Sommaire des motifs de décision portant sur Ajovy

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Ajovy est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Ajovy

Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard d’Ajovy, un produit dont l’ingrédient médicinal est frémanézumab. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez la Ligne Directrice : Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Mise à jour : 2024-02-01

Identification numérique de drogue (DIN) :

DIN 02497859 - 225 mg frémanézumab dans 1,5 ml (150 mg/ml), solution, administration sous-cutanée, seringue préremplie à dose unique

DIN  02509474 - 225 mg frémanézumab dans 1,5 ml (150 mg/ml), solution, administration sous-cutanée, auto-injecteur prérempli à dose unique

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d’activité ou de présentation

Date de présentation

Décision et date

Sommaire des activités

PM Nº 278800

2023-09-01

Délivrance d’une LNO 2023-11-02

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification pour les changements ayant une incidence sur les épreuves de contrôle de la qualité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux (libération et stabilité). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 262919

2022-03-30

Délivrance d’une LNO 2022-06-22

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification pour une extension de la durée de conservation d'un matériel de référence ou période de contre-essai pour la substance médicamenteuse. La présentation a été considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 254585

2021-07-06

Délivrance d’une LNO 2021-08-11

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification pour un changement aux conditions d'entreposage indiquées sur l'étiquette pour la substance médicamenteuse. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

SPDN Nº 245209

2020-10-16

Délivrance d’un AC 2021-04-23

Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour mettre à jour la MP avec les données d’efficacité de l’étude pivot (étude TV48125-CNS-30068 [FOCUS]) chez les adultes atteints de migraine qui ont échoué à deux ou quatre classes de traitement préventif antérieur de la migraine. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Essais cliniques de la MP. Un AC a été délivré.

Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02509474)

Sans objet

Date de la première vente : 2021-04-01

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

SPDN Nº 239000

2020-04-30

Délivrance d’un AC 2020-12-15

Présentation déposée en tant que Niveau I - Supplément pour l’ajout d’une présentation d’auto-injecteur à la présentation de seringue pré-remplie déjà autorisée. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré et un nouveau DIN (02509474) a été émis pour la nouvelle présentation.

Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02497859)

Sans objet

Date de la première vente : 2020-08-04

Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.

PM Nº 239144

2020-05-05

Délivrance d’une LNO 2020-05-28

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification pour un changement au procédé de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PM Nº 239079

2020-05-05

Délivrance d’une LNO 2020-05-28

Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification pour un changement aux spécifications relatives à la libération du produit médicamenteux ou à la durée de conservation. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.

PDN Nº 226828

2019-05-01

Délivrance d’un AC 2020-04-09

Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Ajovy

SMD émis le : 2020-06-15

L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Ajovy.

Frémanézumab

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02497859 - 225 mg dans 1,5 ml (150 mg/ml), solution, administration sous-cutanée

Teva Canada Ltd.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 226828

 

Le 9 avril 2020, Santé Canada a émis à l'intention de Teva Canada Limited un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Ajovy.

L'autorisation de mise en marché s'appuie sur l'information portant sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques d'Ajovy est considéré comme étant favorable pour la prévention de la migraine chez les adultes qui ont au moins 4 jours de migraine par mois.

 

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

 

Ajovy (frémanézumab) est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au ligand du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) et bloque sa liaison au récepteur. Il a été autorisé pour la prévention de la migraine chez les adultes qui ont au moins 4 jours de migraine par mois.

Le traitement par Ajovy doit être initié par des professionnels de la santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la migraine.

L'innocuité et l'efficacité d'Ajovy chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Par conséquent, Santé Canada n'a pas autorisé Ajovy pour un usage pédiatrique.

Les études cliniques sur Ajovy n'ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondent différemment à Ajovy que les sujets plus jeunes.

Ajovy est contre-indiqué chez les patients qui sont hypersensibles à ce médicament ou à tout ingrédient de la formulation, y compris tout ingrédient non médicinal, ou composant du récipient.

Ajovy a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Ajovy (225 mg dans 1,5 ml [150 mg/ml] de frémanézumab) est présenté sous forme de solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient de l'acide éthylènediaminetétra-acétique disodique dihydraté (EDTA), de la L-histidine, du polysorbate 80, du saccharose et de l'eau pour injection.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit d'Ajovy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

2 Pourquoi Ajovy a-t-il été autorisé?

 

Santé Canada estime que Ajovy a un profil avantages-risques favorable pour la prévention de la migraine chez les adultes qui ont au moins 4 jours de migraine par mois.

La migraine est un trouble neurologique courant qui touche plus de 10 % des adultes dans le monde. Elle se caractérise par des épisodes récurrents de maux de tête, accompagnés de symptômes associés tels que nausées, vomissements, photophobie et phonophobie. Le mal de tête est souvent unilatéral, d'intensité modérée à sévère, lancinant, et aggravé par l'activité physique. Les crises de migraine sont souvent invalidantes et associées à des activités manquées au travail, à l'école ou à la maison. La prévalence est la plus élevée pendant les années les plus productives (c'est-à-dire entre 30 et 50 ans environ), ce qui maximise son impact sur la personne qui souffre, sa famille et la société.

Une approche globale de la gestion de la migraine implique une modification du mode de vie ainsi que des traitements aigus et prophylactiques, le cas échéant. Les thérapies pharmacologiques aiguës pour la migraine comprennent les anti-inflammatoires non stéroïdiens, l'acétaminophène, les triptans et les dérivés de l'ergotamine. Certains patients peuvent se voir prescrire des opioïdes comme thérapie aiguë. Les traitements prophylactiques comprennent les bêta-bloquants, les antidépresseurs tricycliques, les antiépileptiques, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine. La décision d'utiliser un médicament spécifique est fondée sur les antécédents individuels du patient, sur d'autres comorbidités et sur la tolérance du patient aux effets indésirables. Actuellement, trois produits biologiques sont autorisés pour la prophylaxie de la migraine chronique au Canada : l'onabotulinumtoxinA (Botox) et deux antagonistes du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), l'erenumab (Aimovig) et le galcanezumab (Emgality).

Le frémanézumab, l'ingrédient médicinal d'Ajovy, est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au ligand du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) et empêche les deux isoformes du CGRP (α- et β-CGRP) de se lier au récepteur du CGRP.

Ajovy s'est révélé efficace lorsqu'il est utilisé pour la prévention de la migraine chez les adultes de 18 à 65 ans qui connaissent au moins 4 jours de migraine par mois. L'autorisation de mise sur le marché d'Ajovy était fondée sur des données d'efficacité et d'innocuité provenant de deux essais cliniques pivots de phase III, multicentriques, randomisés, à double insu, contrôlés par placebo.

L'étude 1 a été menée auprès de patients souffrant de migraines épisodiques. Tous les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir des injections sous-cutanées soit d'Ajovy 675 mg une fois tous les trois mois (trimestriellement), soit d'Ajovy 225 mg une fois par mois, soit de placebo une fois par mois, sur une période de traitement de trois mois.

L'étude 2 portait sur des patients souffrant de migraine chronique. Tous les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir des injections sous-cutanées soit d'une dose de départ d'Ajovy 675 mg suivie par 225 mg une fois par mois, soit d'Ajovy 675 mg une fois tous les trois mois (trimestriellement), soit de placebo une fois par mois, sur une période de traitement de trois mois.

Chez les patients souffrant de migraine épisodique (étude 1), les résultats du paramètre principal de l'efficacité, à savoir la variation moyenne du nombre moyen mensuel de jours de migraine par rapport aux valeurs de référence, étaient de -3,4, -3,7 et -2,2 jours, respectivement pour le groupe traité par Ajovy 675 mg par trimestre, le groupe traité par Ajovy 225 mg par mois et le groupe recevant un placebo. La différence moyenne ajustée de traitement était de -1,2 jour entre le groupe traité par Ajovy 675 mg par trimestre et le groupe recevant le placebo (p < 0,0001) et de -1,4 jour entre le groupe traité par Ajovy 225 mg par mois et le groupe recevant le placebo (p < 0,0001).

Chez les patients souffrant de migraine chronique (étude 2), le paramètre principal d'efficacité était la variation moyenne, par rapport aux valeurs de référence, du nombre moyen mensuel de jours de maux de tête d'intensité au moins modérée. Les résultats pour le paramètre principal d'efficacité étaient de -4,6, -4,3 et -2,5 jours pour le groupe traité par Ajovy 675/225/225 mg par mois, le groupe traité par Ajovy 675 mg par trimestre et le groupe recevant le placebo, respectivement. La différence moyenne ajustée de traitement était de -2,1 jours entre le groupe traité par Ajovy 675/225/225 mg par mois et le groupe recevant le placebo (p < 0,0001) et de -1,8 jour entre le groupe traité par Ajovy 675 mg par trimestre et le groupe recevant le placebo (p < 0,0001).

Dans les deux études, les résultats des paramètres secondaires clés sont venus appuyer les résultats des paramètres principaux d'efficacité.

Bien que les conceptions des études pivots sur les migraines épisodiques et chroniques aient été généralement acceptables, la durée de trois mois des essais n'a pas été jugée suffisante pour soutenir une allégation de traitement préventif de la migraine avec une efficacité soutenue. Par conséquent, Santé Canada a demandé l'inclusion des recommandations suivantes dans la section Posologie et administration de la monographie de produit d'Ajovy : « Le bénéfice du traitement doit être évalué dans les trois mois suivant le début du traitement. Toute autre décision de poursuivre le traitement doit être prise au cas par cas. Une évaluation de la nécessité de poursuivre le traitement est recommandée régulièrement par la suite ».

Les essais cliniques ont démontré qu'Ajovy, au schéma posologique recommandé de 225 mg par mois ou 675 mg tous les trois mois (trimestriellement), était généralement sûr et bien toléré dans la population de patients visée.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient des réactions locales au site d'injection : douleur, induration, érythème et prurit. La plupart des réactions au site d'injection étaient transitoires et d'intensité principalement légère à modérée. Les réactions au site d'injection sont les effets indésirables les plus souvent signalés qui ont conduit à l'arrêt du traitement.

Des réactions d'hypersensibilité, notamment des éruptions cutanées, du prurit et de l'urticaire, ont été signalées chez moins de 1 % des patients recevant Ajovy lors des essais cliniques et de l'expérience après commercialisation. La plupart des réactions étaient d'intensité légère à modérée et sont survenues entre quelques heures et un mois après l'administration d'Ajovy. Certaines de ces réactions ont conduit à l'arrêt du traitement et/ou ont nécessité un traitement corticostéroïde.

Les essais cliniques excluaient les femmes enceintes et allaitantes, les patients ayant des antécédents de maladies cardiovasculaires importantes, d'ischémie vasculaire ou d'événements thrombotiques, les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave et les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave. Par conséquent, aucune donnée d'innocuité n'est disponible pour ces populations.

Teva Canada Limited a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Ajovy. Après révisions, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit d'Ajovy qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé d'Ajovy a été accepté.

D'après les données non cliniques et les études cliniques, Ajovy présente un profil d'innocuité acceptable pour la population de patients visée. La monographie de produit d'Ajovy comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication).

 

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d'Ajovy?

 

Étapes importantes de la présentation: Ajovy

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2016-02-16 - 2018-10-23
Dépôt de la présentation : 2019-05-01
Examen préliminaire  
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2019-06-17
Examen  
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : 2020-03-31
Évaluation de la qualité terminée : 2020-04-06
Évaluation clinique/médicale terminée : 2020-04-06
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : 2020-04-07
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques : 2020-04-09

 

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen d'Ajovy est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

 

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

 

Dans le cadre de l'autorisation de mise en marché d'Ajovy, le promoteur s'est engagé à mener plusieurs activités post-commercialisation à la demande de Santé Canada. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements incluent (sans s'y limiter) ceux énumérés ci-dessous :

  • Les rapports périodiques d'évaluation des risques et des bénéfices pour Ajovy doivent être soumis à Santé Canada tous les 6 mois pendant les 2 premières années suivant l'autorisation.
  • Les événements indésirables suivants, qui présentent un intérêt particulier, doivent être surveillés et examinés dans ces rapports : toxicité hépatique, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, décollement de la rétine et occlusion vasculaire rétinienne.
  • Les problèmes de sécurité suivants doivent être surveillés pour Ajovy : erreurs de médication, syndrome de Stevens-Johnson, constipation/constipation grave, hypersensibilité, alopécie, manque d'efficacité/efficience et risque d'idées/comportements suicidaires.
  • Toute mise à jour du plan de gestion des risques concernant les problèmes d'innocuité, les activités de pharmacovigilance et les mesures de réduction des risques doit être soumise à Santé Canada, dès qu'elle est disponible.

 

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard d'Ajovy?

 

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Ajovy est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

 

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

 

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

 

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

 

Pharmacologie clinique

Le frémanézumab, l'ingrédient médicinal d'Ajovy, est un anticorps monoclonal humanisé qui se lie au ligand du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) et bloque sa liaison au récepteur. La relation entre l'activité pharmacodynamique et le ou les mécanismes par lesquels le frémanézumab exerce ses effets cliniques est inconnue.

Le frémanézumab présentait une pharmacocinétique linéaire avec des expositions proportionnelles aux doses après des administrations sous-cutanées uniques de 225 mg, 675 mg ou 900 mg. Le temps médian jusqu'aux concentrations maximales (Tmax) était de 5 à 7 jours.

Après l'administration sous-cutanée du frémanézumab, la clairance apparente estimée était de 0,14 l/jour (23 % de coefficient de variation [CV]), la demi-vie estimée était de 30 jours (21 % CV) et le volume apparent de distribution était d'environ 6 l, d'après une analyse pharmacocinétique de population.

L'analyse de la relation exposition-réponse a démontré des réponses cliniques similaires dans la réduction des jours de migraine et de maux de tête sur trois mois pour les schémas posologiques mensuel et trimestriel. Aucune relation n'a été observée entre l'exposition au frémanézumab et certains effets indésirables, notamment une pression artérielle anormale et une fréquence cardiaque anormale, à la suite des schémas posologiques sous-cutanés proposés.

Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée auprès de populations particulières. Sur la base des analyses de la pharmacocinétique de la population et de la relation exposition-réponse, aucun ajustement de dose n'est nécessaire pour le frémanézumab.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage d'Ajovy pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Ajovy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité d'Ajovy pour le traitement préventif de la migraine a été évaluée dans deux essais pivots multicentriques, randomisés, à double insu, contrôlés par placebo, chacun avec une période de traitement de trois mois (étude 1 sur la migraine épisodique et étude 2 sur la migraine chronique).

Dans les deux essais, les patients ont été autorisés à utiliser des traitements contre les maux de tête aigus. La randomisation a été stratifiée en fonction du sexe, du pays et de la consommation de référence de médicaments préventifs contre la migraine (oui, non). Le nombre total de patients ayant reçu un médicament préventif contre la migraine concomitant au cours de chaque essai pivot a été prédéfini de manière à ne pas dépasser 30 % de la taille totale de l'échantillon de l'étude. Dans l'ensemble, 21 % des patients randomisés de chaque essai pivot ont reçu un médicament préventif contre la migraine en même temps.

Les deux essais pivots excluaient les patients ayant des antécédents de maladies cardiovasculaires importantes, d'ischémie vasculaire ou d'événements thrombotiques, tels qu'un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire.

Tout au long des deux essais, les renseignements relatifs aux maux de tête ont été saisis quotidiennement à l'aide d'un dispositif électronique de journal pour les maux de tête.

Étude 1 (migraine épisodique)

L'étude 1 portait sur des adultes ayant des antécédents de migraine épisodique, c'est-à-dire des patients qui avaient moins de 15 jours de maux de tête par mois. Au total, 875 patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1:1 pour recevoir des injections sous-cutanées soit d'Ajovy 675 mg tous les trois mois (trimestriellement), soit d'Ajovy 225 mg par mois, soit de placebo par mois, sur une période de traitement de trois mois. Parmi eux, 791 (90,4 %) patients ont terminé la phase de trois mois à double insu.

Le paramètre principal d'efficacité était la variation moyenne, par rapport aux valeurs de référence, du nombre moyen mensuel de jours de migraine pendant la période de traitement de trois mois.

Paramètres d'efficacité secondaires inclus :

  • la proportion de patients atteignant une réduction d'au moins 50 % du nombre moyen mensuel de jours de migraine pendant la période de traitement de trois mois,
  • l'évolution moyenne, par rapport aux valeurs de référence, du nombre moyen mensuel de jours d'utilisation de tout médicament contre les maux de tête aigus au cours de la période de traitement de trois mois, et
  • la variation moyenne du nombre de jours de migraine pendant le premier mois de la période de traitement par rapport à la valeur de référence.

L'évolution moyenne du nombre moyen de jours de migraine par rapport au niveau de référence a été de -3,4, -3,7 et -2,2 jours, respectivement pour le groupe traité par Ajovy 675 mg tous les trimestres, le groupe traité par Ajovy 225 mg tous les mois et le groupe recevant le placebo. La différence moyenne ajustée de traitement était de -1,2 jour entre le groupe traité par Ajovy 675 mg par trimestre et le groupe recevant le placebo (p < 0,0001) et de -1,4 jour entre le groupe traité par Ajovy 225 mg par mois et le groupe recevant le placebo (p < 0,0001).

On a également constaté une augmentation statistiquement significative de la proportion de patients présentant une réduction de 50 % du nombre mensuel moyen de jours de migraine dans les groupes de traitement par Ajovy, par rapport au placebo. Pendant la période de traitement de 12 semaines, 44,4 % des patients du groupe traité par Ajovy 675 mg trimestriel et 47,7 % des patients du groupe traité par Ajovy 225 mg mensuel ont connu une réduction d'au moins 50 % du nombre moyen mensuel de jours de migraine, contre 27,9 % des patients du groupe recevant le placebo (p < 0,0001).

Des réductions significativement plus importantes par rapport aux valeurs de référence du nombre moyen de jours (par mois) d'utilisation de médicaments spécifiques à la migraine aiguë ont été observées chez les patients traités par Ajovy que chez les patients sous placebo. Les réductions ont été de 2,9 jours et 3,0 jours dans les groupes de dosage trimestriel et mensuel d'Ajovy, respectivement, contre 1,6 jour dans le groupe placebo (p < 0,0001).

Étude 2 (migraine chronique)

L'étude 2 portait sur 1 130 adultes ayant des antécédents de migraine chronique, c'est-à-dire des patients qui avaient moins de 15 jours de maux de tête par mois. Tous les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1:1 pour recevoir des injections sous-cutanées soit d'une dose de départ d'Ajovy 675 mg suivie par 225 mg par mois (675/225/225 mg), soit d'Ajovy 675 mg une fois tous les trois mois (trimestriel), soit de placebo par mois, sur une période de traitement de trois mois. Parmi les patients randomisés, 1 034 (91,5 %) ont terminé la phase de trois mois à double insu.

Le paramètre principal d'efficacité était la variation moyenne, par rapport aux valeurs de référence, du nombre moyen mensuel de jours de maux de tête d'une gravité au moins modérée pendant la période de traitement de trois mois.

Paramètres secondaires inclus :

  • l'évolution moyenne du nombre moyen de jours de migraine par mois par rapport au niveau de référence,
  • la proportion de patients atteignant une réduction d'au moins 50 % du nombre moyen mensuel de jours de maux de tête d'intensité au moins modérée, et
  • l'évolution moyenne, par rapport aux valeurs de référence, du nombre moyen mensuel de jours d'utilisation de tout médicament contre les maux de tête aigus.

Les changements moyens par rapport au niveau de référence du nombre moyen mensuel de jours de maux de tête d'intensité au moins modérée étaient de -4,6, -4,3 et -2,5 jours pour le groupe traité par Ajovy 675/225/225 mg par mois, le groupe traité par Ajovy 675 mg par trimestre et le groupe recevant le placebo, respectivement. La différence moyenne ajustée de traitement était de -2,1 jours entre le groupe traité par Ajovy 675/225/225 mg par mois et le groupe recevant le placebo (p < 0,0001) et de -1,8 jour entre le groupe traité par Ajovy 675 mg par trimestre et le groupe recevant le placebo (p < 0,0001).

Une augmentation statistiquement significative de la proportion de patients ayant obtenu une réduction d'au moins 50 % du nombre mensuel moyen de jours de maux de tête d'intensité au moins modérée pendant la période de traitement de 12 semaines a été observée dans les groupes de traitement par Ajovy par rapport au groupe recevant le placebo. Les proportions de ces patients étaient de 40,8 % dans le groupe traité par Ajovy 675/225/225 mg par mois et 37,6 % dans le groupe traité par Ajovy 675 mg par trimestre, contre 18,1 % dans le groupe recevant le placebo (p < 0,0001).

On a également constaté des réductions nettement plus importantes par rapport au niveau de référence du nombre moyen de jours par mois de consommation de médicaments contre les maux de tête aigus dans les deux groupes de patients traités par Ajovy par rapport aux patients recevant le placebo. Les réductions ont été de 3,7 jours et 4,2 jours dans les groupes de dosage trimestriel et mensuel par Ajovy, respectivement, contre 1,9 jour dans le groupe recevant le placebo (p < 0,0001).

Conclusion

Les études cliniques pivots ont démontré des améliorations statistiquement significatives des principaux résultats d'efficacité pour les schémas posologiques d'Ajovy mensuel et trimestriel par rapport au placebo sur la période de traitement de trois mois. Bien que les conceptions des études pivots sur les migraines épisodiques et chroniques aient été généralement acceptables, la durée de traitement de trois mois n'a pas été jugée suffisante pour soutenir une allégation de traitement préventif de la migraine avec une efficacité soutenue. Par conséquent, Santé Canada a demandé l'inclusion des recommandations suivantes dans la section Posologie et administration de la monographie de produit d'Ajovy : « Le bénéfice du traitement doit être évalué dans les trois mois suivant le début du traitement. Toute autre décision de poursuivre le traitement doit être prise au cas par cas. Une évaluation de la nécessité de poursuivre le traitement est recommandée régulièrement par la suite ».

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Ajovy a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

  • Ajovy (frémanézumab) est indiqué pour le traitement préventif de la migraine chez les adultes.

Santé Canada a révisé l'indication proposée pour refléter la population étudiée dans les études pivots. En outre, pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, une mise en garde relative au début du traitement par Ajovy a également été incluse (telle que mise en œuvre pour les autres antagonistes du CGRP autorisés au Canada). Par conséquent, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

  • Ajovy (frémanézumab) est indiqué pour la prévention de la migraine chez les adultes qui ont au moins 4 jours de migraine par mois.
  • Le traitement par Ajovy doit être initié par des professionnels de la santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la migraine.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Ajovy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité d'Ajovy a été évaluée chez 2 512 patients souffrant de migraine et ayant reçu au moins une dose d'Ajovy. Parmi ceux-ci, 1 730 patients ont été exposés à Ajovy 225 mg par mois ou à Ajovy 675 mg par trimestre pendant au moins 6 mois, 775 patients pendant au moins 12 mois et 138 patients pendant au moins 15 mois. Dans les études 1 et 2 (décrites dans la section Efficacité clinique), 662 patients ont reçu 225 mg d'Ajovy par mois pendant 12 semaines (avec ou sans dose de charge de 675 mg), et 663 patients ont reçu 675 mg d'Ajovy par trimestre pendant 12 semaines.

Les essais cliniques excluaient les femmes enceintes et allaitantes, les patients ayant des antécédents de maladies cardiovasculaires importantes, d'ischémie vasculaire ou d'événements thrombotiques, les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave et les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave. Par conséquent, aucune donnée d'innocuité n'est disponible pour ces populations. Toutefois, en raison des puissantes propriétés vasodilatatrices du peptide lié au gène de la calcitonine, on ne peut exclure un risque pour les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire qui reçoivent un traitement de longue durée avec le frémanézumab.

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient des réactions locales au site d'injection : douleur, induration, érythème et prurit. La plupart des réactions au site d'injection étaient transitoires et d'intensité principalement légère à modérée. Les réactions au site d'injection sont les effets indésirables les plus souvent signalés qui ont conduit à l'arrêt du traitement.

Des réactions d'hypersensibilité, notamment des éruptions cutanées, du prurit et de l'urticaire, ont été signalées chez moins de 1 % des patients recevant Ajovy lors des essais cliniques et de l'expérience après commercialisation. La plupart des réactions étaient d'intensité légère à modérée et sont survenues entre quelques heures et un mois après l'administration d'Ajovy. Certaines de ces réactions ont conduit à l'arrêt du traitement et/ou ont nécessité un traitement corticostéroïde.

Aucun décès n'a été lié à Ajovy chez les patients qui ont participé aux essais cliniques de phase II et III.

Aucun résultat de laboratoire n'a suggéré un risque d'innocuité chez les patients recevant Ajovy.

Les essais cliniques ont démontré qu'Ajovy, au schéma posologique recommandé de 225 mg (une injection sous-cutanée) une fois par mois (dosage mensuel) ou de 675 mg tous les trois mois (dosage trimestriel) administrés en trois injections sous-cutanées consécutives de 225 mg, était généralement sûr et bien toléré dans la population de patients visée.

La monographie de produit approuvée d'Ajovy présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Ajovy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

 

7.2 Motifs non cliniques de la décision

 

Les données non cliniques soutiennent l'utilisation du frémanézumab (l'ingrédient médicinal d'Ajovy) pour l'indication spécifiée.

L'innocuité du frémanézumab a été évaluée dans des études de toxicité à doses répétées d'une durée maximale de trois mois, menées chez des rats et des macaques de Buffon, et dans des études de toxicité chronique chez des macaques de Buffon traités pendant une période maximale de 6 mois. Les études ont testé le dosage hebdomadaire du frémanézumab par voie intraveineuse ou sous-cutanée.

Lorsque le frémanézumab a été administré à des doses de 50, 100 ou 200 mg/kg par injections sous-cutanées hebdomadaires à des rats mâles et femelles avant et pendant l'accouplement, et à des femelles gestantes pendant toute la période d'organogenèse, aucun effet néfaste sur la fertilité mâle ou femelle et le développement embryo-fœtal n'a été observé. La dose la plus élevée testée était associée à une exposition plasmatique environ 2 fois supérieure à l'exposition humaine à une dose de 675 mg.

Le frémanézumab n'a pas fait l'objet d'études de cancérogénicité et de toxicologie génétique. Conformément aux lignes directrices pertinentes, une évaluation des risques de cancérogénicité a été fournie dans cette présentation.

Les études non cliniques n'ont pas identifié de risques d'innocuité prononcés associés à l'exposition au frémanézumab.

La monographie de produit d'Ajovy présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d'Ajovy, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Ajovy approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

 

Caractérisation de la substance médicamenteuse

Le frémanézumab, l'ingrédient médicinal d'Ajovy, est un anticorps monoclonal IgG2Δa/kappa entièrement humanisé, spécifique des isoformes α et β du peptide lié au gène de la calcitonine (α-CGRP et β-CGRP). L'anticorps a un poids moléculaire d'environ 148 kDa. Il est composé de deux chaînes lourdes identiques et de deux chaînes légères identiques. Des mutations d'acides aminés ont été introduites dans la région constante de la chaîne lourde pour limiter la fonction effectrice de la région Fc.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le frémanézumab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

La substance médicamenteuse, frémanézumab, est produit par la technologie de l'acide désoxyribonucléique (ADN) recombiné dans des cellules d'ovaires de hamsters chinois (CHO). Au cours du développement, le processus de fabrication de la substance médicamenteuse a subi des changements au niveau de l'installation de fabrication, de l'échelle et de la formulation. La comparabilité a été adéquatement démontrée entre les lots de la substance médicamenteuse fabriqués en utilisant chacun des processus de développement.

Le processus de fabrication commence par la décongélation d'un flacon de la banque de cellules de travail. Il se poursuit avec une série d'étapes, qui comprennent l'expansion de l'inoculum, l'expansion des semences, la production, la récolte, les étapes de clarification, l'inactivation virale, la filtration par réduction du virus, l'ultrafiltration/diafiltration, la formulation et la filtration finale. La substance médicamenteuse est distribuée dans des récipients et stockée à l'état congelé.

Les études de validation des procédés ont démontré qu'une substance médicamenteuse de qualité acceptable est systématiquement fabriquée sur le site de fabrication proposé.

Au cours du développement, le processus de fabrication du produit pharmaceutique a subi des modifications au niveau de l'installation de fabrication, de la concentration en protéines, de la présentation du dosage et de l'échelle. La comparabilité a été adéquatement démontrée entre les lots du produit pharmaceutique fabriqués selon chaque procédé de fabrication.

La fabrication du produit pharmaceutique commence par la décongélation de la substance médicamenteuse, suivie de la mise en commun et du mélange, et de la filtration de réduction de la charge biologique. Les étapes suivantes comprennent la filtration stérile et le remplissage aseptique du produit pharmaceutique dans des seringues en verre de type 1 stériles avec des aiguilles à piquer. Les seringues remplies sont ensuite bouchées, inspectées visuellement et les unités acceptées sont entreposées jusqu'à leur traitement ultérieur. Les seringues préremplies d'Ajovy sont assemblées avec un emballage secondaire fonctionnel. Chaque seringue préremplie fournit 1,5 ml de solution contenant 225 mg de frémanézumab, de l'acide éthylènediaminetétra-acétique disodique dihydraté (EDTA) (0,204 mg), de la L-histidine (0,815 mg), du chlorhydrate de L-histidine monohydraté (3,93 mg), du polysorbate-80 (0,3 mg), du saccharose (99 mg) et de l'eau pour injection. La solution a un pH de 5,5.

Les études de validation des procédés ont démontré qu'un produit pharmaceutique de qualité acceptable est systématiquement fabriqué sur le site de fabrication proposé.

La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont valides et sont considérés comme dûment contrôlés à l'intérieur des limites justifiées.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont acceptables selon le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du frémanézumab avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique étaient adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes.

Les données de stabilité confirment la durée de conservation proposée de 24 mois pour le produit pharmaceutique Ajovy lorsqu'il est conservé à une température comprise entre 2 et 8 °C, à l'abri de la lumière. Les données prennent également en charge une courte période de stockage en service pouvant aller jusqu'à 24 heures lorsqu'elles sont conservées à température ambiante (jusqu'à 25 °C).

Les composantes proposées pour l'emballage sont considérées comme acceptables.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Alors qu'elle était initialement prévue, une évaluation sur place de l'installation de fabrication de la substance médicamenteuse a dû être annulée en raison de la pandémie de coronavirus (COVID-19). Une évaluation de la conformité de l'installation de fabrication de la substance médicamenteuse a été réalisée sur la base d'un examen de la documentation supplémentaire fournie à la demande de Santé Canada et a été jugée suffisante pour appuyer la recommandation finale de l'examen de la qualité.

Sur la base d'un score d'évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une évaluation sur place de l'installation de fabrication du produit pharmaceutique n'a pas été jugée nécessaire.

Les deux installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Le procédé de fabrication du frémanézumab fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien. Les étapes du processus de purification conçues pour éliminer et inactiver toute contamination virale potentielle du processus de culture cellulaire sont validées de manière adéquate. Les analyses de biocontamination et à la recherche d'endotoxines sont intégrées dans la stratégie de contrôle et répondent aux lignes directrices et exigences pertinentes.

Le frémanézumab est une substance médicamenteuse fabriquée sans aucun matériau d'origine humaine ou animale. En outre, les excipients utilisés dans la formulation du produit pharmaceutique ne sont pas d'origine animale ni humaine.

 

Date modifiée: