PTT acquis.
Dans les études cliniques, le traitement par Cablivi a été généralement bien toléré par les patients atteints de PTT acquis. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (chez plus de 10 % des patients) sont l'épistaxis (29 %), les céphalées (21 %), les saignements des gencives (16 %), la fatigue (15 %) et la pyrexie (13 %). Les effets indésirables associés aux hémorragies étaient parmi les plus fréquents. Des réactions indésirables graves avec saignements signalées chez ≥ 2 % des patients incluaient notamment une épistaxis (4 %) et une hémorragie sous-arachnoïdienne (2 %). En cas de saignement significatif au plan clinique, il est recommandé d'interrompre l'utilisation de Cablivi et, si nécessaire, d'administrer un concentré de FVW.
Une rechute de PTT acquis, tout particulièrement si elle se produit peu de temps après l'arrêt du traitement avec Cablivi, représente cependant un problème potentiel. Chez la plupart des patients qui ont eu une rechute dans les 30 jours suivant l'arrêt du traitement avec Cablivi, les niveaux d'activité d'ADAMTS13 étaient inférieurs à 10 % à la fin du traitement avec Cablivi, ce qui indique que la maladie immunologique sous-jacente était toujours active au moment où de l'arrêt de Cablivi. Les patients, tout particulièrement ceux dont l'activité ADAMTS13 est inférieure à 10 % au moment de l'arrêt de Cablivi ou peu de temps après celui-ci, devraient faire l'objet d'une surveillance étroite incluant la vérification de la numérotation plaquettaire et la détection de tout signe de PTT acquis afin de diagnostiquer de façon précoce toute rechute après l'arrêt ou l'interruption d'administration de Cablivi.
Sanofi-aventis Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Cablivi. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Le promoteur doit soumettre à Santé Canada un PGR canadien mis à jour avant le lancement du produit au Canada.
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Cablivi qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Cablivi a été accepté.
Dans l'ensemble, en combinaison avec le traitement par échange plasmatique et les immunosuppresseurs, Cablivi s'est avéré bénéfique pour la population de patients visée et offre un profil d'innocuité acceptable. Les problèmes d'innocuité identifiés peuvent être gérés par l'étiquetage et un suivi adéquats. Des mises en garde et des précautions appropriées ont été ajoutées à la monographie de Cablivi en réponse aux problèmes d'innocuité indiqués.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Cablivi?
La présentation de drogue de Cablivi a été examinée en vertu de la Politique sur l'évaluation prioritaire. Le promoteur a présenté des preuves substantielles d'efficacité clinique qui démontrent que Cablivi, utilisé en combinaison avec le traitement par échange plasmatique et les immunosuppresseurs, constitue un traitement efficace pour le purpura thrombocytopénique thrombotique acquis, une maladie grave et potentiellement mortelle pour laquelle aucun médicament n'est actuellement commercialisé au Canada.
Étapes importantes de la présentation: Cablivi
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Réunion préalable à la présentation : | 2018-10-26 |
| Demande de traitement prioritaire | |
| Déposée : | 2019-05-17 |
| Approuvée par la directrice, Centre d'évaluation des produits radiopharmaceutiques et biothérapeutiques : | 2019-06-06 |
| Dépôt de la présentation : | 2019-07-22 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2019-08-16 |
| Examen | |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2019-12-30 |
| Évaluation de la qualité terminée : | 2020-02-10 |
| Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2020-02-14 |
| Évaluation clinique/médicale terminée : | 2020-02-28 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : | 2020-02-28 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen de Cablivi est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d'activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
Le caplacizumab, l'ingrédient médicinal de Cablivi, est un nanocorps bivalent humanisé, soit un fragment d'anticorps à domaine unique. Il cible le domaine A1 du facteur von Willebrand (FVW) et inhibe l'interaction de ce dernier avec les plaquettes, ce qui a pour effet de réduire l'activation et l'adhésion plaquettaires que facilite le FVW. Le caplacizumab prévient donc la formation de microthrombi plaquettaires de très grande taille riches en FVW, mais augmente le risque de saignement. Il modifie également la disposition du FVW, ce qui entraîne une réduction du niveau du FVW et du facteur VIII de coagulation pendant le traitement.
Des études sur des sujets sains ont montré un profil pharmacocinétique biphasique pour le caplacizumab après une dose intraveineuse unique. En raison de sa grande affinité avec le FVW, le caplacizumab semble exister principalement sous forme de complexes caplacizumab-FVW jusqu'à ce que toutes les molécules de FVW du plasma soient saturées de caplacizumab lié. Le caplacizumab libre est ensuite éliminé rapidement du sang, très probablement par les reins, et possède une demi-vie inférieure à 0,5 heure.
Chez des sujets sains, une dose intraveineuse unique de caplacizumab (entre 2 mg et 12 mg) a entraîné une réduction rapide de la concentration de FVW dans le plasma. La réduction maximale a cependant été atteinte entre 6 et 8 heures après le début de l'administration intraveineuse (qui dure 60 minutes), ce qui indique que le caplacizumab a accéléré l'élimination du FVW de la circulation.
La demi-vie terminale apparente du caplacizumab dans le plasma des sujets sains était généralement positivement proportionnelle à la dose, allant de 8,2 à 40,6 heures pour des doses intraveineuses qui variaient entre 0,5 mg et 12 mg. Quant à la demi-vie du FVW dans le plasma humain, elle serait d'environ 16 heures.
Les études pharmacocinétiques menées sur des sujets sains ont montré que l'activité et la concentration de FVW dans le plasma sont revenues au niveau de base dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement.
Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Cablivi pour l'indication recommandée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Cablivi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité de Cablivi, administré en combinaison avec le traitement par échange plasmatique et les immunosuppresseurs, a été établie dans une étude clinique multicentrique de phase III HERCULES randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo effectuée chez des patients adultes en phase aiguë de PTT acquis.
Après le début du traitement par échange plasmatique, 145 patients admissibles ont été randomisés dans une proportion de 1:1 et ont ainsi reçu soit de Cablivi (nombre de patients [n] = 72) ou un placebo (n = 73), en plus du traitement quotidien par échange plasmatique et des immunosuppresseurs. La période globale de l'étude comprenait une période avec traitement par le médicament de l'étude et une période de suivi.
Les patients ont reçu une seule injection en bolus intraveineux de 11 mg de Cablivi ou de placebo avant le premier échange plasmatique prévu dans l'étude. Par la suite, des injections sous-cutanées quotidiennes de 11 mg de Cablivi ou de placebo ont été administrées après chacun des traitements par échange plasmatique, pendant toute la durée des traitements quotidiens par échange plasmatique ainsi que pendant les 30 jours qui ont suivi. Une fois que la numération plaquettaire a atteint ≥ 150 x 109/L, le traitement quotidien par échange plasmatique s'est poursuivi pendant encore au moins 2 jours. Si, à la fin de cette période de traitement, les signes de la maladie immunologique sous-jacente n'étaient pas encore résolus, y compris des niveaux détectables d'activité d'ADAMTS13 supprimés (indiquant un risque de récidive imminente), le traitement aurait alors pu être prolongé pendant des périodes supplémentaires de 7 jours, et ce, pendant un maximum de 4 semaines. Un traitement avec immunosuppresseurs optimisés aurait également été offert aux patients.
Les patients qui ont connu une récurrence de la maladie pendant la période de traitement en double aveugle sont passés au traitement avec étiquetage en clair avec Cablivi. Ils ont donc reçu de Cablivi pendant la durée de la période de traitement quotidien par échange plasmatique, ainsi que pendant les 30 jours qui ont suivi. Si, à la fin de cette période de traitement, les signes de la maladie immunologique sous-jacente étaient encore détectables, le traitement avec étiquetage en clair avec Cablivi pourrait alors être prolongé pour des périodes supplémentaires de 7 jours, et ce, pour un maximum de 4 semaines. Un traitement avec immunosuppresseurs optimisés aurait également été offert aux patients.
À noter que seuls 22,7 % des patients ayant bénéficié d'un traitement prolongé ont effectivement reçu un traitement immunosuppresseur optimisé pendant l'étude.
La durée médiane du traitement avec Cablivi était d'environ 35 jours (pour une plage variant entre 1 et 65 jours). Après l'arrêt du traitement, les patients ont été suivis pendant un maximum de 28 jours.
Le temps écoulé avant la réponse plaquettaire, défini comme la numération plaquettaire initiale ≥ 150 x 109/L avec arrêt ultérieur du traitement quotidien par échange plasmatique dans les 5 jours, a été le principal paramètre de l'étude. Ce temps de réponse se définit comme la première fois où les deux conditions, soit la numération plaquettaire ≥ 150 x 109/L et l'arrêt du traitement quotidien par échange plasmatique dans les 5 jours, ont été remplies.
Les patients qui ont reçu un traitement avec Cablivi ont obtenu un résultat statistiquement significatif (p < 0,01) en ce qui concerne la réduction du temps requis pour obtenir la réponse plaquettaire. Ils ont également été 1,6 fois plus susceptibles d'obtenir une réponse plaquettaire à tout moment comparé aux patients traités avec le placebo (rapport de risque [HR] = 1,55; intervalle de confiance à 95 % [CI] : 1,10, 2,20). Le traitement avec Cablivi a entraîné une plus faible proportion de décès lié au PTT acquis, de récidive du PTT ou d'au moins un événement thromboembolique majeur (critère composite) pendant la période de traitement avec le médicament à l'étude (12,7 % [9/72] dans le groupe ayant reçu Cablivi contre 49,3 % [36/73] dans le groupe qui a reçu le placebo, p < 0,0001).
La proportion de patients ayant vu une récurrence (une exacerbation ou une récidive) du PTT acquis pendant la période globale de l'étude (période de traitement avec médicament de l'étude et période de suivi de 28 jours) était de 12,7 % (9/71) dans le e groupe ayant reçu Cablivi contre 38,4 % (28/73) dans le groupe qui a reçu le placebo, p < 0,0001).
Des données supplémentaires ont également été tirées de TITAN, une étude clinique multicentrique de phase II randomisée, en simple aveugle et contrôlée par placebo, effectuée chez des patients adultes en phase aiguë de PTT acquis. Cette étude comportait 75 patients admissibles randomisés dans une proportion de 1:1 pour recevoir soit de Cablivi (n = 36) ou un placebo (n = 39), en plus du traitement quotidien par échange plasmatique quotidien et des immunosuppresseurs. En général, les patients ont reçu une seule injection en bolus intraveineux de 10 mg de Cablivi ou de placebo avant le premier échange plasmatique prévu dans l'étude. Elle a été suivie d'injections sous-cutanées quotidiennes de 10 mg de Cablivi ou de placebo administrées après chacun des traitements par échange plasmatique, pendant toute la durée des traitements quotidiens par échange plasmatique et pendant les 30 jours qui ont suivi. L'arrêt du traitement quotidien par échange plasmatique dépendait de la normalisation de la numération plaquettaire (≥ 150 x 109/L), de l'état neurologique et d'autres paramètres cliniques et de laboratoire. L'administration du médicament à l'étude s'est cependant poursuivie si une réactivation des échanges plasmatiques en raison d'une exacerbation du PTT acquis était décelée. Dans un tel cas, un traitement pouvant durer au maximum 90 jours après la première administration du médicament à l'étude était alors administré aux patients. Ces derniers ont ensuite été suivis pendant une période allant jusqu'à 12 mois après l'arrêt du traitement avec le médicament à l'étude. La durée médiane d'exposition était de 36 jours (pour une plage variant entre 3 et 77 jours) pour Cablivi et de 37 jours (pour une plage variant entre 2 et 90 jours) pour le placebo. Dans l'ensemble, 55,6 % (20/36) des patients du groupe qui ont reçu Cablivi et 53,8 % (21/39) des patients du groupe qui ont reçu le placebo ont terminé l'étude. Les données de cette étude sont considérées comme données à l'appui, car l'étude a été interrompue prématurément en raison de difficultés de recrutement associées à une maladie rare.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Cablivi a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :
- Cablivi (caplacizumab) est indiqué pour le traitement du purpura thrombocytopénique thrombotique acquis chez les adultes.
Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :
- Cablivi (caplacizumab) est indiqué pour le traitement du purpura thrombocytopénique acquis chez les adultes en combinaison avec un traitement par échange plasmatique et des immunosuppresseurs.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Cablivi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'innocuité de Cablivi pour le traitement des patients adultes atteints de PTT acquis a été évaluée dans deux études cliniques HERCULES et TITAN contrôlées par placebo (décrites dans la section Efficacité clinique). L'ensemble des analyses d'innocuité comprenait des données pour 106 patients, âgés de 18 à 79 ans, ayant reçu au moins une dose de Cablivi pendant les périodes en aveugle des deux études. La durée médiane du traitement avec Cablivi était d'environ 35 jours (pour une plage variant entre 1 et 77 jours).
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (chez plus de 10 % des patients) sont l'épistaxis (29 %), les céphalées (21 %), les saignements des gencives (16 %), la fatigue (15 %) et la pyrexie (13 %). Les effets indésirables associés aux hémorragies étaient parmi les plus fréquents. Des réactions indésirables graves avec saignements signalées chez ≥ 2 % des patients incluaient notamment une épistaxis (4 %) et une hémorragie sous-arachnoïdienne (2 %).
Des rechutes ont été observées dans les deux essais cliniques, notamment peu de temps après l'arrêt d'administration de Cablivi.
Pendant la période de suivi d'un mois après l'arrêt du médicament examiné dans l'étude HERCULES, des rechutes sont survenues dans le groupe ayant reçu Cablivi (6/72, soit 8,3 %) et chez les patients qui sont passés du placebo au traitement avec étiquetage en clair avec Cablivi en raison d'une exacerbation (3/25, soit 12 %). Aucune rechute n'a été signalée chez les patients qui avaient reçu uniquement le placebo (0/48). Toutes les rechutes observées sauf une se sont produites entre 4 et 11 jours après l'administration de la dernière dose de Cablivi. L'un des patients du groupe ayant reçu Cablivi a cependant fait une thrombocytopénie et une ischémie cérébrale graves six jours après l'arrêt du traitement avec Cablivi, avant de décéder deux jours plus tard.
Au cours des 150 premiers jours de la période de suivi de 12 mois de l'étude TITAN, 27,7 % (10/36) des patients du groupe ayant reçu Cablivi ont connu des rechutes, contre aucun dans le groupe ayant reçu le placebo (0/39). Au cours des 30 premiers jours de la période de suivi, le taux de rechute dans le groupe ayant reçu Cablivi était de 22 % (8/36). La plupart de ces rechutes (7/8) se sont produites dans les 10 jours suivant l'arrêt de l'administration de Cablivi.
Chez 15 des 16 patients qui ont fait une rechute pendant la première période de 30 jours de ces deux essais cliniques, les niveaux d'activité d'ADAMTS13 étaient < 10 % à la fin du traitement avec Cablivi.
La monographie de produit approuvée de Cablivi présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Cablivi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
La pharmacologie primaire du caplacizumab a été caractérisée in vitro en utilisant des fragments de facteur de von Willebrand (FVW) recombinant, du FVW purifié, du plasma, des plaquettes ou du sang total. Dans les essais in vitro, le promoteur a démontré que la liaison entre le caplacizumab et le domaine A1 du FVW entraînait un blocage complet de la liaison entre les plaquettes et le FVW multimérique dans le plasma de volontaires et de patients atteints de PTT acquis. En particulier, les effets pharmacodynamiques du caplacizumab ont été évalués à l'aide du dosage du cofacteur de la ristocétine (RICO). Ce test mesure la capacité du FVW à interagir avec le complexe récepteur de la glycoprotéine plaquettaire (GP)Ib-IX-V, qui est la cible pharmacologique du FVW. D'après la structure cristalline du caplacizumab lié au domaine A1 du FVW, on pense que le caplacizumab perturbe l'interaction du FVW avec le complexe récepteur des glycoprotéines par un mécanisme d'inhibition allostérique.
Des études in vivo ont montré que le caplacizumab pouvait prévenir et traiter les phases aiguës de PTT dans un modèle de maladie établi chez les babouins.
En outre, dans les tissus isolés de différentes espèces animales, le nanocorps a réagi de manière croisée avec des tissus où l'on s'attendait à ce que le FVW s'exprime.
Les études pharmacodynamiques secondaires n'ont démontré aucune interférence avec la liaison de type VI entre le FVW et le collagène, les enzymes ADAMTS13, les collagènes fibrillaires et le facteur de coagulation VIII (FVIII). Le caplacizumab n'interfère pas non plus avec l'activité enzymatique des protéines ADAMTS13. Il a également été démontré que le caplacizumab ne se lie pas non plus aux cellules sanguines humaines. Des niveaux plus faibles de FVW et de FVIII ont cependant été observés chez les animaux ayant reçu du caplacizumab. Ces résultats sont conformes aux résultats des études de toxicologie à doses répétées et de pharmacologie clinique.
Des études toxicologiques ont également été effectuées sur des cobayes et des singes cynomolgus avec des doses entraînant des expositions jusqu'à 50 fois et 24 fois, respectivement, l'exposition attendue pour la dose humaine quotidienne. Les paramètres pharmacologiques d'innocuité ont été évalués dans le cadre des études avec doses répétées.
Conformément au mode d'action du caplacizumab, les études toxicologiques ont montré une plus grande tendance aux saignements chez les cobayes (tissu sous-cutané hémorragique aux points d'injection) et les singes cynomolgus (tissu sous-cutané hémorragique aux points d'injection, saignement de nez, saignement menstruel exagéré, hématomes aux points de manipulation des animaux ou aux endroits où les procédures expérimentales ont été effectuées, saignement prolongé aux points d'injection). En outre, des diminutions de l'antigène du FVW liées à la pharmacologie et donc de l'activité du FVIII, ont été observées chez les singes cynomolgus et, dans une moindre mesure, chez les cobayes au niveau de l'activité du FVIII.
Les études pharmacocinétiques sur les animaux ont montré que le caplacizumab libre était principalement distribué dans le foie et les reins. Le caplacizumab a également été détecté dans l'urine des animaux. Les études pharmacocinétiques n'ont cependant pas fourni de preuves pertinentes pour l'homme concernant la distribution ou l'élimination des complexes caplacizumab-FVW.
Chez certains singes, des anticorps antidrogue contre le FVIII ont été observés après un traitement avec caplacizumab. Chez deux animaux mâles des groupes caplacizumab ayant reçu respectivement une faible dose et une dose moyenne, une réponse transitoire positive aux anticorps anti-FVIII a été notée à certains moments, alors qu'elle n'était pas présente pendant la période de récupération. Cependant, un animal mâle du groupe ayant reçu une forte dose a subi une diminution marquée de l'antigène du FVIII et de l'activité du FVIII pendant le traitement, ce qui correspondait à une réponse positive des anticorps anti-FVIII et a entraîné une hémorragie menant à la mise à mort prévue le 85e jour de l'étude.
Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'homme ont été inclus dans la monographie de Cablivi. À la lumière de l'utilisation prévue de Cablivi, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Cablivi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Caractérisation de la substance médicamenteuse
Le caplacizumab, l'ingrédient médicinal de Cablivi, est un nanocorps bivalent humanisé (fragment d'anticorps à domaine unique) dirigé contre le domaine A1 humain du facteur von Willebrand. Il inhibe l'interaction entre le facteur von Willebrand et les plaquettes, ce qui a pour effet de réduire l'activation et l'adhésion plaquettaires normalement facilitées par le facteur von Willebrand. La protéine comprend deux domaines humanisés identiques (dérivés des camélidés) à chaîne lourde variable, reliés par une séquence trialanine. Le caplacizumab comprend 259 acides aminés et un poids moléculaire de 27 876 Da.
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le caplacizumab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.
Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
La substance médicinale est exprimée dans Escherichia coli sous forme de protéine sécrétée. La récolte clarifiée issue du processus de fermentation est traitée séquentiellement par chromatographie. Après ces étapes, l'éluat subit d'abord une ultrafiltration et une diafiltration avant la formulation finale, la filtration et le stockage à ≤ -60 °C. Le promoteur a démontré la comparabilité de la substance médicinale dans les étapes de développement et la capacité de l'installation de fabrication proposée à fabriquer de façon constante du caplacizumab de qualité appropriée à l'échelle commerciale.
Le processus de fabrication d'un médicament consiste à décongeler, à distribuer, à regrouper et à mélanger la substance médicamenteuse en vrac. Le lot mis en commun est ensuite soumis à une filtration de réduction de la charge biologique et à une filtration stérile, avant d'être transvidé, à une concentration cible de 1,0 ml (12,5 mg), dans des flacons en verre qui seront ensuite obturés partiellement, lyophilisés, obturés, sertis, inspectés visuellement puis stockés à une température de 2 à 8 °C. Le promoteur a démontré que le médicament est comparable d'un stade de développement à l'autre et que l'installation proposée peut fabriquer de façon constante des Cablivi de qualité appropriée à l'échelle commerciale.
L'eau stérile pour injection est le diluant utilisé pour la reconstitution de Cablivi. Elle est fabriquée selon un procédé de filtrage/remplissage et de stérilisation terminale. Le promoteur a démontré que l'installation de fabrication est capable de produire en permanence de l'eau stérile pour injection de qualité acceptable.
La méthode de fabrication et les contrôles utilisés pendant le processus de fabrication de la substance médicamenteuse, du médicament et du diluant sont validés et jugés comme étant adéquatement contrôlés dans des limites justifiées.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont acceptables selon le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du caplacizumab avec les excipients.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH).
Conformément au programme de contrôle et d'évaluation de Santé Canada avant l'autorisation de mise en circulation d'un lot, des lots de produit final fabriqués consécutivement ont été testés à l'aide d'un sous-ensemble de méthodes de mise en circulation. Le processus d'analyse a confirmé que les méthodes utilisées à l'interne sont acceptables pour l'usage prévu et qu'elles appuient la recommandation d'examen de la qualité.
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée pour la substance médicamenteuse est bien étayée et est jugée satisfaisante.
Les données de stabilité confirment la durée de conservation proposée de 48 mois pour le médicament Cablivi lorsqu'il est conservé à une température entre 2 et 8 °C.
La compatibilité du produit pharmaceutique avec le système récipient-fermeture a été établie au moyen de tests officinaux et d'études de stabilité. Le système récipient-fermeture satisfait à tous les critères d'acceptation des tests de validation.
Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.
Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Sur la base des scores d'évaluation des risques déterminés par Santé Canada, il n'a pas été jugé nécessaire de procéder à des évaluations sur place des installations qui prennent part à la fabrication et à l'essai de la substance médicamenteuse, du produit pharmaceutique et du diluant.
Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Le procédé de fabrication de Cablivi fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien.
Le système d'expression procaryote utilisé ne favorise pas la croissance des agents adventices viraux. Les tests relatifs aux bactériophages, à la charge microbienne et aux endotoxines sont intégrés dans la stratégie de contrôle et sont conformes aux lignes directrices et aux exigences pertinentes.
Les matières premières, les matériaux en contact avec le produit et les excipients utilisés pour la fabrication de la substance et du médicament ne présentent aucun risque de transmission de l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ou de l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST).