Sommaire des motifs de décision portant sur Ruxience

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Ruxience est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Ruxience

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Ruxience

SMD émis le : 2020-07-30

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Ruxience.

Rituximab

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • DIN 02495724 - 10 mg/ml, solution, administration intraveineuse

Pfizer Canada ULC

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 224164

Le 4 mai, 2020, Santé Canada a émis à l'intention de Pfizer Canada ULC un avis de conformité pour Ruxience, un produit biosimilaire à Rituxan (le médicament biologique de référence). Les termes « médicament biologique biosimilaire » et « médicament biosimilaire » sont utilisés par Santé Canada pour décrire les versions ultérieures d'un produit biologique innovateur dont la similarité à un médicament biologique de référence a été démontrée. Au Canada, les médicaments biologiques biosimilaires étaient précédemment dénommés « produits biologiques ultérieurs ». Ruxience contient l'ingrédient médicinal rituximab, qui s'est avéré très similaire au rituximab contenu dans Rituxan, le produit de référence.

Lorsqu'une autorisation de mise en marché est délivrée pour un médicament biosimilaire, cela signifie que le produit est fortement similaire au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité et qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre les deux produits sur les plans de l'efficacité et de l'innocuité. Le poids de la preuve en matière de similarité biologique repose sur les résultats d'études structurelles et fonctionnelles. Les programmes d'évaluation cliniques et non cliniques sont conçus pour couvrir les zones potentielles d'incertitude résiduelles. La détermination finale de la similarité est fondée sur l'ensemble de la présentation, notamment sur les données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques. La démonstration de la similarité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d'innocuité et d'efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées.

Pour de plus amples renseignements sur l'autorisation des produits biologiques similaires, veuillez consulter le site Web de Santé Canada consacré aux Médicaments biologiques similaires.

Dans cette présentation de drogue, Rituxan est le médicament biologique de référence. La similarité entre Ruxience et Rituxan a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Dans le cadre de cette présentation de drogue, le promoteur a soumis pour Ruxience une demande d'autorisation pour les mêmes indications actuellement autorisées pour Rituxan.

L'autorisation de mise en marché s'est appuyée sur les données soumises sur la qualité (chimie et fabrication) et sur la similarité démontrée entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La similarité a été établie à la lumière de données issues d'études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Ruxience est jugé similaire au profil avantages-risques du produit de référence et est donc vu comme favorable pour les indications suivantes :

  • Lymphome non hodgkinien (LNH)

  • Ruxience (rituximab pour injection) est indiqué dans :

    • le traitement des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien de type B, CD20 positif, folliculaire ou de faible grade, réfractaire ou récidivant;

    • le traitement des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (LDGCB), CD20 positif, en association avec un protocole de chimiothérapie CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone);
    • le traitement des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien de type B, CD20 positif, folliculaire, de stade III/IV non traité auparavant, en association avec un protocole de chimiothérapie CVP (cyclophosphamide, vincristine et prednisolone);

    • le traitement d'entretien des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien folliculaire qui ont répondu au traitement d'induction par le protocole de chimiothérapie CHOP ou CHOP plus Ruxience;
    • le traitement d'entretien en monothérapie des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien folliculaire avancé, non traité auparavant, dont la charge tumorale est forte et qui ont répondu au traitement d'induction par le protocole de chimiothérapie CHOP plus Ruxience ou le protocole CVP plus Ruxience.

  • Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

  • Ruxience (rituximab pour injection) est indiqué dans le traitement des patients atteints d'une leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) de stade B ou C de Binet, ayant été traitée auparavant ou n'ayant jamais été traitée, en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide.
  • L'emploi du rituximab dans la LLC se base sur la prolongation de la survie sans progression.

    L'effet bénéfique relatif à la survie globale n'a pas été démontré dans des cas de LLC ayant été traitée auparavant. L'efficacité du traitement R-FC (rituximab-fludarabine-cyclophosphamide) chez des patients atteints de LLC qui avaient déjà reçu un tel traitement n'a pas été étudiée.

  • Polyarthrite rhumatoïde

  • Ruxience, en association avec le méthotrexate, est indiqué chez les patients adultes :

    • pour soulager les signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée ou sévère chez les adultes ayant montré une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements par des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF).

  • Il a été démontré par radiographie que le rituximab, en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des lésions articulaires.

  • Granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

  • Ruxience, en association avec des glucocorticoïdes, est indiqué chez les adultes comme traitement d'induction de la rémission de la granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et la polyangéite microscopique (PAM) évolutive et sévère.

  • Il faut tenir compte des directives thérapeutiques actuelles au sujet des vascularites.

1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Ruxience, un antinéoplasique, a été autorisé pour le traitement du lymphome non hodgkinien, de la leucémie lymphoïde chronique, de la polyarthrite rhumatoïde, de la granulomatose avec polyangéite (également appelée granulomatose de Wegener) et de la polyangéite microscopique.

Ruxience est un produit biosimilaire du Rituxan. Les deux médicaments contiennent un ingrédient médicinal appelé rituximab qui est un anticorps monoclonal chimérique recombinant de type IgG1 kappa composé de deux chaînes lourdes identiques et de deux chaînes légères identiques, liées par liaison covalente par quatre ponts disulfures interchaînes. Le rituximab se lie à l'antigène transmembranaire CD20 qui se trouve sur la surface des cellules pré-B normales, des lymphocytes B matures et des cellules B malignes.

La similarité entre Ruxience et le médicament de référence Rituxan a été établie à partir d'études comparatives structurelles et fonctionnelles, d'études comparatives non cliniques, et d'études cliniques comparatives chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de lymphome folliculaire à faible charge tumorale (LF-FCT) conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Ruxience est contre-indiqué chez :

  • les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l'un des composants du produit (y compris les ingrédients non médicinaux) ou du contenant;
  • les cas connus d'hypersensibilité de type I ou de réactions anaphylactiques aux protéines murines, aux protéines de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout constituant du produit;
  • les patients qui ont ou ont eu une leucoencéphalopathie multifocale progressive.

L'emploi de Ruxience n'est pas non plus recommandé en présence d'infection active et sévère.

Ruxience a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.

Ruxience (10 mg/ml de rituximab) est présenté comme une solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la solution contient de l'EDTA disodique dihydraté, de la L-histidine, du chlorhydrate de L-histidine monohydraté, du polysorbate 80, du saccharose et de l'eau pour injection.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication) non clinique, et clinique.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Ruxience approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Ruxience a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Ruxience est fortement similaire à celui du médicament biologique de référence Rituxan, pour le traitement du lymphome non hodgkinien, de la leucémie lymphoïde chronique, de la polyarthrite rhumatoïde, de la granulomatose avec polyangéite (aussi appelée granulomatose de Wegener) et de la polyangéite microscopique. La similarité entre Ruxience et Rituxan a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Ruxience (rituximab) est un anticorps monoclonal chimérique recombinant de type IgG1 kappa qui a une forte affinité de liaison avec l'antigène CD20, une protéine transmembranaire qui se trouve principalement dans la lignée des lymphocytes B pendant toute la différenciation des cellules B jusqu'à leur différentiation finale en cellules plasmatiques. Puisque le lymphome non hodgkinien et la leucémie lymphoïde chronique sont des cancers qui surviennent le plus souvent à différents stades du développement des cellules B, l'antigène CD20 est une cible intéressante qui a été exploitée dans le cadre de ce traitement. Il a également été démontré que les cellules B jouent un rôle important dans le développement des maladies auto-immunes, dont la polyarthrite rhumatoïde.

Le produit de référence, Rituxan, s'est avéré précieux pour le traitement du lymphome non hodgkinien et de la leucémie lymphoïde chronique. Il a également démontré son utilité chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dont la maladie n'avait pas réagi à d'autres traitements disponibles, ainsi que chez les patients atteints d'autres maladies auto-immunes. En fonction de ces résultats, l'utilisation du produit de référence (Rituxan) est donc autorisée pour le traitement du lymphome non hodgkinien, de la leucémie lymphoïde chronique, de la polyarthrite rhumatoïde, de la granulomatose avec polyangite (ou granulomatose de Wegener) et de la polyangite microscopique.

En se fondant sur une évaluation approfondie de la similarité analytique et biologique avec Ruxience, combinée à des données cliniques et non cliniques comparatives, le promoteur a demandé l'autorisation pour chacune des indications contenues dans le Rituxan, le produit de référence canadien.

Comme document clinique à l'appui de l'autorisation, le promoteur a fourni des preuves démontrant la similarité pharmacocinétique entre Ruxience et le rituximab de référence chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Aucune différence cliniquement significative dans l'innocuité et l'efficacité n'a été décelée dans le cadre d'un essai d'équivalence clinique contrôlé et randomisé comparant Ruxience au rituximab de référence chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire à faible charge tumorale. La mesure principale de l'étude était le taux de réponse globale. L'étude a atteint l'objectif prédéfini, soit de démontrer que Ruxience est cliniquement équivalent au rituximab de référence en ce qui concerne le taux de réponse globale dans la population étudiée choisie. Les résultats de ces études, combinés aux résultats d'évaluations physicochimiques et fonctionnelles comparatives approfondies, fournissent suffisamment de preuves de similitude pour appuyer l'autorisation de Ruxience pour le traitement du lymphome non hodgkinien, de la leucémie lymphoïde chronique, de la polyarthrite rhumatoïde, de la granulomatose avec polyangite (granulomatose de Wegener) et de la polyangite microscopique.

Le profil d'innocuité de Ruxience est jugé comparable à celui qui a été établi pour Rituxan, le médicament biologique de référence. La section Effets indésirables de la monographie du produit Ruxience est fondée sur l'expérience clinique avec le médicament biologique de référence. Comme on peut le voir dans la monographie du Rituxan, un encadré Mises en garde et précautions importantes a été inclus dans la monographie. Cette section met en lumière les risques de réactions à la perfusion, de leucoencéphalopathie multifocale progressive, de syndrome de lyse tumorale, de réactivation du virus de l'hépatite B, de réactions cutanéo-muqueuses (y compris l'épidermolyse bulleuse toxique ou le syndrome de Stevens-Johnson), d'infections et d'événements cardiovasculaires.

Les effets indésirables graves cernés après commercialisation chez les patients recevant le rituximab sont également énumérés dans la monographie de Ruxience.

Pfizer Canada ULC a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Ruxience. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Ruxience a été accepté.

Selon une évaluation des renseignements pertinents fournis dans la présentation, y compris une justification scientifique pour l'autorisation pour chacune des indications, Ruxience est jugé avoir un équilibre avantages-risques semblable à celui établi pour les indications revendiquées, qui sont actuellement associées à Rituxan, le produit de référence. Par conséquent, l'équilibre avantages-risques pour Ruxience est jugé favorable pour le traitement du lymphome non hodgkinien, de la leucémie lymphoïde chronique, de la polyarthrite rhumatoïde, de la granulomatose avec polyangite (granulomatose de Wegener) et de la polyangite microscopique, comme cela est indiqué dans la monographie du produit Ruxience.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication) non clinique, et clinique.

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Ruxience?

Étapes importantes de la présentation: Ruxience

Étape importante de la présentationDate
Réunion préalable à la présentation :2018-08-08
Dépôt de la présentation :2019-02-06
Examen préliminaire
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire :2019-03-25
Examen
Évaluation du plan de gestion des risques terminée :2019-11-07
Évaluation clinique terminée :2019-12-23
Évaluation de la qualité terminée :2020-01-09
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables :2020-01-14
Brevet en suspens
Octroi du statut Brevet en suspens :2020-01-16
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques :2020-05-04

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen de Ruxience est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post‑commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.

Il incombe au promoteur de Ruxience de surveiller le profil d'innocuité de ce produit biosimilaire après sa mise en marché. Il devra également surveiller la monographie de produit du médicament biologique de référence, Rituxan, à la recherche de signaux d'alarme en matière d'innocuité qui pourraient avoir des répercussions sur le produit biosimilaire ainsi que mettre à jour la monographie de produit de Ruxience afin de tenir compte de ces alarmes, le cas échéant. Les nouveaux problèmes d'innocuité initialement détectés avec le produit biosimilaire, le médicament biologique de référence ou d'autres agents biologiques contenant le même ingrédient médicinal ne concerneront pas nécessairement à la fois le médicament biosimilaire et le médicament de référence. Pour de plus amples renseignements à ce sujet, veuillez consulter la Fiche de renseignements : Médicaments biosimilaires.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs d'ordre qualitatif

Ruxience a été développé comme un biosimilaire du médicament biologique de référence, Rituxan. En plus d'un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication qui est soumis pour un nouveau médicament biologique standard, les présentations pour les médicaments biosimilaires comprennent de nombreuses données démontrant la similarité avec le médicament biologique de référence.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

Le produit de référence choisi pour l'évaluation de la biosimilarité était MabThera, autorisé dans l'Union européenne. MabThera est jugé être un substitut approprié pour le rituxan d'origine canadienne, car il répond à toutes les exigences énoncées dans les Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Le promoteur a fourni des données à l'appui de l'autorisation de deux concentrations de Ruxience, soit 100 mg/10 ml et 500 mg/50 ml. Si les concentrations sont les mêmes que celles qui ont été autorisées pour Rituxan et MabThera, les formulations varient cependant. Ruxience a un pH de 5,8 avec L-histidine, EDTA, sucrose et polysorbate 80 alors que Rituxan et MabThera ont plutôt un pH de 6,5 avec citrate de sodium, chlorure de sodium et polysorbate 80.

L'évaluation de la biosimilarité comportait trois volets de similarité physicochimique et fonctionnelle avec MabThera, le Rituxan provenant des États-Unis (rituxan-US) et Ruxience. Les deux points forts ont été inclus dans les études.

L'évaluation de la biosimilarité comprenait une caractérisation physicochimique et biologique approfondie, ainsi que des études comparatives de dégradation forcée. Aucune nouvelle impureté n'a été décelée dans la substance médicamenteuse ou le produit pharmaceutique Ruxience par rapport à MabThera. Des études comparatives de dégradation forcée de Ruxience et de MabThera ont montré des voies et des profils de dégradation similaires. Les données appuient l'affirmation du promoteur selon laquelle Ruxience est très semblable au produit de référence MabThera.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

L'ingrédient médicinal de Ruxience, le rituximab, est un anticorps monoclonal de kappa à immunoglobuline chimérique G1 (IgG1) génétiquement modifié comprenant deux chaînes lourdes identiques et deux chaînes légères identiques, liées par liaison covalente à quatre ponts disulfures interchaînes. Il a un poids moléculaire d'environ 145 kilodaltons (kDa). L'anticorps est dirigé contre l'antigène transmembranaire CD20 qui se trouve sur la surface des cellules pré-B normales, des lymphocytes B matures et des cellules B malignes.

Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que le rituximab présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les méthodes utilisées permettent de contrôler adéquatement les quantités d'impuretés liées au produit et au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ne dépassaient pas les limites établies et acceptables.

Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

Le rituximab (PF-05280586) est produit par la technologie de recombinaison de l'ADN dans des cellules d'ovaire de hamster chinois (OHC). La qualification de la banque de cellules maîtresses a été effectuée conformément aux directives pertinentes du International Council for Harmonisation (ICH) et les résultats de ces études ont confirmé son identité, son intégrité, sa pureté et son innocuité. Cette banque de cellules de travail provenait d'un cryoflacon de la banque de cellules principale et respectait les critères d'acceptation appropriés.

Le processus de fabrication du rituximab (PF-05280586) débute par la décongélation d'une fiole provenant de la banque de cellules de travail. Les cellules sont ensuite progressivement agrandies avant que le liquide de culture cellulaire ne soit récolté puis centrifugé, clarifié et purifié par une combinaison d'étapes chromatographiques et d'étapes d'inactivation/élimination virale. La solution obtenue est ensuite concentrée et formulée avant d'être filtrée et répartie dans des cryovaisseaux. La substance médicamenteuse est ensuite entreposée à l'état congelé.

Tous les résultats des essais de contrôle pendant le contrôle en cours de fabrication et de mise en circulation ont satisfait les critères d'admissibilité de validation pour les processus appropriés. Les études cliniques et non cliniques ont été effectuées avec une substance médicamenteuse fabriquée à l'échelle commerciale dans un établissement commercial.

Ruxience, le produit pharmaceutique, est offert en deux concentrations soit 100 mg/10 ml et 500 mg/50 ml. Les deux formules sont préparées selon le même procédé de fabrication, la seule différence étant la taille de la fiole (15 ml et 50 ml) et le volume de remplissage (10,39 ml et 50,48 ml). La substance médicamenteuse est expédiée dans des cryocuves au site de fabrication du produit pharmaceutique, où elle peut être utilisée directement ou répartie dans des sacs d'entreposage pour utilisation future. Le processus de fabrication d'un produit pharmaceutique commercial consiste à fabriquer une solution tampon qui sera ensuite utilisée pour diluer la substance médicamenteuse jusqu'à la concentration protéique cible de 10 mg/ml, avant de lui faire subir une filtration stérile redondante. Le vrac filtré stérile est ensuite transvidé dans des fioles qui seront fermées et sur lesquelles un bouchon sera posé, avant d'être inspectées visuellement.

Des études de validation des procédés ont démontré qu'un produit pharmaceutique de qualité acceptable est systématiquement fabriquée au site de fabrication proposé.

La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont valides et sont considérés comme dûment contrôlés à l'intérieur des limites justifiées.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont acceptables selon le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du rituximab avec les excipients.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

La substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique sont testés au moyen d'une norme de référence acceptable pour que l'on puisse vérifier s'ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures d'analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l'International Council for Harmonisation.

Ruxience est une drogue visée à l'annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d'autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques). Dans le cadre de ce programme, des lots de produits finaux ont été testés en utilisant un sous-ensemble de méthodes de libération et se sont avérés adaptés à leur utilisation.

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique

À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation et les conditions d'entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique étaient adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes.

Les données de stabilité confirment la durée de conservation proposée de 24 mois pour le produit pharmaceutique Ruxience lorsqu'il est conservé à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

Installations et équipement

L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.

Sur la base d'un score d'évaluation des risques déterminé par Santé Canada, les évaluations sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique n'ont pas été jugées nécessaires.

Les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Évaluation de l'innocuité des agents adventifs

Des mesures de contrôle adéquates sont intégrées dans le processus de fabrication du rituximab (PF-05280586) pour éviter toute contamination et assurer un contrôle microbien. Les étapes du processus de purification visant à éliminer et à rendre inactif tout contaminant viral potentiel du processus de culture cellulaire sont ensuite validées de façon adéquate. Les tests relatifs aux endotoxines et à la charge microbienne sont intégrés dans la stratégie de contrôle et sont conformes aux lignes directrices et aux exigences pertinentes.

Aucune matière brute ni aucun excipient d'origine biologique n'ont été utilisés dans la mise au point de la lignée cellulaire recombinante, la création des banques de cellules maîtresses et de cellules de travail, ou dans le processus de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique.

7.2 Motifs non cliniques de la décision

En ce qui concerne les produits biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l'étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

La base de données non clinique soumise pour Ruxience était conforme aux exigences relatives aux études non cliniques des biosimilaires, telles que décrites dans les Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

Une étude comparative avec une dose unique et des doses répétées pendant quatre semaines a été effectuée chez des macaques de Buffon. Les études non cliniques n'ont pas identifié de différences notables au niveau toxicologique ou toxicocinétique entre Ruxience et le produit de référence.

La monographie de produit de Ruxience présente les résultats des études non cliniques comparatives. À la lumière de l'utilisation prévue de Ruxience, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ruxience approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs cliniques de la décision

En ce qui concerne les produits biosimilaires, le but des programmes d'études cliniques est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d'un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l'étendue des données cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

Pharmacocinétique comparative

Le promoteur a soumis une étude pharmacocinétique comparative pivot (B3281001) pour établir l'équivalence des paramètres pharmacocinétiques entre Ruxience et le produit de référence, MabThera (rituximab provenant de l'Union européenne [UE]). MabThera (ci-après appelé rituximab-EU) a été jugé être un substitut approprié au Rituxan autorisé au Canada, car il répondait à tous les critères énoncés dans les Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.

L'étude B3281001 était une étude à répartition aléatoire, à double insu, comprenant trois groupes parallèles, menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant un traitement de fond par le méthotrexate et qui avaient obtenu une réponse insatisfaisante à au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF). Ces patients ont continué à recevoir des doses stables de méthotrexate (entre 10 mg/semaine et 25 mg/semaine) et ont dû recevoir un supplément de folate. L'étude a été conçue afin de comparer la pharmacocinétique de Ruxience au rituximab-EU et au rituximab-US, le rituximab provenant des États-Unis.

L'étude a porté sur 220 sujets randomisés dans un rapport de 1:1:1 avec Ruxience, rituximab-EU ou rituximab-US. Les patients ont reçu le traitement qui leur avait été attribué, soit deux doses de 1 000 mg administrées à deux semaines d'intervalle (les jours 1 et 15). Les prélèvements ont ensuite été effectués pendant une période de 168 jours (couvrant les deux doses). Le temps de prélèvement était suffisant pour caractériser une portion adéquate de la courbe de concentration en fonction du temps.

L'analyse principale de la pharmacocinétique comparative effectuée par le promoteur portait sur une population par protocole définie comme tous les sujets ayant été randomisés et ayant reçu la dose complète du traitement prévu dans l'étude sans violations majeures du protocole pouvant modifier l'analyse. L'analyse a donc porté sur 63, 67 et 68 sujets qui ont reçu les produits Ruxience, rituximab-EU et rituximab-US, respectivement. La similarité pharmacocinétique a été démontrée par des intervalles de confiance (IC) de 90 % pour les rapports des moyennes géométriques de l'aire sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps, du temps 0 à la dernière concentration mesurée au temps T (ASCT) et la concentration sérique maximale observée (Cmax) (estimation ponctuelle) qui se situe entièrement dans les marges de similarité prédéfinies de 80,0 % à 125,0 %.

L'analyse de la population par protocole a exclu les données concernant 22 sujets. Bien que le promoteur ait délibérément utilisé l'étude pour tenir compte de la perte de sujets, la crainte que l'évaluation ne soit biaisée en raison des déséquilibres qui auraient pu découler des exclusions était toujours présente. Une autre préoccupation a été soulevée en raison de l'exclusion de neuf sujets inscrits dans un seul site et exclus en raison d'incohérences inexpliquées dans leurs données pharmacocinétiques. Puisque la Ligne directrice : Conduite et analyse des études de biodisponibilité comparatives de Santé Canada indique clairement que tous les sujets qui fournissent des données évaluables devraient être inclus dans l'analyse statistique, l'examinateur de la soumission a effectué une analyse sur la population en intention de traiter (ITT) (tous les sujets randomisés) en utilisant des temps de prélèvements nominaux. Cette analyse a démontré une similarité pharmacocinétique puisque les rapports des moyennes géométriques de l'ASCT et du Cmax et de leurs IC de 90 % se situaient entièrement dans les marges de similarité prédéfinies de 80,0 % à 125,0 %. Enfin, il a été demandé au promoteur de recalculer les rapports après avoir inclus tous les sujets évaluables et tenu compte des durées de prélèvements réelles. Les résultats de ces analyses ont également démontré la similarité pharmacocinétique. Par conséquent, la similarité pharmacocinétique a été démontrée adéquatement conformément aux Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires et à la Ligne directrice : Conduite et analyse des études de biodisponibilité comparatives.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ruxience approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique, innocuité et immunogénicité comparatives

L'efficacité, l'innocuité et l'immunogénicité de Ruxience par rapport à la version innovatrice du rituximab ont été évaluées chez des patients atteints d'un lymphome folliculaire à faible charge tumorale (étude B3281006) et chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (étude B3281001 et son étude de prolongation B3281004).

Efficacité clinique comparative

Patients atteints d'un lymphome folliculaire à faible charge tumorale (étude B3281006)

Une étude comparative pivot a été présentée pour appuyer l'affirmation du promoteur selon laquelle il n'existe aucune différence cliniquement significative entre la forme biosimilaire (Ruxience) et la version innovatrice du rituximab. L'étude B3281006 sur Ruxience par rapport au rituximab innovateur provenant de l'UE (rituximab-UE) pour le traitement de première intention des patients atteints d'un lymphome folliculaire à faible charge tumorale positif au CD20 était multicentrique, randomisée et à double insu. La population étudiée a été jugée être une population d'essai appropriée pour une comparaison des taux de réponse au soutien d'une démonstration de biosimilarité. Bien que les options de traitement pour les patients atteints d'un lymphome folliculaire à faible charge tumorale comprennent souvent une approche d'attente sous surveillance, l'utilisation du rituximab comme monothérapie de première intention est aussi vue comme une option raisonnable puisqu'elle est associée à un taux de réponse global (TRG) élevé d'environ 77 %. En fonction de ces conclusions antérieures et des discussions avec les organes de réglementation internationaux, le promoteur a prédéfini des marges d'équivalence de TRG de -16 % à 16 %.

L'étude a randomisé 198 patients pour rituximab-EU et 196 patients pour Ruxience dont 197 et 196, respectivement, ont reçu au moins une dose du traitement à l'étude. La randomisation a été stratifiée selon l'index pronostique des lymphomes folliculaires 2 (FLIPI 2 - Follicular Lymphoma International Prognostic Index 2) soit risque faible, moyen et élevé. Un examen des données démographiques de base sur les patients et des caractéristiques de la maladie a démontré que les groupes de traitement étaient bien équilibrés.

Les patients devaient recevoir le médicament à l'étude auquel ils ont été randomisés une fois par semaine pendant quatre semaines à une dose de 375 mg/m2, la dose habituelle de rituximab administrée à des patients adultes atteints d'un lymphome non hodgkinien.

Le principal résultat a été le TRG par groupe de traitement, selon l'examen central en aveugle, parmi la population en ITT pendant la semaine 26 de l'étude. L'objectif principal visait à démontrer l'équivalence du TRG dans les marges prédéfinies. L'examen central en aveugle a appliqué les critères de réponse du Groupe international de travail de 2007 dans l'évaluation de la réponse. Les TRG estimés étaient de 70,7 % (IC à 95 % : 63,8 %, 76,9 %) et 75,5 % (IC à 95 % : 68,9 %, 81,4 %) dans les groupes de traitement rituximab-UE et Ruxience. La différence de risque était de 4,66 % (IC à 95 % : -4,16 %, 13,47 %). Comme l'IC de 95 % de la différence de risque était entièrement contenu dans les marges d'équivalence prédéfinies (-16 %, 16 %), il a été déterminé que l'essai avait atteint son objectif principal.

Les analyses des sous-groupes de TRG ont démontré une cohérence entre les patients avec diverses caractéristiques démographiques de base et des caractéristiques de la maladie.

Arthrite rhumatoïde (étude B3281001)

Les données comparatives d'efficacité à l'appui proviennent de l'étude pharmacocinétique comparative pivot B3281001 (voir Pharmacocinétique comparative) menée auprès de patients atteints d'arthrite rhumatoïde active et ayant eu une réponse inadéquate au traitement anti-TNF. Dans cette étude, l'efficacité a été comparée de façon descriptive et comprenait des évaluations des paramètres de réponse (ACR20/50/70) de l'American College of Rheumatology (ACR) et de l'incidence de l'activité de la maladie dans un maximum de 28 articulations avec la protéine C réactive (DAS28-CRP) à différents moments. Les évaluations appuyaient la biosimilarité, puisque l'étude n'était pas conçue pour tirer de conclusions définitives sur la similarité au-delà de la similarité pharmacocinétique.

Innocuité clinique comparative

Patients atteints d'un lymphome folliculaire à faible charge tumorale (étude B3281006)

Dans l'étude pivot B3281006 (décrite dans Efficacité clinique comparative), la population admissible à l'analyse d'innocuité comprenait tous les patients atteints d'un lymphome folliculaire à faible charge tumorale ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude (n = 393). Un patient randomisé du groupe rituximab-EU n'a reçu aucun médicament à l'étude et n'a donc pas été inclus dans la population admissible à l'analyse d'innocuité.

L'ampleur de l'exposition était semblable dans les groupes de traitement puisque 390 des 393 sujets ont reçu les quatre doses du médicament à l'étude.

Des événements indésirables ont été observés chez la plupart des sujets. En fait, 79,6 % et 73,6 % des patients des groupes de traitement Ruxience et rituximab-EU, respectivement, ont eu un événement indésirable, quel qu'en soit le lien avec le traitement. Des événements indésirables graves ont été observés chez 8,7 % des patients ayant reçu Ruxience et 7,6 % des patients qui ont reçu rituximab-EU. Les événements indésirables de grade 3 ou supérieur se sont produits chez 14,3 % des patients qui ont reçu Ruxience et chez 13,2 % de ceux qui ont reçu rituximab-EU. L'arrêt de l'administration du traitement, en raison d'un événement indésirable, a été nécessaire pour 1,5 % et 1,0 % des patients des groupes Ruxience et rituximab-EU, respectivement. L'arrêt temporaire du traitement en raison d'un événement indésirable a été nécessaire pour 25,9 % des patients ayant reçu rituximab-EU contre 18,9 % des patients du groupe Ruxience.

Les réactions liées à la perfusion étaient légèrement plus fréquentes chez les patients qui ont reçu rituximab-UE comparativement à ceux du groupe Ruxience (29,9 % c. 25,0 %).

Dans l'ensemble, le profil des événements indésirables était semblable pour les deux traitements et n'indiquait pas qu'une différence pouvait être attribuable aux différences liées au produit.

Patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (étude B3281001 et son étude de prolongation B3281004)

Des données comparatives à l'appui sur l'innocuité provenaient également de l'étude pharmacocinétique pivot B3281001 (décrite dans la section Pharmacocinétique comparative). L'ampleur de l'exposition était similaire dans les trois groupes de l'étude (Ruxience, rituximab-EU et rituximab-US). Sur les 220 sujets traités, 217 ont reçu le traitement complet de rituximab (1 000 mg administrés les jours 1 et 15).

Des événements indésirables ont été signalés chez 68,5 %, 61,6 % et 55,4 % des patients recevant Ruxience, rituximab-US et rituximab-EU, respectivement. Des événements indésirables graves ont été constatés chez 6,8 % des patients du groupe Ruxience contre 1,4 % des patients du groupe rituximab-UE et 5,5 % des patients du groupe rituximab-US. Des événements indésirables de grade 3 et supérieur sont apparus chez 21 patients. Les taux indiqués étaient de 13,7 %, de 13,7 % et de 1,4 % dans les groupes Ruxience, rituximab-US et rituximab-UE, respectivement. Le promoteur s'est vu demander de fournir tous les renseignements disponibles pour expliquer l'écart entre les taux d'événements indésirables de grade 3 ou supérieur observés entre le groupe rituximab-EU et les autres groupes. Dans sa réponse, le promoteur a reconnu les différences, mais a souligné qu'il n'y avait aucune réaction indésirable commune expliquant les différences, et que chaque événement de grade 3 ou supérieur s'est fait rare par la suite ne se produisant que chez un ou deux patients. Le promoteur a également fourni des renseignements démontrant que sept sujets sur dix dans le groupe Ruxience et cinq sujets sur dix dans le groupe rituximab-US avaient des antécédents médicaux qui pourraient indiquer une prédisposition aux événements indésirables observés. Il est important de noter qu'aucun événement de grade 4 ne s'est produit dans aucun des trois groupes de traitement.

Le taux de retrait du traitement en raison d'événements indésirables était faible et similaire entre les groupes de traitement (2,7 % dans le groupe Ruxience, 1,4 % dans le groupe rituximab-UE et 1,4 % pour rituximab-US).

Des réactions liées à la perfusion ont été signalées chez 13,7 % des patients dans chacun des groupes Ruxience et rituximab-US, alors que ce taux était de 6,8 % pour le groupe rituximab-EU.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Ruxience observé dans l'étude B3281001 est conforme au profil d'innocuité connu pour le Rituxan lorsqu'il est utilisé pour traiter des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont eu une réponse inadéquate aux traitements anti-TNF.

L'étude B3281004 était une étude de prolongation pour des sujets atteints d'arthrite rhumatoïde active qui avaient participé pendant au moins 16 semaines à l'étude B3281001 et n'avaient pas reçu de traitement d'intervention avec des agents expérimentaux ou d'autres produits biologiques (y compris rituximab-US et rituximab-EU) entre la fin de l'étude B3281001 et le début de l'étude B3281004. Cette étude a évalué l'innocuité (y compris l'immunogénicité) du traitement avec Ruxience, ainsi que l'innocuité et l'immunogénicité après la transition de rituximab-US ou de rituximab-EU vers Ruxience. Cinquante-neuf patients qui ont reçu Ruxience pendant l'étude B3281001 ont continué d'être traités avec Ruxience pendant l'étude B3281004. Parmi les sujets qui ont été randomisés pour rituximab-EU dans l'étude B3281001, 33 ont été randomisés pour recevoir un traitement de rituximab-EU suivi de deux traitements de Ruxience alors que 33 ont été randomisés pour recevoir trois traitements de Ruxience. De même, parmi les sujets randomisés pour rituximab-US dans l'étude B3281001, 30 ont été randomisés pour recevoir un traitement avec rituximab-US suivi de deux traitements de Ruxience, alors que 30 ont été randomisés pour recevoir trois traitements ou Ruxience.

Les taux d'événements indésirables et d'événements indésirables graves de l'étude B3281004 étaient comparables entre chacune des séquences de traitement.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Ruxience approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Immunogénicité comparative

L'immunogénicité de Ruxience a été évaluée chez des patients atteints d'un lymphome folliculaire à faible charge tumorale (étude B3281006) et chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (étude B3281001 et son étude de prolongation B3281004). Les patients atteints d'un lymphome folliculaire à faible charge tumorale étaient jugés être une population appropriée pour l'évaluation de l'immunogénicité. Ils n'avaient pas reçu de traitements de chimiothérapie antérieurs et avaient reçu rituximab comme monothérapie, alors que les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui prenaient part à l'étude B3281001 auraient pu avoir reçu un traitement préalable comprenant différents produits, incluant des médicaments antirhumatiques modificateurs de la maladie et des antagonistes du TNF. En outre, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde de l'étude B3281001 ont reçu du méthotrexate en concomitance, ce qui peut avoir affecté la réponse immunitaire.

Dans l'étude B3281006, les patients ont été suivis pendant un maximum de 52 semaines. Le taux global de positivité aux anticorps anti-médicament observé à tout moment après les données de référence était de 19,8 % chez les patients qui ont reçu rituximab-EU et de 22,1 % chez ceux qui ont reçu Ruxience. Les anticorps anti-médicament pour Ruxience ont créé une réaction croisée avec rituximab-UE dans 93 % des cas, ce qui suggère que le premier était provoqué par des épitopes communes aux deux produits. La majorité des anticorps anti-médicament pour rituximab-EU ont également créé une réaction croisée avec Ruxience (76,9 %).

Les taux de positivité des anticorps anti-médicament dans l'étude B3281001 (ou toute étude plus récente) étaient de 12,3 %, de 13,5 % et de 9,6 % respectivement pour rituximab-US, rituximab-EU et Ruxience. Il convient de noter que le suivi pourrait varier pour les patients de cette étude en raison de la prolongation de l'inscription à l'étude qui était disponible, mais non requise, à compter de la semaine 16. Dans l'étude de prolongation B3281004, les résultats globaux des tests d'immunogénicité n'ont donné aucune indication claire que poursuivre avec un seul traitement (Ruxience) ou passer de Ruxience au produit de référence (rituximab-UE ou rituximab-US) avait eu une incidence sur le taux d'immunogénicité.

Dans l'ensemble, les évaluations de l'immunogénicité sont jugées adéquates et appuient la biosimilarité.

Indications

La similarité entre Ruxience et le médicament biologique de référence, Rituxan, a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appliquer au biosimilaire les renseignements relatifs à l'innocuité et à l'efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu'il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications.

Dans cette présentation de drogue, le promoteur a fourni une justification permettant de demander l'autorisation pour des indications n'ayant pas été spécifiquement étudiées dans le programme de développement clinique de Ruxience. Le promoteur a abordé chacun des points essentiels, y compris le mécanisme d'action dans chaque indication, les différences pharmacocinétiques et de biodistribution entre les populations, l'immunogénicité et les différences potentielles de toxicité entre les indications. La justification scientifique portait principalement sur la similarité démontrée grâce à des évaluations physicochimiques et fonctionnelles comparatives, des comparaisons non cliniques et des comparaisons pharmacocinétiques cliniques, d'innocuité et d'efficacité.

À la lumière des éléments de preuve présentés, Ruxience a été autorisée pour les mêmes indications que Rituxan, le médicament de référence, à savoir :

  • Lymphome non hodgkinien (LNH)

  • Ruxience (rituximab pour injection) est indiqué dans :

    • le traitement des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien de type B, CD20 positif, folliculaire ou de faible grade, réfractaire ou récidivant;
    • le traitement des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (LDGCB), CD20 positif, en association avec un protocole de chimiothérapie CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone);

    • le traitement des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien de type B, CD20 positif, folliculaire, de stade III/IV non traité auparavant, en association avec un protocole de chimiothérapie CVP (cyclophosphamide, vincristine et prednisolone);

    • le traitement d'entretien des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien folliculaire qui ont répondu au traitement d'induction par le protocole de chimiothérapie CHOP ou CHOP plus Ruxience;
    • le traitement d'entretien en monothérapie des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien folliculaire avancé, non traité auparavant, dont la charge tumorale est forte et qui ont répondu au traitement d'induction par le protocole de chimiothérapie CHOP plus Ruxience ou le protocole CVP plus Ruxience.

  • Leucémie lymphoïde chronique (LLC)

  • Ruxience (rituximab pour injection) est indiqué dans le traitement des patients atteints d'une leucémie lymphoïde chronique à cellules B (LLC-B) de stade B ou C de Binet, ayant été traitée auparavant ou n'ayant jamais été traitée, en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide.

  • L'emploi du rituximab dans la LLC se base sur la prolongation de la survie sans progression. L'effet bénéfique relatif à la survie globale n'a pas été démontré dans des cas de LLC ayant été traitée auparavant. L'efficacité du traitement R-FC (rituximab-fludarabine-cyclophosphamide) chez des patients atteints de LLC qui avaient déjà reçu un tel traitement n'a pas été étudiée.

  • Polyarthrite rhumatoïde

  • Ruxience, en association avec le méthotrexate, est indiqué chez les patients adultes :

    • pour soulager les signes et les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée ou sévère chez les adultes ayant montré une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements par des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF).

  • Il a été démontré par radiographie que le rituximab, en association avec le méthotrexate, ralentit la progression des lésions articulaires.

  • Granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et polyangéite microscopique (PAM)

  • Ruxience, en association avec des glucocorticoïdes, est indiqué chez les adultes comme traitement d'induction de la rémission de la granulomatose avec polyangéite (GPA, aussi connue sous le nom de granulomatose de Wegener) et la polyangéite microscopique (PAM) évolutive et sévère.

  • Il faut tenir compte des directives thérapeutiques actuelles au sujet des vascularites.