Sommaire des motifs de décision portant sur Avsola

 

La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées. Par conséquent, il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications.

En ce qui concerne les produits biosimilaires, le but des programmes d'études cliniques est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence. Le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

Études pharmacocinétiques comparatives

L'infliximab, l'ingrédient médicinal d'Avsola, se lie avec une grande affinité et sélectivité au facteur de nécrose tumorale (TNF) α, une cytokine qui intervient dans les réponses inflammatoires. Le TNFα joue un rôle central dans diverses activités biologiques, et la production ou la fonction incontrôlée du TNFα a été associée à la pathogénèse de nombreuses maladies inflammatoires auto-immunes. La liaison de l'infliximab au TNFα inhibe la capacité de TNFα à se lier à ses récepteurs, neutralisant ainsi son activité biologique.

L'infliximab ne neutralise pas le TNFβ (lymphotoxine α), une cytokine apparentée qui utilise les mêmes récepteurs que le TNFα.

L'étude 20140108 a comparé la pharmacocinétique d'Avsola, de Remicade provenant des États‑Unis (Remicade [US], le médicament biologique de référence), et de Remicade provenant de l'Union européenne (Remicade [EU]). Cette étude a été menée sur 148 sujets en bonne santé, qui ont été répartis de manière égale entre trois groupes de traitement pour recevoir une dose de 5 mg/kg de l'un des trois médicaments expérimentaux. Des échantillons de sérum ont été recueillis jusqu'au 57e jour de l'étude. Les résultats ont été axés sur la comparaison entre Avsola et Remicade (US), le produit de référence canadien désigné.

Une méthode d'analyse non compartimentée a été utilisée pour estimer les paramètres pharmacocinétiques, notamment l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps entre le temps 0 et la dernière concentration quantifiable (AUCt; une mesure de l'exposition en fonction du temps), et la concentration sérique maximale observée (Cmax). Les résultats relatifs à ces paramètres ont été entièrement contenus dans des marges prédéfinies qui répondaient aux critères de Santé Canada en matière de similarité pharmacocinétique, indiquant une comparabilité pharmacocinétique entre Avsola et Remicade (US).

Pour de plus amples renseignements, consultez la monographie de produit d'Avsola approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Études cliniques comparatives d'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité

L'étude 20140111 a comparé Avsola à son produit de référence, Remicade (US) (ci‑après dénommé Remicade), en ce qui concerne l'efficacité et l'innocuité cliniques. Cette étude pivot de phase III a été menée auprès de 558 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère qui ont eu une réponse inadéquate au méthotrexate. L'objectif de cette étude était d'écarter toute différence cliniquement significative entre Avsola et Remicade en termes d'innocuité, d'efficacité et d'immunogénicité. L'immunogénicité est traitée dans la section Études cliniques comparatives de l'immunogénicité.

Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 pour recevoir soit Avsola soit Remicade, avec 279 patients dans chaque groupe de traitement. Les patients ont reçu une perfusion intraveineuse de 3 mg/kg du médicament expérimental qui leur avait été attribué le jour 1 de la semaine 0, aux semaines 2 et 6, et toutes les 8 semaines par la suite jusqu'à la semaine 22. À la semaine 22, les patients initialement randomisés pour recevoir le Remicade ont été à nouveau randomisés dans un rapport de 1:1 pour soit continuer le traitement avec Remicade, soit passer au traitement avec Avsola. Les patients ont reçu une perfusion intraveineuse de 3 mg/kg du médicament expérimental qui leur avait été attribué toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 46.

Le paramètre principal d'efficacité était la différence de réponse de 20 % d'amélioration dans les mesures de l'ensemble de base de l'American College of Rheumatology (ACR) à la semaine 22. La réponse à l'ACR 20 est définie comme une amélioration de 20 % du nombre d'articulations enflées, du nombre d'articulations douloureuses et de trois des cinq paramètres suivants : l'évaluation de l'état de santé globale du patient, l'évaluation de la santé globale de l'enquêteur, l'évaluation du patient concernant la douleur liée à la maladie, le questionnaire d'évaluation de la santé ‑ indice d'invalidité (HAQ‑DI) et le taux sérique de protéine C‑réactive (CRP).

L'analyse du paramètre principal d'efficacité a été effectuée sur la population d'analyse de l'intention de traiter (ITT), avec imputation de non réponse (NRI) pour les patients présentant une absence de réponse à l'ACR 20 à la semaine 22. Les premiers calculs ont montré que la limite supérieure de l'intervalle de confiance (IC) bilatéral de 95 % ne se situait pas dans la marge d'équivalence prédéfinie de ± 15 %. Le promoteur a évalué ce résultat et a proposé que les déséquilibres aléatoires de base pourraient avoir contribué aux différences observées entre les groupes de traitement par Avsola et par Remicade. Cela a été confirmé par des analyses de sensibilité supplémentaires, dans lesquelles la différence de réponse a été estimée après ajustement des composantes de l'ACR, de l'âge des patients, de la catégorie de l'indice de masse corporelle (IMC) et de l'utilisation de corticostéroïdes oraux, d'anti‑inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de méthotrexate. Sur la base de ce modèle, la différence de réponse estimée de l'ACR 20 à la semaine 22 était de 7,18 %, avec un IC bilatéral de 95 % (-0,49 %, 14,85 %). Ce résultat s'est avéré plus robuste que le résultat initial, et s'inscrit entièrement dans les marges d'équivalence prédéfinies pour l'analyse primaire.

Les résultats du score d'activité de la maladie concernant sur 28 articulations basé sur la CRP (DAS28‑CRP) pour la polyarthrite rhumatoïde et les composantes de l'ACR, un critère d'évaluation secondaire clé, étaient cohérents avec les résultats de l'analyse primaire. Cela renforce la comparabilité entre Avsola et le médicament biologique de référence.

La population d'analyse de l'innocuité a porté sur 556 patients (99,6 %) qui ont reçu un médicament expérimental (Avsola et/ou Remicade) au moins une fois, quelle qu'en soit la quantité. L'incidence et la gravité des événements indésirables étaient comparables entre les groupes de traitement. Jusqu'à la semaine 22, des événements indésirables de grade 1 ou 2 ont été signalés chez 256 patients (46 %). Des événements indésirables de grade 3 ou plus ont été signalés chez 12 patients du groupe de traitement par Avsola (4,3 %) et chez 14 patients du groupe de traitement par Remicade (5 %). Les événements indésirables les plus fréquents, à savoir les infections des voies respiratoires supérieures et la polyarthrite rhumatoïde, ont été signalés chez 5 % ou plus des patients et ont été équilibrés dans les deux groupes de traitement. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été cerné au cours de l'étude.

Deux décès ont été signalés au cours de l'étude : un patient du groupe Avsola dû à une pneumonie à pneumocoques, et un patient du groupe Remicade dû à un accident de la route.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité d'Avsola est considéré comme comparable à celui du médicament biologique de référence, Remicade. Les risques d'infections, de lymphome hépatosplénique à cellules T et de malignité pédiatrique sont mis en évidence dans un encadré « Mises en garde et précautions importantes » dans la monographie du produit d'Avsola, comme dans celle de Remicade.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Avsola approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Études cliniques comparatives de l'immunogénicité

Le traitement par une protéine thérapeutique, quelle qu'elle soit, s'accompagne naturellement d'un risque d'immunogénicité (développement d'anticorps anti‑médicaments [ADA], qui ont le potentiel de neutraliser l'activité biologique du médicament). L'immunogénicité a été évaluée par la mesure des ADA et des anticorps neutralisants (NAbs), et Avsola et le médicament biologique de référence étaient comparables à cet égard. En outre, l'impact des ADA et des NAbs sur l'efficacité et l'innocuité n'a pas entraîné de différences cliniquement significatives entre les deux groupes de traitement.

Indications

Avsola est considéré comme étant un agent biologique similaire à Remicade, le médicament biologique de référence. Remicade est autorisé et commercialisé au Canada pour la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, la maladie de Crohn (chez l'adulte et l'enfant), la maladie de Crohn fistulisée, la colite ulcéreuse (chez l'adulte et l'enfant), l'arthrite active, l'arthrite psoriasique et le psoriasis en plaques.

Dans cette présentation de médicament, le promoteur a demandé l'autorisation d'Avsola pour toutes les indications qui sont actuellement autorisées pour Remicade.

La similarité entre Avsola et Remicade a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de la similarité entre le biosimilaire et son médicament biologique de référence permet au promoteur de s'appuyer sur les renseignements relatifs à l'innocuité et à l'efficacité du médicament biologique de référence. Par conséquent, il n'est pas nécessaire de procéder à des essais cliniques pour étayer chaque indication.

Les indications ont été autorisées sur la base de la similarité démontrée entre Avsola et le médicament biologique de référence en ce qui concerne les études structurelles et fonctionnelles, non cliniques et cliniques. En outre, une justification scientifique prenant en considération le mécanisme d'action, l'effet pharmacologique, les mécanismes physiopathologiques des maladies concernées, le profil d'innocuité, le régime posologique et l'expérience clinique avec le médicament biologique de référence Remicade a été fournie et a été considérée comme conforme au document d'orientation de Santé Canada sur les produits biosimilaires.